• -Wirkstoff: Belimumab.
• -Hilfsstoffe: L-Arginin-Hydrochlorid, L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lösung zur subkutanen Injektion: Jede Fertigspritze und jeder Autoinjektor enthält 200 mg Belimumab in 1 mL steriler Lösung (200 mg/mL).
• +Wirkstoffe
• +Belimumab.
• +Hilfsstoffe
• +L-Arginin-Hydrochlorid, L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 mL.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Die Behandlung mit Benlysta sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von SLE erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Es wird empfohlen, mindestens die erste subkutane Injektion von Benlysta unter ärztlicher Aufsicht in einer für das Management allfälliger Überempfindlichkeitsreaktionen hinreichend ausgestatteten Umgebung durchzuführen. Der Arzt muss den Patienten angemessen in der Technik der subkutanen Injektion schulen und ihn bezüglich der Anzeichen und Symptomen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufklären (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach angemessener Information und Schulung des Patienten kann auf ärztlicher Verordnung hin die Injektion vom Patienten selbst oder einer Pflegeperson durchgeführt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• +Die Behandlung mit Benlysta sollte von einer bzw. einem in der Diagnose und Behandlung von SLE erfahrenen Ärztin bzw. Arzt eingeleitet und überwacht werden. Es wird empfohlen, mindestens die erste subkutane Injektion von Benlysta unter ärztlicher Aufsicht in einer für das Management allfälliger Überempfindlichkeitsreaktionen hinreichend ausgestatteten Umgebung durchzuführen. Die Ärztin bzw. der Arzt muss den Patienten angemessen in der Technik der subkutanen Injektion schulen und ihn bezüglich der Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen aufklären (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach angemessener Information und Schulung des Patienten kann auf ärztlicher Verordnung hin die Injektion vom Patienten selbst oder einer Pflegeperson durchgeführt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Dosierung
• +Übliche Dosierung
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Kinder und Jugendliche
• -Belimumab wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Belimumab bei dieser Altersgruppe vor.
• -Ältere Patienten
• -Obwohl nur eingeschränkt Daten vorliegen, wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist jedoch wahrscheinlich keine Dosisänderung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien mit Belimumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist jedoch wahrscheinlich keine Dosisänderung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Ältere Patienten
• +Obwohl nur eingeschränkt Daten vorliegen, wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Zu subkutan verabreichtem Belimumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegt keine hinreichende Erfahrung vor.
• -In der kontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung (N = 836) wurden psychiatrische Ereignisse bei 6% der Patienten unter Benlysta und bei 11% der Patienten unter Placebo berichtet. Depressionsbezogene Ereignisse wurden bei 2,7% der Patienten unter Benlysta und bei 3,6% der Patienten unter Placebo berichtet. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,2% der Patienten unter Benlysta und bei keinem Patienten unter Placebo berichtet. Suizidale Ideen wurden unter Benlysta bei 2 Patienten berichtet und bei keinem Patienten unter Placebo.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten mit schwerwiegender Depression oder suizidalem Verhalten waren Depression oder andere schwerwiegende psychiatrische Störungen anamnestisch bekannt, die meisten standen unter Behandlung mit psychoaktiven Arzneimitteln. Ob die Behandlung mit Benlysta mit einem erhöhten Risiko derartiger Ereignisse einhergeht, ist nicht bekannt.
• -Patienten unter Behandlung mit Benlysta sind anzuweisen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Depression, Suizidgedanken oder Stimmungsschwankungen erstmals auftreten oder sich verschlimmern.
• +In kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser und subkutaner Verabreichung wurde bei Patienten, die mit Belimumab behandelt wurden, häufiger über psychiatrische Erkrankungen (Depression, Suizidgedanken und suizidales Verhalten) berichtet, darunter ein Suizid bei einem Patienten, der 10 mg/kg erhalten hatte, und ein Suizid bei einem Patienten unter 1 mg/kg (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Ärztin bzw. der Arzt muss vor einer Behandlung mit Belimumab anhand der Krankengeschichte des Patienten und seines aktuellen psychiatrischen Status das Risiko einer Depression bzw. eines Suizids sorgfältig abwägen und den Patienten während der Behandlung entsprechend überwachen. Die Ärztin bzw. der Arzt muss den Patienten (und gegebenenfalls Betreuer) anweisen, bei neuen oder sich verschlechternden psychiatrischen Symptomen Kontakt mit ihr bzw. ihm aufzunehmen. Bei Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung einer Weiterbehandlung mit Belimumab vorzunehmen.
• -In klinischen Studien mit SLE-Patienten hat die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin und Hydroxychloroquin keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab (bei intravenöser oder subkutaner Verabreichung). Auch ein breites Spektrum von anderen Begleitmedikationen (nichtsteroidale Antirheumatika, Aspirin und HMG-CoA-Reduktasehemmer) wirkte sich nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Belimumab aus. In der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich Hinweise, dass die Koadministration von Steroiden und ACE-Hemmern mit intravenös verabreichtem Belimumab, nicht aber mit subkutan verabreichten Belimumab, zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Clearance von Belimumab von 6,0% respektive 8,5% führt.
• +In klinischen Studien mit SLE-Patienten hat die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin und Hydroxychloroquin keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belimumab (bei intravenöser oder subkutaner Verabreichung). Auch ein breites Spektrum von anderen Begleitmedikationen (nichtsteroidale Antirheumatika, Aspirin und HMG-CoA-Reduktasehemmer) wirkte sich nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Belimumab aus. In der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten sich Hinweise, dass die Koadministration von Steroiden und ACE-Hemmern mit intravenös verabreichtem Belimumab, nicht aber mit subkutan verabreichtem Belimumab, zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Clearance von Belimumab von 6,0% respektive 8,5% führt.
• -Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Belimumab bei Schwangeren vor. Formale Studien wurden nicht durchgeführt. Immunglobulin-G-(IgG-)Antikörper einschliesslich Belimumab können die Plazenta passieren. Benlysta darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Feten rechtfertigt.
• +Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Belimumab bei Schwangeren vor. Formale Studien wurden nicht durchgeführt. Immunglobulin-G-(IgG-)Antikörper einschliesslich Belimumab können die Plazenta passieren. Benlysta darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Foetus rechtfertigt.
• -Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung von Belimumab und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung von Belimumab untersucht.
• +Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 vor der Zulassung durchgeführten placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung sowie in einer nach Markteinführung durchgeführten placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung untersucht.
• +Gelegentlich: Suizidgedanken, suizidales Verhalten.
• +
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle* (bei der subkutanen Verabreichung).
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.
• -* Reaktionen an der Injektionsstelle:
• -In der klinischen Studie mit subkutaner Verabreichung traten Reaktionen an der Injektionsstelle bei 6,1% (34/556) der Patienten unter Belimumab und bei 2,5% (7/280) der Patienten unter Placebo auf. Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Schmerzen, Erythem, Hämatom, Juckreiz und Verhärtung) waren von leichtem bis mässigem Schweregrad. Zwei Teilnehmer (0,4%, 2/556) in der Gruppe mit Belimumab brachen die Studie aufgrund einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle ab.
• -Todesfälle
• -In den kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung wurden bei Patienten unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14** Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.
• -** nach Studienende verstarb ausserdem ein weiterer Patient der Gruppe mit 1 mg/kg.
• -In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung traten in der doppelblinden Phase insgesamt 5 Todesfälle auf, davon 2 (0,7%) in der Placebogruppe und 3 (0,5%) in der Gruppe mit Belimumab 200 mg subkutan. Die drei Todesfälle in der Gruppe mit Belimumab gingen jeweils auf eine Infektion zurück, die 2 Todesfälle in der Placebogruppe waren durch Herzstillstand und Thrombozytopenie bedingt.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt. Allerdings war das Auftreten von Anti-Belimumab-Antikörpern in Patienten mit intravenöser Verabreichung relativ selten, und angesichts der geringen Anzahl von Patienten mit Anti-Belimumab-Antikörpern sind hinsichtlich der Auswirkungen einer Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Belimumab keine definitiven Schlussfolgerungen möglich.
• +Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt.
• +Angesichts der geringen Anzahl von Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Belimumab getestet wurden, lassen sich hinsichtlich des Effekts der Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Belimumab keine definitiven Schlüsse ziehen.
• +Todesfälle
• +In den kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung wurden bei Patienten unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14** Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.
• +[** nach Studienende verstarb ausserdem ein weiterer Patient der Gruppe mit 1 mg/kg]
• +In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung traten in der doppelblinden Phase insgesamt 5 Todesfälle auf, davon 2 (0,7%) in der Placebogruppe und 3 (0,5%) in der Gruppe mit Belimumab 200 mg subkutan. Die drei Todesfälle in der Gruppe mit Belimumab gingen jeweils auf eine Infektion zurück, die 2 Todesfälle in der Placebogruppe waren durch Herzstillstand und Thrombozytopenie bedingt.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +In den vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung (n=2133) wurden psychiatrische Ereignisse häufiger unter Benlysta (16%) berichtet als unter Placebo (12%), wobei es sich hauptsächlich um depressionsbezogene Ereignisse (6,3% unter Benlysta und 4,7% unter Placebo), Schlaflosigkeit (6,0% unter Benlysta und 5,3% unter Placebo) und Angst (3,9% unter Benlysta und 2,8% unter Placebo) handelte. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten unter Benlysta (0,6% bei 1 mg/kg, 1,2% bei 10 mg/kg) und bei 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Eine schwerwiegende Depression trat bei 0,4% (6/1458) der Patienten unter Benlysta und bei 0,1% (1/675) der Patienten unter Placebo auf. Bei Patienten unter Benlysta wurden zwei Suizide (0,1%) verzeichnet.
• +In einer nach Markteinführung durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung von Belimumab 10 mg/kg wurde bei 1,0% (20/2002) der Patienten unter Belimumab und bei 0,3% (6/2001) der Patienten unter Placebo über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse berichtet. Eine schwerwiegende Depression wurde bei 0,3% (7/2002) der Patienten unter Belimumab und bei <0,1% (1/2001) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die allgemeine Inzidenz von schwerwiegenden Suizidgedanken, schwerwiegendem suizidalem Verhalten oder schwerwiegender Selbstverletzung ohne Suizidabsicht betrug 0,7% (15/2002) in der Belimumab-Gruppe und 0,2% (5/2001) in der Placebogruppe.
• +Auf der Columbia-Suicide-Severity-Rating-Scale (C-SSRS) gaben 2,4% (48/1974) der Patienten unter Belimumab Suizidgedanken oder suizidales Verhalten an, verglichen mit 2,0% (39/1988) der Patienten unter Placebo. Über Suizid wurde in keiner Gruppe berichtet.
• +In der oben aufgeführten Studie mit intravenöser Verabreichung wurden Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese nicht ausgeschlossen.
• +In der klinischen Studie mit subkutaner Verabreichung dagegen wurden Patienten mit anamnestisch bekannten psychiatrischen Erkrankungen ausgeschlossen, und über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurde bei 0,2% (1/556) der Patienten unter Belimumab und bei keinem der Patienten unter Placebo berichtet. Schwerwiegende depressionsbedingte Ereignisse oder Suizide kamen in keiner Gruppe vor. Auf der C-SSRS gaben 1,3% (7/554) der Patienten unter Belimumab und 0,7% (2/277) der Patienten unter Placebo Suizidgedanken oder suizidales Verhalten an.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle
• +In der klinischen Studie mit subkutaner Verabreichung traten Reaktionen an der Injektionsstelle bei 6,1% (34/556) der Patienten unter Belimumab und bei 2,5% (7/280) der Patienten unter Placebo auf. Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Schmerzen, Erythem, Hämatom, Juckreiz und Verhärtung) waren von leichtem bis mässigem Schweregrad. Zwei Teilnehmer (0,4%, 2/556) in der Gruppe mit Belimumab brachen die Studie aufgrund einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle ab.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L04AA26
• +ATC-Code
• +L04AA26
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Kinder und Jugendliche
• -Es stehen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Immunglobuline wie Belimumab werden durch das retikulo-endotheliale System abgebaut. Es ist daher unwahrscheinlich, dass sich Veränderungen der Leberfunktion auf die Elimination von Belimumab auswirken.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde Belimumab (intravenös und subkutan) bei einer limitierten Zahl von SLE-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung untersucht (Kreatinin-Clearance <60 mL/min, darunter einige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min). Eine Proteinurie (≥2 g/Tag) und eine verminderte Kreatinin-Clearance führten zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Clearance von Belimumab. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde Belimumab (intravenös und subkutan) bei einer limitierten Zahl von SLE-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung untersucht (Kreatinin-Clearance <60 mL/min, darunter einige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min). Eine Proteinurie (≥2 g/Tag) und eine verminderte Kreatinin-Clearance führten zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Clearance von Belimumab. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Immunglobuline wie Belimumab werden durch das retikulo-endotheliale System abgebaut. Es ist daher unwahrscheinlich, dass sich Veränderungen der Leberfunktion auf die Elimination von Belimumab auswirken.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es stehen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.
• -In Reproduktionsstudien wurde trächtigen Javaneraffen bis zu 21 Wochen lang alle 2 Wochen Belimumab 150 mg/kg als intravenöse Infusion verabreicht (etwa das 9-Fache der erwarteten maximalen Exposition beim Menschen). Die Behandlung mit Belimumab war nicht mit direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität assoziiert. Behandlungsbedingte Befunde beschränkten sich auf die zu erwartende reversible Verminderung der B-Zellen sowohl bei den Mutter- als auch bei den Jungtieren sowie auf die reversible Verminderung von IgM bei den Jungtieren. Nach dem Absetzen von Belimumab erholte sich die Zahl der B-Zellen bei erwachsenen Affen bis etwa 1 Jahr post partum bzw. bei den Jungtieren bis zum Ende des 3. Lebensmonats wieder. Die IgM-Spiegel bei in utero exponierten Jungtieren normalisierten sich bis zum Endes des 6. Lebensmonats.
• +In Reproduktionsstudien wurde trächtigen Javaneraffen bis zu 21 Wochen lang alle 2 Wochen Belimumab 150 mg/kg als intravenöse Infusion verabreicht (etwa das 9-Fache der erwarteten maximalen Exposition beim Menschen). Die Behandlung mit Belimumab war nicht mit direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Sinne einer maternalen Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität assoziiert. Behandlungsbedingte Befunde beschränkten sich auf die zu erwartende reversible Verminderung der B-Zellen sowohl bei den Mutter- als auch bei den Jungtieren sowie auf die reversible Verminderung von IgM bei den Jungtieren. Nach dem Absetzen von Belimumab erholte sich die Zahl der B-Zellen bei erwachsenen Affen bis etwa 1 Jahr post partum bzw. bei den Jungtieren bis zum Ende des 3. Lebensmonats wieder. Die IgM-Spiegel bei in utero exponierten Jungtieren normalisierten sich bis zum Ende des 6. Lebensmonats.
• -Sonstige Hinweise
• +Hinweise für die Handhabung
• -Februar 2019.
• +Oktober 2019.