• -Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 60 ml/min/1,73 m2 oder Kreatininclearance (CrCl) unter 60 ml/min wird der Beginn der Behandlung mit Steglujan nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).
• -Bei Patienten deren eGFR oder CrCl dauerhaft unter <60 ml/min/1,73 m2 bzw. <60 ml/min abfällt, sollte die Behandlung mit Steglujan abgesetzt werden.
• +Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 45 ml/min/1,73 m2 oder Kreatininclearance (CrCl) unter 45 ml/min wird der Beginn der Behandlung mit Steglujan nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).
• +Bei Patienten deren eGFR oder CrCl dauerhaft unter <45 ml/min/1,73 m2 bzw. <45 ml/min abfällt, sollte die Behandlung mit Steglujan abgesetzt werden.
• -Seltene Fälle von DKA, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren behandelt wurden, und auch in klinischen Studien mit Ertugliflozin, einem Bestandteil von Steglujan, wurden entsprechende Fälle gemeldet. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl).
• +Seltene Fälle von DKA, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren behandelt wurden, und auch mit Ertugliflozin, einem Bestandteil von Steglujan, wurden entsprechende Fälle gemeldet. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl).
• -Hypotonie/Volumendepletion
• -Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer intravasalen Volumenkontraktion führen kann. Nach Beginn der Therapie mit Steglujan kann es daher zu einer symptomatischen Hypotonie kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min), älteren Patienten (≥65 Jahre), Patienten unter Diuretika, einschliesslich Schleifendiuretika oder Patienten unter ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB). Vor der ersten Verabreichung von Steglujan sollte der Volumenstatus beurteilt und bei Bedarf korrigiert werden. Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten entsprechend auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.
• +Volumendepletion
• +Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, kann eine intravasale Volumenkontraktion verursachen, die sich mitunter als symptomatische Hypotonie oder akute vorübergehende Veränderungen des Kreatinins manifestieren kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min), höheres Alter (≥65 Jahre) sowie eine Behandlung mit Diuretika (einschliesslich Schleifendiuretika), ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB), stellen Risikofaktoren für eine Volumendepletion oder Hypotonie dar. Bei allen Patienten mit einem dieser Risikofaktoren sollte vor der ersten Verabreichung von Steglujan der Volumenstatus sorgfältig abgeklärt und bei Bedarf korrigiert werden. Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten entsprechend auf Anzeichen und Symptome einer Volumendepletion überwacht werden.
• -Die Behandlung mit Steglujan sollte bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min nicht begonnen werden.
• +Die Behandlung mit Steglujan sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden.
• -·Bei Abnahme der Nierenfunktion in die Nähe des Grenzwertes für eine mässige Einschränkung der Nierenfunktion, halb- bis vierteljährlich. Bei dauerhafter Abnahme der eGFR bzw. CrCl unter 60 ml/min/1,73 m2 bzw. 60 ml/min wird empfohlen die Behandlung mit Steglujan abzusetzen.
• +·Bei Abnahme der Nierenfunktion in die Nähe des Grenzwertes für eine mässige Einschränkung der Nierenfunktion, halb- bis vierteljährlich. Bei dauerhafter Abnahme der eGFR bzw. CrCl unter 45 ml/min/1,73 m2 bzw. 45 ml/min wird empfohlen die Behandlung mit Steglujan abzusetzen.
• -Im Rahmen einer laufenden klinischen Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin als Add-on zu einer bestehenden Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer bestätigten kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte, wurde bei den Patienten unter Ertugliflozin ein Anstieg von Amputationen an den unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe) um etwa das 1,2-1,6-Fache beobachtet. Eine erhöhte Anzahl Fälle von Amputationen an den unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe) wurde auch in Langzeitstudien mit einem anderen SGLT2-Inhibitor beobachtet. Da ein zugrundeliegender Mechanismus nicht geklärt wurde, sind Risikofaktoren für eine Amputation, neben den allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob dies einen Klasseneffekt darstellt.
• +Ähnlich wie für andere SGLT2-Inhibitoren beschrieben, wurde in einer grossen kardiovaskulären Studie (VERTIS-CV) mit Ertugliflozin (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit») ein numerischer Anstieg der Inzidenz nicht-traumatischer Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe/n) unter der Behandlung mit Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt) im Vergleich zu Placebo beobachtet (Ereignisrate pro 100 Patienten-Beobachtungsjahre: 0,59 versus 0,47). Der Unterschied in der Ereignisrate [95% KI] zwischen Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt) und Placebo betrug 0,11 [-0,08; 0,34]. Risikofaktoren für eine Amputation, ausser den allgemeinen Risikofaktoren, sind keine bekannt.
• -Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin, einer Komponente von Steglujan, behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Steglujan abgesetzt werden. (Siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung.)
• +Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin, einer Komponente von Steglujan, behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Steglujan abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).
• -Ältere Patienten könnten ein erhöhtes Risiko für Volumendepletion haben. In klinischen Studien wurde bei Patienten ab 65 Jahren unter Ertugliflozin gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet. In klinischen Studien waren Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei Patienten ≥65 Jahre ähnlich wie bei jüngeren Personen (<65 Jahre). Ältere Patienten haben eher eine Niereninsuffizienz. Es wird erwartet, dass Steglujan bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine verminderte Wirksamkeit hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ältere Patienten könnten ein erhöhtes Risiko für Volumendepletion haben. In klinischen Studien wurde bei Patienten ab 65 Jahren unter Ertugliflozin gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet. Ausserdem ist in dieser Altersgruppe das Risiko von Therapieabbrüchen aufgrund von Ertugliflozin-assoziierten unerwünschten Wirkungen am stärksten erhöht. In klinischen Studien waren Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei Patienten ≥65 Jahre ähnlich wie bei jüngeren Personen (<65 Jahre). Ältere Patienten haben eher eine Niereninsuffizienz
• -Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 1)
• +Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 1).
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis/Regime des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels* Sitagliptin Dosis/Regime* Analysierte Substanz Verhältnis des Geometrischen Mittels (Verhältnis mit/ohne Sitagliptin) Kein Effekt= 1.00 Dosierungsempfehlung
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis/Regime des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels* Sitagliptin Dosis/Regime* Analysierte Substanz Verhältnis des Geometrischen Mittels (Verhältnis mit/ohne Sitagliptin) Kein Effekt= 1,00 Dosierungsempfehlung
• -Digoxin 0.25 mg q.d.^ × 10 Tage 100 mg q.d.^ × 10 Tage Digoxin 1.11b 1.18 keine Dosisanpassung empfohlen, aber Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten überwacht werden.
• -Glibenclamid 1.25 mg 200 mg q.d.^ × 6 Tage Glibenclamid 1.09 1.01 keine Dosisanpassung empfohlen
• -Simvastatin 20 mg 200 mg q.d.^ × 5 Tage Simvastatin Simvastatinsäure 0.85c 1.12c 0.80 1.06 keine Dosisanpassung empfohlen
• -Rosiglitazon 4 mg 200 mg q.d.^ × 5 Tage Rosiglitazon 0.98 0.99 keine Dosisanpassung empfohlen
• -Warfarin 30 mg Einzeldosis, Tag 5 200 mg q.d.^ × 11 Tage S(-)Warfarin R(+)Warfarin 0.95 0.99 0.89 0.89 keine Dosisanpassung empfohlen
• -Ethinylestradiol und Norethindron 21 Tage q.d, 35 µg Ethinylestradiol mit Norethindron 0.5 mg × 7 Tage, 0.75 mg × 7 Tage, 1 mg × 7 Tage 200 mg q.d.^ × 21 Tage Ethinylestradiol Norethindron 0.99 1.03 0.97 0.98 keine Dosisanpassung empfohlen
• -Metformin 1000 mg b.i.d.^ × 14 Tage 50 mg b.i.d.^ × 7 Tage Metformin 1.02# 0.97 keine Dosisanpassung empfohlen
• +Digoxin 0,25 mg q.d.^ x 10 Tage 100 mg q.d.^ x 10 Tage Digoxin 1,11b 1,18 keine Dosisanpassung empfohlen, aber Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten überwacht werden.
• +Glibenclamid 1,25 mg 200 mg q.d.^ x 6 Tage Glibenclamid 1,09 1,01 keine Dosisanpassung empfohlen
• +Simvastatin 20 mg 200 mg q.d.^ x 5 Tage Simvastatin Simvastatinsäure 0,85c 1,12c 0,80 1,06 keine Dosisanpassung empfohlen
• +Rosiglitazon 4 mg 200 mg q.d.^ x 5 Tage Rosiglitazon 0,98 0,99 keine Dosisanpassung empfohlen
• +Warfarin 30 mg Einzeldosis, Tag 5 200 mg q.d.^ x 11 Tage S(-)Warfarin R(+)Warfarin 0,95 0,99 0,89 0,89 keine Dosisanpassung empfohlen
• +Ethinylestradiol und Norethindron 21 Tage q.d, 35 µg Ethinylestradiol mit Norethindron 0,5 mg x 7 Tage, 0,75 mg x 7 Tage, 1 mg x 7 Tage 200 mg q.d.^ x 21 Tage Ethinylestradiol Norethindron 0,99 1,03 0,97 0,98 keine Dosisanpassung empfohlen
• +Metformin 1000 mg b.i.d.^ x 14 Tage 50 mg b.i.d.^ x 7 Tage Metformin 1,02# 0,97 keine Dosisanpassung empfohlen
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis/Regime des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels* Sitagliptin Dosis/Regime* Analysierte Substanz Verhältnis des Geometrischen Mittels (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel) Kein Effekt= 1.00 Dosierungsempfehlung
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis/Regime des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels* Sitagliptin Dosis/Regime* Analysierte Substanz Verhältnis des Geometrischen Mittels (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel) Kein Effekt= 1,00 Dosierungsempfehlung
• -Cyclosporin 600 mg q.d. 100 mg q.d. Sitagliptin 1.29 1.68 keine Dosisanpassung empfohlen
• -Metformin 1000 mg b.i.d.^ × 14 Tage 50 mg b.i.d.^ × 7 Tage Sitagliptin 1.02# 1.05 keine Dosisanpassung empfohlen
• +Cyclosporin 600 mg q.d. 100 mg q.d. Sitagliptin 1,29 1,68 keine Dosisanpassung empfohlen
• +Metformin 1000 mg b.i.d.^ x 14 Tage 50 mg b.i.d.^ x 7 Tage Sitagliptin 1,02# 1,05 keine Dosisanpassung empfohlen
• -Sehr häufig: vulvovaginale Pilzinfektion und andere Pilzinfektionen des weiblichen Genitaltrakts (9,1% unter Ertugliflozin 5 mg, 12,2% unter Ertugliflozin 15 mg)*,†
• +Sehr häufig: vulvovaginale Pilzinfektion und andere Pilzinfektionen des weiblichen Genitaltrakts (9,1% unter Ertugliflozin 5 mg, 12,2% unter Ertugliflozin 15 mg)*,†, Harnwegsinfektionen†
• -Häufig: Häufigeres Wasserlassen‡
• +Häufig: Häufigeres Wasserlassen
• +Gelegentlich: Dysurie
• -Häufig: Durst§
• +Häufig: Durst¶
• -Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt†, Low density Lipoprotein erhöht¶
• +Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt†, Low density Lipoprotein erhöht#
• -‡ Umfasst: Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Harnausscheidung und Nykturie.
• -§ Umfasst: Durst und Polydipsie.
• -¶ Mittlere prozentuale Veränderungen vom Baseline-LDL-C gegenüber Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4% für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg.
• +§ Umfasst: Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Harnausscheidung und Nykturie.
• +¶ Umfasst: Durst und Polydipsie.
• +# Mittlere prozentuale Veränderungen vom Baseline-LDL-C gegenüber Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4% für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg.
• -Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde bei 3 der 3409 (0,1%) Patienten unter Ertugliflozin (alle mit der nicht zugelassenen Dosierung von 15 mg) und 0,0% der Patienten in der Vergleichsgruppe eine Ketoazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Diabetische Ketoazidose).
• +In der VERTIS-CV Studie wurde bei 19 (0,3%) Patienten unter Ertugliflozin und bei 2 (0,1%) Patienten unter Placebo eine Ketoazidose festgestellt. In sieben weiteren klinischen Studien der Phase 3 des Ertugliflozin-Entwicklungsprogramms wurde bei 3 (0,1%) Patienten unter Ertugliflozin (alle mit der nicht zugelassenen Dosierung von 15 mg) und 0,0% der Patienten in der Vergleichsgruppe eine Ketoazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Diabetische Ketoazidose).
• -Renale unerwünschte Wirkungen (z.B. akute Nierenschädigung, eingeschränkte Nierenfunktion, akutes prärenales Versagen) können bei Patienten unter Ertugliflozin auftreten, insbesondere bei solchen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; bei diesen Patienten lag die Inzidenz renaler unerwünschter Wirkungen bei 2,5%, 1,3% bzw. 0,6% unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo.
• +Auch in der VERTIS-CV Studie zeigte sich initial unter der Behandlung mit Ertugliflozin ein Anstieg des Serumkreatinins und eine Abnahme des eGFR. Langfristig (bis zu 60 Monate Beobachtungsdauer) war die Behandlung mit Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo jedoch mit einem langsameren Anstieg des Serumkreatinins / Abfall der eGFR verbunden.
• +In der VERTIS-CV Studie betrug die Inzidenz renaler unerwünschter Wirkungen (z.B. akute Nierenverletzung, Einschränkung der Nierenfunktion, akute prärenale Insuffizienz) in der Gesamtpopulation 4,7%, 4,2% bzw. 4,3% bei Patienten, die mit Placebo, Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg behandelt wurden, und 10,2%, 9,7% bzw. 10,0% bei Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1.73 m2, die mit Placebo, Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg behandelt wurden.
• +In den VERTIS-CV Teilstudien betrug die Inzidenz dokumentierter hypoglykämischer Ereignisse in den Studienarmen Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei Gabe von Ertugliflozin a) zusätzlich zu Insulin ± Metformin 39,4%, 38,9% und 37,5%, b) zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff 7,3%, 9,3% und 4,2%, und c) zusätzlich zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff 20,0%, 26,5% und 14,5%.
• -Im selben Pool traten mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts (z.B. Candida-Balanitis, Balanoposthitis, genitale Infektion, genitale Pilzinfektion) bei 3,7%, 4,2% bzw. 0,4% der Männer unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts kamen bei unbeschnittenen Männern häufiger vor. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,2% und 0% der männlichen Patienten unter Ertugliflozin bzw. Placebo die Studienteilnahme ab. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet, und in manchen Fällen erfolgte eine Beschneidung. (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).
• +Im selben Pool traten mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts (z.B. Candida-Balanitis, Balanoposthitis, genitale Infektion, genitale Pilzinfektion) bei 3,7%, 4,2% bzw. 0,4% der Männer unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts kamen bei unbeschnittenen Männern häufiger vor. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,2% und 0% der männlichen Patienten unter Ertugliflozin bzw. Placebo die Studienteilnahme ab. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet, und in manchen Fällen erfolgte eine Beschneidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).
• +Harnwegsinfektionen
• +In der VERTIS-CV Studie traten Harnwegsinfektionen (z.B. Harnwegsinfektionen, Zystitis, Dysurie) bei 12,2%, 12,0% und 10,2% der Patienten auf, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden. Die Inzidenz schwerwiegender Harnwegsinfektionen betrug 0,9%, 0,4% und 0,8% mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo.
• +
• -TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von der 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18,4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17,7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1,4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1,5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich wie bei der Gesamtpopulation.
• +TECOS Studie: Die TECOS Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von der 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18,4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17,7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1,4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1,5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich wie bei der Gesamtpopulation.
• -Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N=5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N=4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0,1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren). (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Pankreatitis).
• +Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N=5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N=4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0,1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS Studie und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Pankreatitis).
• -Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung seit der Markteinführung wurden ausserdem beim alleinigen Gebrauch von Sitagliptin und/ oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen unerwünschte Reaktionen festgestellt. Da diese Reaktionen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, können deren Häufigkeit und der Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel generell nicht zuverlässig geschätzt werden. Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, Ãœberempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, Bullöses Pemphigoid); Infektionen des oberen Respirationstraktes, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.
• +Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung seit der Markteinführung wurden ausserdem beim alleinigen Gebrauch von Sitagliptin und/ oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen unerwünschte Reaktionen festgestellt. Da diese Reaktionen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, können deren Häufigkeit und der Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel generell nicht zuverlässig geschätzt werden. Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Ãœberempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Bullöses Pemphigoid); Infektionen des oberen Respirationstraktes, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.
• -Im Rahmen des klinischen Studienprogramms waren insgesamt 876 (25,7%) Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, 65 Jahre alt und älter; 152 (4,5%) Patienten unter Ertugliflozin waren mindestens 75 Jahre alt. Bei Patienten ab 65 Jahren wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet; entsprechende Ereignisse wurden bei 2,2%, 2,6% und 1,1% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. unter dem Vergleichspräparat gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).
• +In sieben klinischen Studien der Phase 3 des Ertugliflozin-Entwicklungsprogramms waren insgesamt 876 (25,7%) Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, 65 Jahre alt und älter; 152 (4,5%) Patienten unter Ertugliflozin waren mindestens 75 Jahre alt. Bei Patienten ab 65 Jahren wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet; entsprechende Ereignisse wurden bei 2,2%, 2,6% und 1,1% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. unter dem Vergleichspräparat gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).
• +Glykämische Kontrollstudien in Patienten mit Diabetes Typ 2
• +
• -Patienten [N (%)] mit HbA1c <7% 66 (26,4) 81 (32,8) 127§ (52,3)
• +Patienten [N (%)] mit HbA1c <7% 66 (26,4) 81 (32,8) 127 (52,3) §
• -Unterschied gegenüber
• -Sitagliptin (LS-Mittel†, 95%-KI) -1,8‡ (-2,5; -1,2)
• -Systolischer Blutdruck N = 250 N = 247 N = 243
• +Unterschied gegenüber Sitagliptin (LS-Mittel†, 95%-KI) -1,8‡ (-2,5; -1,2)
• +Systolischer Blutdruck (mmHg) N = 250 N = 247 N = 243
• -Unterschied gegenüber
• -Sitagliptin (LS-Mittel†, 95%-KI) -2,8¶ (-4,7; -0,8)
• +Unterschied gegenüber Sitagliptin (LS-Mittel†, 95%-KI) -2,8¶ (-4,7; -0,8)
• -† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• +† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• -§ p<0,001 im Vergleich zur entsprechenden Dosis von Ertugliflozin oder Sitagliptin (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
• +§ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
• -† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• +† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
• -§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
• +§p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
• +Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung (VERTIS-CV Studie)
• +Ertugliflozin
• +Die Wirkung von Ertugliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierten, stabilen, atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen wurde in der VERTIS-CV Studie untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Studie. In der Studie wurde das Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisses (MACE) zwischen Ertugliflozin und Placebo verglichen. Beide Gruppen wurden unter der Studie gemäss der aktuellen Therapierichtlinien behandelt.
• +Insgesamt wurden 8246 Patienten randomisiert (Ertugliflozin 5 mg N=2752, Ertugliflozin 15 mg N=2747 oder Placebo N=2747) und über einen Median von 3 Jahren beobachtet. Etwa 88% der Studienpopulation war kaukasisch, 6% asiatisch und 3% schwarz. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren und etwa 70% waren männlich.
• +Alle Patienten in der Studie hatten zu Studienbeginn einen ungenügend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c ≥7%). Die mittlere Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 betrug 13 Jahre, das mittlere HbA1c zu Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere eGFR 76 ml/min/1,73 m2. Zu Studienbeginn wurden die Patienten mit einem (32%) oder mehreren (67%) Antidiabetika behandelt, darunter Metformin (76%), Insulin (47%), Sulfonylharnstoffe (41%), DPP-4-Inhibitoren (11%) und GLP-1-Rezeptoragonisten (3%).
• +Fast alle Patienten (99%) hatten zu Studienbeginn eine etablierte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, darunter: eine dokumentierte Vorgeschichte mit koronarer Herzkrankheit (76%), zerebrovaskulärer Erkrankung (23%) oder peripherer Arterienerkrankung (19%). Ungefähr 24% der Patienten hatten eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (HF). Zu Studienbeginn lag der mittlere systolische Blutdruck bei 133 mmHg, der mittlere diastolische Blutdruck bei 77 mmHg, der mittlere LDL-Wert bei 89 mg/dl und der mittlere HDL-Wert bei 44 mg/dl. Zu Studienbeginn wurden etwa 81% der Patienten mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, 69% mit Betablockern, 43% mit Diuretika, 82% mit Statinen, 4% mit Ezetimib und 89% mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt.
• +Primärer Endpunkt der VERTIS-CV Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (Major Adverse Cardiac Event, MACE). Ein schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis wurde definiert als das Auftreten entweder eines kardiovaskulären Todes oder eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts (MI) oder eines nicht-tödlichen Schlaganfalls.
• +Die Inzidenzrate von MACE war zwischen den Ertugliflozin-behandelten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. Die geschätzte Hazard Ratio von MACE in Verbindung mit Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo betrug 0,97 bei einem Konfidenzintervall von 95,6% (0,85, 1,11). Die obere Grenze dieses Konfidenzintervalls schloss ein Risiko grösser als 1,3 aus. (Tabelle 7). Die Ergebnisse für die einzelnen 5 mg und 15 mg Dosen stimmten mit den Ergebnissen für die kombinierte Dosisgruppe überein.
• +Tabelle 7: Analyse von MACE und seinen Komponenten und Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz aus der VERTIS-CV Studie*
• + Placebo (N=2747) Ertugliflozin (N=5499)
• +Endpunkt† N (%) Ereignisrate (pro 100 Personenjahre) N (%) Ereignisrate (pro 100 Personenjahre) Hazard Ratio vs Placebo (CI) ‡
• +MACE (KV Tod, nicht-tödlicher MI, od. nicht-tödlicher Schlaganfall) 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97 (0,85; 1,11)
• +Nicht-tödlicher MI 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04 (0,86; 1,27)
• +Nicht-tödlicher Schlaganfall 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00 (0,76; 1,32)
• +KV Tod 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92 (0,77; 1,11)
• +
• +N=Anzahl Patienten, CI=Konfidenzintervall, KV=Kardiovaskulär, MI=Myokardinfarkt.
• +* Intent-to-treat Analysesatz.
• +† MACE wurde bei Probanden ausgewertet, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation einnahmen, und bei Probanden, die die Studienmedikation vor dem Ende der Studie absetzten, zensierte Ereignisse, die mehr als 365 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auftraten. Andere Endpunkte wurden unter Verwendung aller randomisierten Probanden und Ereignisse ausgewertet, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum letzten Kontaktdatum auftraten. Die Gesamtzahl der ersten Ereignisse wurde für jeden Endpunkt analysiert.
• +‡ Für MACE wird ein CI von 95.6%, für andere Endpunkte ein CI von 95% dargestellt.
• +
• -TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie
• -Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6,5 bis 8,0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren, und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) hatten.
• +TECOS Studie
• +Die TECOS Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6,5 bis 8,0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren, und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) hatten.
• -Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Ergebnisraten für kardiovaskuläre Ereignisse und wichtige sekundäre Ereignisse
• +Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Ergebnisraten für kardiovaskuläre Ereignisse und wichtige sekundäre Ereignisse
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt
• -(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• -Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt
• -(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) <0,001
• +Zusammengesetzter primärer Endpunkt (Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• +Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt (Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) <0,001
• -Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100-mg-Dosis Sitagliptin betrug ca. 12,4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• +Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t1/2 nach einer oral verabreichten 100-mg-Dosis Sitagliptin betrug ca. 12,4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• -Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 waren die Erhöhungen der Plasma-AUC von Sitagliptin klinisch nicht relevant (weniger als 2-fach). Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13,5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde).
• +Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² waren die Erhöhungen der Plasma-AUC von Sitagliptin klinisch nicht relevant (weniger als 2-fach). Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m² wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m²), einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13,5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde).
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• -September 2020.
• -rhabdomyolysis/RCN000019722-CH
• +Dezember 2021
• +CCDS-MK8835A-T-102020+CCDS122021(vertis)/RCN000018883-CH