• +Ordentlich zugelassene Indikationen
• +Befristet zugelassene Indikationen
• +Biliäres Karzinom (BTC)
• +Imfinzi, in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem biliärem Karzinom (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen, gefolgt von 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg. Diese Dosierungsempfehlung wird gestützt durch populationspharmakokinetische Simulationen.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von Imfinzi erforderlich, und zwar mit 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit 20 mg/kg alle 4 Wochen bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg. Diese Dosierungsempfehlung wird gestützt durch populationspharmakokinetische Simulationen.
• +BTC
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi beträgt 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Als Chemotherapie wird Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen verabreicht.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von Imfinzi erforderlich, und zwar mit 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit 20 mg/kg alle 4 Wochen bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.
• +Wenn die Anwendung am selben Tag erfolgt, soll Imfinzi vor der Chemotherapie verabreicht werden.
• +
• -Grad 3 mit AST oder ALT > 8 x ULN oder Gesamt-bilirubin > 5 x ULN Permanentes Absetzen
• +Grad 3 mit AST oder ALT > 8 x ULN oder Gesamt-bilirubin > 5 x ULN Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Myokarditis Grade 2 bis 4 Permanentes Absetzen Initiierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroidsd
• +Immunvermittelte Myokarditis Grade 2–4 Permanentes Absetzen Initiierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroidsd
• -Myasthenia gravis Grad 2 Aussetzen der Dosisc Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Grad 3 oder 4 oder jeder Grad mit Anzeichen von respiratorischer oder autonomer Insuffizienz Permanentes Absetzen
• -Encephalitis Grad 2 – 4 Permanentes Absetzen Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungenf Grad 3 Aussetzen der Dosisc Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids
• +Immunvermittelte Myasthenia gravis Grad 2–4 Permanentes Absetzen Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• +Immunvermittelte Encephalitis Grad 2 – 4 Permanentes Absetzen Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• +Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungenf Grad 2 oder 3 Aussetzen der Dosisc Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids
• +Von den 338 Patienten mit BTC, die mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 158 (46,7%) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit bei ≥65 Jahre alten und jüngeren Patienten berichtet.
• +Zerebrovaskuläre Ereignisse
• +In der TOPAZ-1-Studie wurden bei Patienten mit BTC, die Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie erhielten, zerebrovaskuläre Ereignisse, einschliesslich solcher mit Todesfolge, beobachtet. Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende zerebrovaskuläre Risikofaktoren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Die folgenden Patientengruppen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen: Patienten mit einem Körpergewicht < 30 kg, aktiven Autoimmun- oder Entzündungskrankheiten, unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen einschliesslich interstitieller Lungenkrankheit (Interstitial Lung Disease, ILD), aktiven Infektionen einschliesslich Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV, Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab einen lebenden, abgeschwächten Impfstoff erhielten, Patienten mit aktueller oder früherer Anwendung hochdosierter systemischer immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab und Patienten mit ECOG Performance Status ≥2.
• +Die folgenden Patientengruppen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen: Patienten mit einem Körpergewicht < 30 kg, aktiven Autoimmun- oder Entzündungskrankheiten, unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen einschliesslich interstitieller Lungenkrankheit (Interstitial Lung Disease, ILD), aktiven Infektionen einschliesslich Tuberkulose, Hepatitis C oder HIV, Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab einen lebenden, abgeschwächten Impfstoff erhielten, Patienten mit aktueller oder früherer Anwendung hochdosierter systemischer immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab und Patienten mit ECOG Performance Status ≥2.
• +Bei Patienten in der PACIFIC-Studie, die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn abgeschlossen hatten, waren die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) Husten/Husten mit Auswurf (40,2 % vs. 30,3 %), Infektion der oberen Atemwege (26,1 % vs. 19,2 %), Ausschlag (21,7 % vs. 12,0 %), Diarrhö (18,3 % vs. 18,8 %), Pneumonie (17,1 % vs. 11,5 %) und Fieber (14,7 % vs. 9,0 %). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3-4 (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) waren Pneumonie (6,5 % vs. 5,6 %) und Pneumonitis (1,7 % vs. 1,7 %).
• +Durvalumab in Kombination mit einer Chemotherapie
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Die Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von 937 Patienten aus 3 Studien (TOPAZ-1, CASPIAN und POSEIDON). Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie (47.2 %), Anämie (44.4 %), Übelkeit (37.0 %), Fatigue (35.3 %), Thrombozytopenie (24.9 %), Obstipation (24.0 %), Appetit vermindert (22.2%), Leukopenie (16.9 %), Erbrechen (16.4 %), Alopezie (15.7 %), Abdominalschmerzen (15,4 %), Diarrhö (15,3 %), Ausschlag (15,6 %), Fieber (13,0 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (12,6 %), Husten/Husten mit Auswurf (12,2 %) und Schlaflosigkeit (10.1%). Die häufigsten (≥1%) Grad 3-4 unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie (30.1%), Anämie (17.5%), Thrombozytopenie (10.0%), Leukopenie (6.5%), Fatigue (5.0%), Pneumonie (3.3%), Aspartatamino-transferase erhöht oder Alaninamino-transferase erhöht (2.9%), Hyponatriämie (2.8%), Febrile Neutropenie (2.6%), Hypokaliämie (2.0%), Amylase erhöht (1.8%), Akute Nierenschädigung (1.7%), Diarrhö (1.3%), Sepsis (1.3%), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (1.2%), Appetit vermindert (1.2%), Dyspnoe (1.1%) und Lungenembolie (1.1%).
• +
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Durvalumab als Monotherapie bei verschiedenen Tumortypen (n = 3006) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) sowie nicht bekannt.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen mit Durvalumab als Monotherapie
• - Häufigkeit alle Grade Grad 3 und höher nach CTCAE
• +In Tabelle 2 werden die Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen im Monotherapie-Sicherheitsdatensatz aufgeführt sowie unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter alleiniger Gabe von Imfinzi oder Chemotherapie auftreten, auch unter Behandlung mit einer Kombination dieser Arzneimittel auftreten, auch wenn diese Wirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht gemeldet wurden. Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) sowie nicht bekannt.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei mit Imfinzi behandelten Patienten
• + Monotherapie In Kombination mit einer Chemotherapie
• -Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegea (13,5 %) 0,2 %
• -Häufig Pneumonieb (8,9 %) 3,5 %
• -Orale Candidiasis (2,1 %) Unbekannt
• -Infektionen der Zähne und der oralen Weichteilec (1,7 %) <0,1 %
• -Influenza (1,6 %) <0,1 %
• +Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegea (13,5 %)
• +Häufig Pneumonieb,c, Influenza, orale Candidose, Infektionen von Zähnen und oralen Weichteilend Pneumonieb,c, Infektionen der oberen Atemwegea, Influenza, Infektionen von Zähnen und oralen Weichteilend, Sepsisc
• +Gelegentlich Orale Candidose
• -Selten Immunthrombozytopenie (<0,1 %) <0,1 %
• -Unbekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose Unbekannt
• -Endokrine Störungen
• -Sehr häufig Hypothyreosed (10,1 %) 0,2 %
• -Häufig Hyperthyreosee (4,6 %) 0 %
• -TSH erhöht (1,5 %) 0 %
• -Gelegentlich TSH verringert (0,9 %) 0 %
• -Thyreoiditisf (0,8%) <0,1%
• -Nebenniereninsuffizienz (0,6 %) <0,1 %
• -Selten Typ 1 Diabetes mellitus (<0,1 %) <0,1 %
• -Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz (<0,1 %) <0,1 %
• -Diabetes insipidus (<0,1 %) <0,1 %
• +Sehr häufig Neutropeniev (47,2 %), Anämie (44,4 %), Thrombozytopeniew (24,9 %), Leukopeniex (16,9 %)
• +Häufig Febrile Neutropenie, Panzytopenie
• +Selten Immunthrombozytopeniec
• +Nicht bekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +Endokrine Erkrankungen
• +Sehr häufig Hypothyreosee (10,1 %)
• +Häufig Hyperthyreosef, TSH erhöht Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreosef, Hypothyreosee
• +Gelegentlich TSH erniedrigt, Thyreoiditisg, Nebenniereninsuffizienz Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz, Thyreoiditisg, Typ 1 Diabetes mellitus
• +Selten Typ-1-Diabetes mellitus, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz, Diabetes insipidus
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Appetit vermindert (22,2%)
• +Häufig Hypomagnesiämie2 Hypokaliämie Hyponatriämie3 Dehydratationc Hypokalzämie
• +Gelegentlich Hypophosphatämie
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig Schlaflosigkeit (10.1%)
• -Selten Myasthenia Gravisg <0,1 %
• -Unbekannt Encephalitish Unbekannt
• +Häufig Zerebrovaskuläre Ereignissec,u Periphere Neuropathie1 Kopfschmerzen
• +Selten Myasthenia Gravish
• +Nicht bekannt Enzephalitisi
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig Tinnitus
• -Selten Myokarditis (<0,1 %) <0,1 %
• +Häufig Tachykardie
• +Selten Myokarditis
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig Hypotonie
• -Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (21,5 %) 0,4 %
• -Häufig Pneumonitisi (3,8 %) 0,9 %
• -Dysphonie (3,1 %) <0,1 %
• -Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung (0,6 %) 0,1 %
• +Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (21,5 %) Husten/Husten mit Auswurf (12,2 %)
• +Häufig Pneumonitisc, Dysphonie Pneumonitis, Dysphonie, Dyspnoe, Lungenemboliec, Schluckauf
• +Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung Interstitielle Lungenerkrankung
• -Sehr häufig Diarrhö (16,3 %) 0,6 %
• -Abdominalschmerzenj (12,7 %) 1,8 %
• -Gelegentlich Colitisk (0,9 %) 0,3 %
• -Pankreatitisl (0,23 %) 0,17 %
• +Sehr häufig Diarrhö (16,3 %), Abdominalschmerzenj (12,7 %) Übelkeit (37,0 %), Obstipation (24,0 %), Erbrechen (16,4 %), Diarrhö (15,3 %), Abdominalschmerzenj (15,2 %)
• +Häufig Stomatitisy, Amylase erhöht4
• +Gelegentlich Colitisk, Pankreatitisl Colitisk, Pankreatitisl
• -Häufig Aspartat-Aminotransferase erhöht oder Alanin-Aminotransferase erhöhtm (8,1 %) 2,3 %
• -Gelegentlich Hepatitisn (0,8 %) 0,4 %
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig Exanthemo (16 %) 0,6 %
• -Pruritusp (10,8 %) <0,1 %
• -Häufig Nächtliches Schwitzen (1,6 %) <0,1 %
• -Gelegentlich Dermatitis (0,7 %) <0,1 %
• -Selten Pemphigoidq (<0,1 %) Unbekannt
• +Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöhtm (12,6 %)
• +Häufig Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöhtc,m Hepatitisc,n Bilirubin im Blut erhöht5 Gamma-Glutamyltransferase erhöht
• +Gelegentlich Hepatitisc,n
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig Ausschlago (16 %), Pruritus (10,8 %) Alopezie (15,7 %), Ausschlago (15,6 %)
• +Häufig Nächtliche Schweissausbrüche Dermatitis, Pruritus
• +Gelegentlich Dermatitis Pemphigoidp, Nächtliche Schweissausbrüche
• +Selten Pemphigoidp
• -Häufig Myalgie (5,9 %) <0,1 %
• -Gelegentlich Myositis (0,2 %) <0,1 %
• -Unbekannt Polymyositisr (0 %) Unbekannt
• +Häufig Myalgie Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen
• +Gelegentlich Myositis
• +Nicht bekannt Polymyositisq
• -Häufig Serumkreatinin erhöht (3,5 %) <0,1 %
• -Dysurie (1,3 %) Unbekannt
• -Gelegentlich Nephritiss (0,3 %) <0,1 %
• -Selten Nichtinfektiöse Zystitis (<0.1 %) 0%
• +Häufig Serumkreatinin erhöht, Dysurie Serumkreatinin erhöht, Dysurie, Akute Nierenschädigungc, Proteinurie
• +Gelegentlich Nephritisr Nephritisr, Nichtinfektiöse Zystitis
• +Selten Nichtinfektiöse Zystitis
• -Sehr häufig Pyrexie (13,8 %) 0,3 %
• -Häufig Periphere Ödemet (9,7 %) 0,3 %
• -Infusionsbedingte Reaktionu (1,6 %) 0,2 %
• +Sehr häufig Fieber (13,8 %) Fatiguez (35,3 %), Fieber (13,0 %)
• +Häufig Peripheres Ödems, Infusionsbedingte Reaktiont Peripheres Ödems Infusionbedingte Reaktiont Schüttelfrost, Ödem, Unwohlsein
• +Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind möglicherweise nicht vollumfänglich auf Durvalumab allein zurückzuführen, da vielmehr auch die Grunderkrankung oder andere Arzneimittel, die in einer Kombination angewendet werden, dazu beitragen können.
• -b Umfasst Lungenentzündung, Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, , Pneumonie durch Pneumo- und Streptokokken.
• -c Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
• -d Umfasst Hypothyreose und autoimmune Hypothyreose.
• -e Umfasst Hyperthyreose, und Morbus Basedow.
• -f Umfasst autoimmune Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis
• -g Häufigkeit in klinischen Studien ausserhalb des Datenpools (n=1889).
• -h Die gemeldete Häufigkeit aus laufenden AstraZeneca-gesponserten klinischen Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes ist selten und umfasst zwei Fälle von Encephalitis, von denen einer Grad 5 (fatal) und einer Grad 2 war.
• -i In der PACIFIC-Studie wurden tödliche Pneumonitis und tödliche Pneumonien mit ähnlicher Häufigkeit in den Gruppen mit Imfinzi und Placebo beobachtet; tödliche Hepatitis wurde in anderen klinischen Studien berichtet.
• -
• +b Umfasst Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo- und Streptokokken und Pneumonie durch Klebsiella.
• +c Einschliesslich tödlichem Verlauf.
• +d Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
• +e Umfasst Hypothyreose, autoimmune Hypothyreose, immunvermittelte Hypothyreose und Thyreotropin im Blut erhöht.
• +f Umfasst Hyperthyreose, Morbus Basedow, immunvermittelte Hyperthyreose und Thyreotropin im Blut erniedrigt.
• +g Umfasst autoimmune Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis
• +h Die gemeldete Häufigkeit aus AstraZeneca-gesponserten klinischen Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes ist selten, und es gab keine Fälle Grad > 2.
• +i Die gemeldete Häufigkeit aus laufenden AstraZeneca-gesponserten klinischen Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes ist selten und umfasst zwei Fälle von Encephalitis, von denen einer Grad 5 (fatal) und einer Grad 2 war.
• -n Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, hepatozelluläre Verletzungen, akute Hepatitis, Hepatotoxizität und immunvermittelte Hepatitis.
• -o Umfasst erythematöses Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.
• -p Umfasst Pruritus und generalisierten Pruritus.
• -q Umfasst Pemphigoid, Dermatitis bullös und Pemphigus.
• -r In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtet. Selten in jeder Grade, selten in Grad 3 und höher nach CTCAE.
• -s Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.
• -t Umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.
• -u Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.
• -Bei Patienten in der PACIFIC-Studie, die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn abgeschlossen hatten, waren die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) Husten/Husten mit Auswurf (40,2 % vs. 30,3 %), Infektion der oberen Atemwege (26,1 % vs. 19,2 %), Ausschlag (21,7 % vs. 12,0 %), Diarrhö (18,3 % vs. 18,8 %), Pneumonie (17,1 % vs. 11,5 %) und Fieber (14,7 % vs. 9,0 %). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3-4 (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) waren Pneumonie (6,5 % vs. 5,6 %) und Pneumonitis (1,7 % vs. 1,7 %).
• -Durvalumab in Kombination mit Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Zur Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie liegen Daten von 265 Patienten aus der CASPIAN-Studie vor (SCLC). Sie entspricht derjenigen von Imfinzi als Monotherapie und dem bekannten Sicherheitsprofil der Chemotherapie.
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Die bekannten Nebenwirkungen von Durvalumab oder Chemotherapie als Monotherapie können unter Behandlung mit einer Kombination dieser Arzneimittel auch dann auftreten, wenn diese Wirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet worden sind.
• -Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) sowie unbekannt.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit Durvalumab in Kombination mit Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin
• - Imfinzi + Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin (n=265) Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin (n=266)
• - Alle Grade Grad 3-4 Alle Grade Grad 3-4
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Infektionen der oberen Atemwegea Häufig (9,1 %) 0,4 % Häufig (6,0 %) 0 %
• -Pneumonieb Häufig (5,7 %) 1,9 % Häufig (8,3 %) 4,1 %
• -Infektionen der Zähne und der oralen Weichteilec Häufig (1,1 %) 0 % Häufig (1,1 %) 0 %
• -Orale Candidiasis Gelegentlich (0,8 %) 0 % Häufig (1,9 %) 0 %
• -Influenza Gelegentlich (0,4 %) 0 % Unbekannt 0 %
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Neutropenied Sehr häufig (48,7 %) 29,1 % Sehr häufig (56,4 %) 39,1 %
• -Anämie Sehr häufig (38,5 %) 9,1 % Sehr häufig (47,0 %) 18,0 %
• -Thrombozytopeniee Sehr häufig (21,1 %) 6,8 % Sehr häufig (24,8 %) 11,7 %
• -Leukopenief Sehr häufig (20,0 %) 7,9 % Sehr häufig (18,4 %) 7,5 %
• -Febrile Neutropenie Häufig (6,4 %) 5,3 % Häufig (6,4 %) 6,4 %
• -Panzytopenie Häufig (3,0 %) 1,5 % Häufig (1,1 %) 0,8 %
• -Endokrine Erkrankungen
• -Hypothyreose Häufig (9,4 %) 0 % Häufig (1,5 %) 0 %
• -Hyperthyreose Häufig (9,8 %) 0 % Gelegentlich (0,4 %) 0 %
• -Thyreoiditisg Häufig (1,5 %) 0 % Unbekannt 0 %
• -Nebenniereninsuffizienz Häufig (1,1 %) 0 % Unbekannt 0 %
• -Typ 1 Diabetes mellitus Gelegentlich (0,8 %) 0,8 % Unbekannt 0 %
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Verminderter Appetit Sehr häufig (18,1 %) 0,8 % Sehr häufig (17,3 %) 0,8 %
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Husten/Husten mit Auswurfh Sehr häufig (14,7 %) 0,8 % Häufig (8,6 %) 0 %
• -Pneumonitis Häufig (2,6 %) 0,8 % Häufig (1,9 %) 0,4 %
• -Dysphonie Gelegentlich (0,8 %) 0 % Häufig (1,5 %) 0 %
• -Interstitielle Lungenerkrankung Gelegentlich (0,8 %) 0 % Unbekannt 0 %
• -Erkrankungen des Gastrointestinal Trakts
• -Übelkeit Sehr häufig (33,6 %) 0,4 % Sehr häufig (33,5 %) 1,9 %
• -Verstopfung Sehr häufig (16,6 %) 0,8 % Sehr häufig (19,2 %) 0 %
• -Erbrechen Sehr häufig (14,7 %) 0 % Sehr häufig (16,5 %) 1,1 %
• -Diarrhö Häufig (9,8 %) 1,1 % Sehr häufig (11,3 %) 1,1 %
• -Abdominalschmerzeni Häufig (8,7 %) 0,4 % Häufig (4,5 %) 0 %
• -Stomatitisj Häufig (6,0 %) 0,4 % Häufig (4,5 %) 0 %
• -Colitisk Gelegentlich (0,8 %) 0 % Gelegentlich (0,4 %) 0 %
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Aspartat-Aminotransferase erhöht oder Alanin-Aminotransferase erhöhtl Häufig (8,7 %) 1,9 % Häufig (5,6 %) 1,5 %
• -Hepatitism Häufig (1,9 %) 1,1 % Gelegentlich (0,4 %) 0 %
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Serumkreatinin erhöht Häufig (1,9 %) 0 % Häufig (2,3 %) 0 %
• -Dysurie Häufig (1,9 %) 0 % Häufig (2,3 %) 0 %
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Alopezie Sehr häufig (31,3 %) 1,1 % Sehr häufig (34,2 %) 0,8 %
• -Exanthemn Häufig (9,4 %) 0 % Häufig (5,6 %) 0 %
• -Pruritus Häufig (7,5 %) 0 % Häufig (3,8 %) 0 %
• -Dermatitis Häufig (1,5 %) 0 % Unbekannt 0 %
• -Nächtliches Schwitzen Gelegentlich (0,4 %) 0 % Unbekannt 0 %
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie Häufig (3,4 %) 0 % Häufig (2,3 %) 0 %
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Müdigkeito Sehr häufig (32,1 %) 3,4 % Sehr häufig (31,6 %) 2,3 %
• -Pyrexie Häufig (8,3 %) 0 % Häufig (6,4 %) 0,4 %
• -Periphere Ödemep Häufig (6,4 %) 0,8 % Häufig (4,1 %) 0 %
• -Infusionsbedingte Reaktionq Häufig (1,9 %) 0,4 % Häufig (1,1 %) 0 %
• -
• -a Umfasst Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektion der oberen Luftwege.
• -b Umfasst Lungenentzündung, Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien.
• -c Umfasst Periodontitis, Pulpitis dentalis, Zahnabszess und Zahninfektion.
• -d Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.
• -e Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt.
• -f Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.
• -g Umfasst Immunthyreoiditis und Thyreoiditis.
• -h Umfasst Husten und Husten mit Auswurf.
• -i Umfasst Abdominalschmerzen, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch und Flankenschmerz.
• -j Umfasst Stomatitis und Schleimhautentzündung.
• -k Umfasst Kolitis, Enteritis und Proktitis.
• -l Umfasst Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberenzyme erhöht und Transaminasen erhöht.
• -m Umfasst Hepatitis. Hepatotoxizität und hepatozelluläre Schädigung.
• -n Umfasst erythematöses Exanthem, makulöses Exanthem, makulo-papulöses Exanthem, Erythem und Ausschlag.
• -o Umfasst Ermüdung und Asthenie.
• -p Umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.
• -q Umfasst Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion sowie Urtikaria mit Auftreten am Tag der Gabe oder 1 Tag nach der Gabe.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen – Durvalumab Monotherapie
• -Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen von Imfinzi als Monotherapie beziehen sich auf gepoolte Sicherheitsdaten von 3006 Patienten zu verschiedenen Tumorarten.
• +n Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, hepatozelluläre Verletzungen, akute Hepatitis, Hepatotoxizität, hepatische Zytolyse und immunvermittelte Hepatitis.
• +o Umfasst erythematöses Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.
• +p Umfasst Pemphigoid, Dermatitis bullös und Pemphigus.
• +q In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtet. Selten in jeder Grade, selten in Grad 3 und höher nach CTCAE.
• +r Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.
• +s Umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.
• +t Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.
• +u Umfasst zerebrale Ischämie, ischämischen Schlaganfall, zerebrale Blutung und zerebrovaskulären Insult.
• +v Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.
• +w Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert.
• +x Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.
• +y Umfasst Stomatitis und Schleimhautentzündung.
• +z Umfasst Fatigue und Asthenie.
• +1 Umfasst periphere Neuropathie, Parästhesie und periphere sensorische Neuropathie.
• +2 Umfasst Magnesium im Blut erniedrigt und Hypomagnesiämie.
• +3 Umfasst Natrium im Blut erniedrigt und Hyponatriämie.
• +4 Umfasst Amylase erhöht und Hyperamylasämie.
• +5 Umfasst Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen beziehen sich auf Imfinzi als Monotherapie im gepoolten Sicherheitsdatensatz für verschiedene Tumorarten (n=3006) oder auf gepoolte Sicherheitsdaten für Imfinzi + Chemotherapie (n=937). Der Imfinzi+Chemotherapie-Pool umfasste Patienten aus 3 Studien: TOPAZ-1 (Durvalumab + Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis); Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem BTC), CASPIAN (Durvalumab + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie; Erstlinienbehandlung des ED-SCLC) und POSEIDON (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Erstlinienbehandlung bei metastasiertem NSCLC).
• +Im Falle von klinisch relevanten Unterschieden bei Anwendung von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie sind Details aufgeführt.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 20 Patienten (2,1 %) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,7 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 142 Tage (Bereich: 11-529 Tage). 17 der 20 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 1 Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Bei 4 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 13 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hepatitis bei 22 Patienten (2,3 %) auf, einschliesslich 12 Patienten (1,3 %) mit Grad 3, 3 Patienten (0,3 %) mit Grad 4 und 1 Patient (0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 71 Tage (Bereich: 6-256 Tage). Einundzwanzig der 22 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 1 Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 7 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 19 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie kam es zu immunvermittelter Colitis oder Diarrhö bei 13 Patienten (1,4 %), einschliesslich 4 Patienten (0,4 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 114 Tage (Bereich: 6-369 Tage). Acht der 13 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 11 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypothyreose bei 66 Patienten (7,0 %) auf. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 133 Tage (Bereich: 1-659 Tage). Alle 66 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypothyreose abgesetzt.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hyperthyreose bei 20 Patienten (2,1 %) auf, einschliesslich 1 Patient (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 84 Tage (Bereich: 21-372 Tage). Alle 20 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 3 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 12 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Thyreoiditis bei 8 Patienten (0,9 %) ein. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 104 Tage (Bereich: 43-260 Tage). Alle 8 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie und 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 9 Patienten (1,0 %) auf, einschliesslich 1 Patient (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 141 Tage (Bereich: 86-739 Tage). Alle 9 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 9 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz abgesetzt.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat bei 4 Patienten (0,4 %) ein immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus auf, darunter 2 Patienten (0,2 %) mit Grad 3 und 2 Patienten (0,2 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 157 Tage (Bereich: 68-316 Tage). Alle 4 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 1 Patienten aufgrund des immunvermittelten Typ 1 Diabetes mellitus dauerhaft abgesetzt.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 2 Patienten (0,2 %) auf, einschliesslich 1 Patient (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 222 Tage (Bereich: 117-326 Tage). 2 der 3 Patienten erhielten eine systemische Kortikosteroidtherapie und bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nephritis bei 2 Patienten (0,2 %) auf, einschliesslich 2 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 210 Tage (Bereich: 141-279 Tage). Beide Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 1 Patienten abgesetzt.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 50 Patienten (1,7 %) auf, einschliesslich 12 Patienten (0,4 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 4-333 Tage). 24 der 50 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 31 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 50 Patienten (1,7 %) auf, einschliesslich 12 Patienten (0,4 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 4-333 Tage). 24 der 50 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 31 Patienten ein. Unter Imfinzi + Chemotherapie trat ein immunvermitteltes Exanthem oder eine Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 26 Patienten (2,8 %) auf, darunter 6 Patienten (0,6 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 75 Tage (Bereich: 1-856 Tage). 25 der 26 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 9 dieser Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag); 1 Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 2 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 21 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 29 Patienten (3,1 %) auf, darunter Grad 3 bei 2 Patienten (0,2 %). Es gab keine Fälle 4. oder 5. Grades.
• +In der TOPAZ-1-Studie wurden von 240 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg alle 3 Wochen in Kombination mit der Chemotherapie, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, behandelt wurden und für das Auftreten von ADAs auswertbar waren, 2 (0,8 %) positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet. Die Anzahl von Patienten mit während der Behandlung auftretenden ADAs oder mit neutralisierenden Antikörpern (jeweils 2 Patienten) war zu gering, um zu beurteilen, ob ADAs die Pharmakokinetik und klinische Sicherheit von Durvalumab beeinflussen.
• -Die Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in therapienaiven ES-SCLC Patienten wurde in CASPIAN, einer randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen Studie untersucht. Teilnahmeberechtigte Patienten hatten einem Allgemeinzustand nach WHO/ECOG von 0 oder 1, ein Körpergewicht von > 30 kg, waren für den Erhalt einer platinbasierten Chemotherapie als SCLC-Erstlinientherapie geeignetund hatten eine Lebenserwartung von ≥12 Wochen. Auch Patienten mit asymptomatischen oder behandelten Hirnmetastasen, Patienten mit mindestens einer Zielläsion nach RECIST 1.1 sowie einer ausreichenden Organ- und Knochenmarkfunktion waren teilnahmeberechtigt. Die Wahl des Platin-Wirkstoffs lag unter Berücksichtigung der berechneten Kreatinin-Clearance im Ermessen des Prüfarztes. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter Thoraxbestrahlung oder einer geplanten Konsolidierungs-Thoraxbestrahlung; einem grösseren chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; unkontrollierter zwischenzeitlicher Erkrankung; leptomeningealer Karzinomatose; anamnestisch bekannter aktiver primärer Immundefizienz; Autoimmunerkrankungen einschliesslich des paraneoplastischen Syndroms (PNS); aktiver oder dokumentierter Autoimmunkrankheit oder entzündlicher Erkrankungen; Anwendung systemischer Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der erstmaligen Gabe der Therapie, physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide ausgenommen; aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion sowie Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach Beginn der Behandlung mit Imfinzi einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten hatten bzw. sollten.
• +Die Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in therapienaiven ES-SCLC Patienten wurde in CASPIAN, einer randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen Studie untersucht. Teilnahmeberechtigte Patienten hatten einem Allgemeinzustand nach WHO/ECOG von 0 oder 1, ein Körpergewicht von > 30 kg, waren für den Erhalt einer platinbasierten Chemotherapie als SCLC-Erstlinientherapie geeignet und hatten eine Lebenserwartung von ≥12 Wochen. Auch Patienten mit asymptomatischen oder behandelten Hirnmetastasen, Patienten mit mindestens einer Zielläsion nach RECIST 1.1 sowie einer ausreichenden Organ- und Knochenmarkfunktion waren teilnahmeberechtigt. Die Wahl des Platin-Wirkstoffs lag unter Berücksichtigung der berechneten Kreatinin-Clearance im Ermessen des Prüfarztes. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter Thoraxbestrahlung oder einer geplanten Konsolidierungs-Thoraxbestrahlung; einem grösseren chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; unkontrollierter zwischenzeitlicher Erkrankung; leptomeningealer Karzinomatose; anamnestisch bekannter aktiver primärer Immundefizienz; Autoimmunerkrankungen einschliesslich des paraneoplastischen Syndroms (PNS); aktiver oder dokumentierter Autoimmunkrankheit oder entzündlicher Erkrankungen; Anwendung systemischer Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der erstmaligen Gabe der Therapie, physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide ausgenommen; aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion sowie Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach Beginn der Behandlung mit Imfinzi einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten hatten bzw. sollten.
• +Biliäres Karzinom –TOPAZ-1-Studie
• +In der TOPAZ-1-Studie wurde die Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin untersucht. Die TOPAZ-1-Studie war eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie mit 685 Patienten mit histologisch gesichertem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten biliären Karzinom und einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die Studie schloss auch Patienten ein, die mehr als 6 Monate nach einem chirurgischen Eingriff und/oder Abschluss einer adjuvanten Therapie ein Rezidiv ausgebildet hatten. Die Patienten mussten mindestens eine Zielläsion gemäss RECIST V1.1 und eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen.
• +Ausgeschlossen waren Patienten mit Karzinom der Ampulla vateri (Papillenkarzinom), aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung oder entzündlicher Erkrankung, HIV-Infektion oder anderer aktiver Infektion (einschliesslich Tuberkulose und Hepatitis C) und solche, die aktuell oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Imfinzi eine immunsuppressive Medikation erhielten.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Krankheitsstatus und Lokalisation des Primärtumors.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und den folgenden Behandlungen zugeteilt:
• +·Arm 1: Imfinzi 1500 mg intravenös an Tag 1 + Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt, oder
• +·Arm 2: Placebo intravenös an Tag 1 + Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 4 Wochen, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Tumorbeurteilungen erfolgten in den ersten 24 Wochen nach dem Tag der Randomisierung alle 6 Wochen und dann alle 8 Wochen bis zu einer bestätigten objektiven Krankheitsprogression.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war OS und der wichtigste sekundäre Endpunkt PFS. Weitere sekundäre Endpunkte waren ORR, Ansprechdauer (DoR) und Daten aus Patientenfragebogen (Patient Reported Outcomes, PRO). Die Beurteilung von PFS, ORR und DoR erfolgte durch den Prüfarzt gemäss RECIST V1.1.
• +Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Studienarmen ausgewogen (341 Patienten in Arm 1 und 344 Patienten in Arm 2). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende demographische Merkmale auf: männlich (50,4 %), Alter <65 Jahre (53,3 %), weiss (37,2 %), asiatisch (56,4 %), schwarz oder afroamerikanisch (2,0 %), andere (4,2 %), nichthispanisch oder -lateinamerikanisch (93,1 %), ECOG PS 0 (49,1 %) vs. PS 1 (50,9 %), Lokalisation des Primärtumors intrahepatisches Cholangiokarzinom (55,9 %), extrahepatisches Cholangiokarzinom (19,1 %) und Gallenblasenkarzinom (25,0 %), Krankheitsstatus rezidiviert (19,1 %) vs. initial nicht resezierbar (80,7 %), metastasiert (86,0 %) vs. lokal fortgeschritten (13,9 %).
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS bei einer vorab geplanten Zwischenanalyse basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen (Lan und DeMets, 1983) [HR=0,80 (95%-KI: 0,66, 0,97), p=0,021 für das OS und HR=0,75 (95%-KI: 0,63, 0,89), p=0,001 für das PFS]. Die Reife in Bezug auf das OS betrug 61,9 %, und die Reife in Bezug auf das PFS betrug 83,6 %. Die Ergebnisse dieser Analyse für das PFS sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• +Eine weitere OS-Analyse wurde 6,5 Monate nach der Zwischenanalyse mit einer OS-Reife von 76,9 % durchgeführt. Die HR für das OS betrug 0,76 (95%-KI: 0,64, 0,91) und das mediane Überleben betrug 12,9 Monate (95%-KI: 11,6, 14,1). Die Ergebnisse dieser OS-Analyse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• +Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse der TOPAZ-1-Studie
• + Imfinzi + Gemcitabin und Cisplatin (n = 341) Placebo + Gemcitabin und Cisplatin (n = 344)
• +OS (DCO: 25 Feb 2022)
• +Anzahl der Todesfälle (%) 248 (72,7) 279 (81,1)
• +Medianes OS (Monate) (95%-KI)a 12, 9 (11,6; 14,1) 11, 3 (10,1; 12,5)
• +HR (95%-KI)b 0, 76 (0,64; 0,91)
• +OS nach 24 Monaten (%) (95%-KI)a 23,6(18,7; 28,9) 11,5(7,6; 16,2)
• +PFS (DCO: 11 Aug 2021)
• +Anzahl der Ereignisse (%) 276 (80,9) 297 (86,3)
• +Medianes PFS (Monate) (95%-KI)a 7,2 (6,7; 7,4) 5,7 (5,6; 6,7)
• +HR (95%-KI)b 0,75 (0,63; 0,89)
• +p-Wertb,c 0,001
• +
• +a Mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet. KI für den Median mit der Brookmeyer-Crowley-Methode generiert.
• +b Die Analyse für HR erfolgte mit einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell und der 2seitige p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; beide sind für Krankheitsstatus und Lokalisation des Primärtumors adjustiert.
• +c p-Wert basierend auf den Ergebnissen der vorab geplanten Zwischenanalyse. Auf der Basis einer Alpha-Spending-Funktion nach Lan-DeMets mit Pocock-Grenze und der tatsächlich beobachteten Anzahl an Ereignissen.
• +Es wurde eine Subgruppenanalyse nach geographischer Region durchgeführt, die sich auf Patienten stützte, die in Prüfzentren in Asien randomisiert wurden (178 Patienten für Durvalumab + Gem/Cis und 196 Patienten für Placebo + Gem/Cis), sowie auf Patienten, die in weltweit verteilten Prüfzentren randomisiert wurden (163 Patienten bzw. 148 Patienten). Die Hazard Ratio für das OS (95% KI) betrug 0,68 (0,54, 0,85) in Asien und 0,91 (95% KI: 0,70, 1,18) im Rest der Welt (siehe Abbildungen 9 und 10).
• +Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve für das OS in Asien (DCO: 25 Feb 2022)
• +(image)
• +Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das OS im Rest der Welt (DCO: 25 Feb 2022)
• +(image)
• +
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an 2903 Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden.
• +Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde für Imfinzi als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie beurteilt. Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an 2903 Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden. Es gab keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen der PK von Durvalumab als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie.
• -Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von ≥10 mg/kg Q2W umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady States bei 5,64 l.
• +Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von 10 mg/kg Q2W, 15 mg/kg Q3W und 20 mg/kg Q4W, umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady States bei 5,64 l.
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST) oder mittelschwere Lebenfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 – 3 x ULN und jeglicher AST) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hat. Die Auswirkung schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3,0 x ULN und jeglicher AST) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
• +Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST) oder mittelschwere Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN und jeglicher AST) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten. Die Auswirkung von schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3,0 x ULN und jeglicher AST) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.