• -Behandlung von Blutungen oder operationsbedingten Blutungen bei der von-Willebrand-Krankheit, wenn eine alleinige Therapie mit Desmopressin (DDAVP) unwirksam oder kontraindiziert ist.
• +Prävention und Behandlung von Blutungen oder operationsbedingten Blutungen bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit von-Willebrand-Krankheit, wenn eine alleinige Therapie mit Desmopressin (DDAVP) unwirksam oder kontraindiziert ist.
• -Dosierung und Häufigkeit müssen individuell in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung und basierend auf dem Gewicht des Patienten, Art und Schweregrad der Blutungsepisoden/ operativen Intervention sowie basierend auf dem Monitoring der geeigneten klinischen und Labormessungen festgelegt werden.
• +Dosierung und Häufigkeit müssen individuell in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung und basierend auf dem Gewicht des Patienten, Art und Schweregrad der Blutungsepisoden/operativen Intervention sowie basierend auf dem Monitoring der geeigneten klinischen und Labormessungen festgelegt werden.
• +Prophylaktische Behandlung
• +Zur Einleitung der prophylaktischen Behandlung werden zweimal wöchentlich 40 bis 60 I.E./kg VEYVONDI angewendet. Je nach Zustand des Patienten, vorherigem klinischem Ansprechen und/oder Dosierung vorheriger prophylaktischer VWF-Schemata kann die anfängliche prophylaktische Dosis von VEYVONDI auf bis zu 80 I.E./kg ein- bis dreimal wöchentlich angepasst werden.
• +Bei Durchbruchblutungsepisoden können zusätzliche VEYVONDI-Infusionen erforderlich sein. Während der prophylaktischen Behandlung mit VEYVONDI ist ein Anstieg des endogenen FVIII:C-Spiegels zu erwarten; wenn die endogene FVIII-Aktivität jedoch unter 40 % liegt oder nicht bekannt ist und keine Hämostase erreicht werden konnte, kann im Anschluss an die zusätzlich verabreichte VEYVONDI-Infusion eine rFVIII-Infusion erforderlich sein.
• +Im Fall von Durchbruchblutungen, die eine Anpassung der prophylaktischen Dosis notwendig machen, wird je nach Zustand des Patienten und klinischem Ansprechen die Dosis pro Infusion erhöht (auf höchstens 80 I.E./kg) und/oder die Anwendungshäufigkeit gesteigert (auf bis zu dreimal wöchentlich).
• +
• -Die Patienten sollten während der Infusionsdauer engmaschig überwacht und sorgfältig auf eventuell auftretende Symptome beobachtet werden. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren allergischen Reaktion auftreten ist die Verabreichung von VEYVONDI sofort abzubrechen und unterstützende Massnahmen sind einzuleiten.
• +Die Patienten sollten während der Infusionsdauer engmaschig überwacht und sorgfältig auf eventuell auftretende Symptome beobachtet werden. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren allergischen Reaktion auftreten ist die Verabreichung von VEYVONDI sofort abzubrechen und unterstützende Massnahmen sind einzuleiten.
• -Es besteht ein Risiko des Auftretens thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder blutchemischen Risikofaktoren für Thrombose einschliesslich geringer ADAMTS-13-Aktivität. Patienten mit einem Risiko sollten daher auf erste Anzeichen von Thrombose überwacht werden und Prophylaxemassnahmen gegen Thromboembolie gemäss den aktuellen Empfehlungen und Therapiestandards sollten eingeleitet werden. FVIII Produkte mit VWF enthalten unterschiedliche Mengen VWF und diese Menge variiert vom einen zum anderen Produkt. Darum sollte jedes FVIII-Produkt, welches mit VEYVONDI verabreicht wird ein reines rekombinantes FVIII-Produkt sein, nicht ein Kombinationsprodukt welches schwierig zu kontrollierende Mengen an VWF enthält.
• -Bei Patienten, die häufig Infusionen von VEYVONDI zusammen mit rekombinantem Faktor VIII benötigen, sollten die Plasmaspiegel der FVIII:C-Aktivität überwacht werden, um überhöhte FVIII:C-Plasmaspiegel zu vermeiden, welche das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen können.
• +Es besteht ein Risiko des Auftretens thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder blutchemischen Risikofaktoren für Thrombose einschliesslich geringer ADAMTS-13-Aktivität. Patienten mit einem Risiko sollten daher auf erste Anzeichen von Thrombose überwacht werden und Prophylaxemassnahmen gegen Thromboembolie gemäss den aktuellen Empfehlungen und Therapiestandards sollten eingeleitet werden. FVIII Produkte mit VWF enthalten unterschiedliche Mengen VWF und diese Menge variiert vom einen zum anderen Produkt. Darum sollte jedes FVIII-Produkt, welches mit VEYVONDI verabreicht wird ein reines rekombinantes FVIII-Produkt sein, nicht ein Kombinationsprodukt, welches schwierig zu kontrollierende Mengen an VWF enthält.
• +Bei Patienten, die häufig Infusionen von VEYVONDI zusammen mit rekombinantem Faktor VIII benötigen, sollten die Plasmaspiegel der FVIII:C-Aktivität überwacht werden, um überhöhte FVIII:C-Plasmaspiegel zu vermeiden, welche das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen können.
• -Patienten mit Von-Willebrand-Krankheit (VWK), insbesondere vom Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn die erwarteten VWF-Aktivitäten (VWF:RCo) im Plasma nicht erreicht werden oder wenn die Blutung bei Anwendung einer angemessenen Dosis nicht sistiert, sollte ein geeigneter Test auf das Vorhandensein eines Inhibitors des Von-Willebrand-Faktors durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen neutralisierenden Anti-VWF-Antikörperwerten ist die Therapie mit Von-Willebrand-Faktor möglicherweise nicht wirksam und es müssen andere therapeutische Optionen erwogen werden um die Hämostase zu etablieren.
• +Patienten mit Von-Willebrand-Krankheit (VWK), insbesondere vom Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn die erwarteten VWF-Aktivitäten (VWF:RCo) im Plasma nicht erreicht werden oder wenn die Blutung bei Anwendung einer angemessenen Dosis nicht sistiert, sollte ein geeigneter Test auf das Vorhandensein eines Inhibitors des Von-Willebrand-Faktors durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen neutralisierenden Anti-VWF-Antikörperwerten ist die Therapie mit Von-Willebrand-Faktor möglicherweise nicht wirksam und es müssen andere therapeutische Optionen erwogen werden, um die Hämostase zu etablieren.
• -VEYVONDI enthält 15 mM tri-Natriumcitrat-Dihydrat, mit 1.03 mg Natrium pro ml nach Rekonstitution. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
• +VEYVONDI enthält 15 mM tri-Natriumcitrat-Dihydrat mit 1.03 mg Natrium pro ml nach Rekonstitution. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
• -Die Immunogenität von VEYVONDI wurde in klinischen Studien anhand der Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen VWF und FVIII sowie von Bindungsantikörpern gegen VWF, Furin, Protein aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und Maus-IgG untersucht. Es wurden keine neutralisierende Antikörper gegen VWF oder FVIII beobachtet. Von den 100 Patienten, die VEYVONDI in den klinischen Studien verabreicht bekamen, entwickelte ein Patient, welcher perioperativ behandelt wurde, und für welchen weder unerwünschte Wirkungen noch mangelnder hämostatischer Effizienz berichtet wurde, behandlungsbedingte Bindungsantikörper gegen VWF nach einer Operation während welcher der Patient auch Erythroztenkonzentrat intra-operativ erhalten hatte. Bindungsantikörper gegen potenzielle Verunreinigungen wie rFurin, CHO-Protein oder Maus-IgG wurden nach Behandlung mit VEYVONDI nicht beobachtet.
• +Die Immunogenität von VEYVONDI wurde in klinischen Studien anhand der Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen VWF und FVIII sowie von Bindungsantikörpern gegen VWF, Furin, Protein aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und Maus-IgG untersucht. Es wurden keine neutralisierende Antikörper gegen VWF oder FVIII beobachtet. Von den 100 Patienten, die VEYVONDI in den klinischen Studien verabreicht bekamen, entwickelte ein Patient, welcher perioperativ behandelt wurde, und für welchen weder unerwünschte Wirkungen noch mangelnde hämostatische Effizienz berichtet wurde, behandlungsbedingte Bindungsantikörper gegen VWF nach einer Operation, während welcher der Patient auch Erythroztenkonzentrat intra-operativ erhalten hatte. Bindungsantikörper gegen potenzielle Verunreinigungen wie rFurin, CHO-Protein oder Maus-IgG wurden nach Behandlung mit VEYVONDI nicht beobachtet.
• -Die Detektion von Antikörperbildung ist stark von der Sensitivität und Spezifität des Assay abhängig. Ferner kann die in einem Assay beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) durch verschiedene Faktoren wie Assay-Methodologie, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und die Grundkrankheit beeinflusst werden.
• +Die Detektion von Antikörperbildung ist stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays abhängig. Ferner kann die in einem Assay beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) durch verschiedene Faktoren wie Assay-Methodologie, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und die Grundkrankheit beeinflusst werden.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in folgenden Studien identifiziert: In einer prospektiven, multizentrischen, kontrollierten, randomisierten Phase-1-Dosis-Eskalations-Studie (070701) , in der PK, Sicherheit und Verträglichkeit bei schwerer VWK untersucht wurden, in einer prospektiven, multizentrischen, teilweise randomisierten klinischen Phase-3-Studie (071001) zur Bewertung von PK, Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungsepisoden bei schwerer VWK, in einer chirurgischen Phase-3-Studie (071101) und in einer prospektiven, offenen, internationalen multizentrischen Phase 3 Studie (071301), um die Wirksamkeit, Sicherheit, PK und Pharmakodynamik (PD) der prophylaktischen Behandlung in erwachsenen Patienten (18 Jahre oder älter), bei welchen schwere VWD diagnostiziert wurde, zu evaluieren.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in folgenden Studien identifiziert: In einer prospektiven, multizentrischen, kontrollierten, randomisierten Phase-1-Dosis-Eskalations-Studie (070701), in der PK, Sicherheit und Verträglichkeit bei schwerer VWK untersucht wurden, in einer prospektiven, multizentrischen, teilweise randomisierten klinischen Phase-3-Studie (071001) zur Bewertung von PK, Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungsepisoden bei schwerer VWK, in einer chirurgischen Phase-3-Studie (071101) und in einer prospektiven, offenen, internationalen multizentrischen Phase-3-Studie (071301), um die Wirksamkeit, Sicherheit, PK und Pharmakodynamik (PD) der prophylaktischen Behandlung in erwachsenen Patienten (18 Jahre oder älter), bei welchen schwere VWD diagnostiziert wurde, zu evaluieren.
• -Häufig: Tiefe Venethrombose, Hitzewallung, Hypertonie
• +Häufig: tiefe Venethrombose, Hitzewallung, Hypertonie
• -Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen
• +Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen
• -Nicht bekannt: Infusionsbedingte Reaktionen*
• +Nicht bekannt: infusionsbedingte Reaktionen*
• -• VEYVONDI korrigiert mit einiger Zeitverzögerung den mit VWF-Mangel verbundenen Faktor-VIII-Mangel. Bei intravenöser Verabreichung bindet sich VEYVONDI an den endogenen Faktor VIII (der im Körper des Patienten normal produziert wird) und verhindert durch dessen Stabilisierung einen raschen Abbau. Dadurch ergibt sich als sekundäre Wirkung bei Verabreichung von VEYVONDI eine Rückkehr zu einer normalen FVIII:C-Aktivität. Nach der ersten Infusion steigt die FVIII:C-Aktivität innerhalb von 6 Stunden auf über 40 % und erreicht abhängig vom FVIII:C-Baseline-Spiegel innerhalb von 24 Stunden bei der Mehrheit der Patienten den höchsten Wert.
• +• VEYVONDI korrigiert mit einiger Zeitverzögerung den mit VWF-Mangel verbundenen Faktor-VIII-Mangel. Bei intravenöser Verabreichung bindet sich VEYVONDI an den endogenen Faktor VIII (der im Körper des Patienten normal produziert wird) und verhindert durch dessen Stabilisierung einen raschen Abbau. Dadurch ergibt sich als sekundäre Wirkung bei Verabreichung von VEYVONDI eine Rückkehr zu einer normalen FVIII:C-Aktivität. Nach der ersten Infusion steigt die FVIII:C-Aktivität innerhalb von 6 Stunden auf über 40 % und erreicht abhängig vom FVIII:C-Baseline-Spiegel innerhalb von 24 Stunden bei den meisten Patienten den höchsten Wert.
• +Pharmakodynamik
• +Pharmakodynamische Wirkungen
• +Die Pharmakodynamik von rVWF in Form der FVIII:C nach Verabreichung einer Einzeldosis VEYVONDI mit und ohne ADVATE wurde in drei klinischen Studien der Phasen 1 bis 3 (Studien 070701, 071001 und 071101) untersucht. Die maximale FVIII:C wurde 24 Stunden nach einer Einzelinfusion VEYVONDI beobachtet, was auf eine Stabilisierung der endogenen FVIII-Aktivität unter rVWF hindeutet. Nach einer Infusion von VEYVONDI (50 I.E./kg) und ADVATE stiegen die medianen FVIII:C-Spiegel in den Studien 070701 bzw. 071001 nach 24 Stunden auf einen Höchstwert von 0.91 I.E./ml (nur Patienten mit Typ 3) bzw. 1.11 I.E./ml. Nach einer Infusion von VEYVONDI allein erreichten die medianen endogenen FVIII:C-Spiegel in den Studien 071001 bzw. 071101 nach 24 Stunden einen Höchstwert von 0.86 I.E./ml bzw. 1.0 I.E./ml.
• +Die Pharmakodynamik von rVWF nach prophylaktischer Behandlung mit VEYVONDI wurde in einer klinischen Studie der Phase 3 (Studie 071301) untersucht. Bei erwachsenen Patienten, die vor Aufnahme in die Studie nach Bedarf mit einem beliebigen VWF-Produkt behandelt worden waren (nach Bedarf vorbehandelte Patienten), bewirkte eine Einzelinfusion VEYVONDI einen Anstieg der FVIII:C, wobei die Höchstwerte etwa 24 Stunden nach der Infusion (mittlere [SD] Dosis: 50.1 [3.03] I.E./kg) beobachtet wurden.
• +Bei nach Bedarf vorbehandelten Patienten, die ein Jahr lang wiederholt zweimal wöchentlich Infusionen von 50 ± 10 I.E./kg VEYVONDI erhalten hatten, stieg die mediane (Bereich) FVIII:C vor Verabreichung der Dosis von 0.02 (0.02 bis 0.45) I.E./ml (Ausgangswert nach Auswaschphase, N = 12) auf 0.11 (0.06 bis 0.81) I.E./ml (Monat 12, N = 9). Die FVIII:C vor Verabreichung der Dosis (Median [Bereich] ≥ 0.11 [0.01 bis 1.48] I.E./ml) wurde zu den Prophylaxe-Besuchsterminen in den Monaten 1, 2, 3, 6, 9 und 12 erfasst.
• +In Monat 12 lagen die mediane (Bereich) Cmax bzw. AUC(0–96 Stunden) der FVIII:C für alle nach Bedarf vorbehandelten Patienten (N = 9) bei 0.97 (0.63 bis 1.69) I.E./ml bzw. 57.52 (28.70 bis 114.0) I.E.*h/ml.
• -Die klinischen Sicherheits-, Wirksamkeits- und PK-Daten wurden in 3 abgeschlossenen Studien (070701, 071001 und 071101) mit Patienten mit VWK ausgewertet. Insgesamt wurden 92 einzelne Patienten (80 einzelne Patienten mit VWK) in den Studien 070701, 071001 und 071101 in der klinischen Entwicklungsphase mit VEYVONDI behandelt.
• +Die klinischen Sicherheits-, Wirksamkeits- und PK-Daten wurden in 4 abgeschlossenen Studien (070701, 071001, 071101 und 071301) mit Patienten mit VWK ausgewertet. Insgesamt wurden 112 einzelne Patienten (100 einzelne Patienten mit VWK in den Studien 070701, 071001, 071101 und 071301 sowie 12 Patienten mit Hämophilie A in Studie 071104) in der klinischen Entwicklungsphase mit VEYVONDI behandelt.
• -Die in dieser Phase-1-Studie gewonnenen Daten weisen darauf hin, dass rVWF: rFVIII bis zur höchsten untersuchten Dosis von 50 I.E. VWF: RCo/kg bei Erwachsenen mit schwerer VWK gut verträglich und sicher ist.
• +Die in dieser Phase-1-Studie gewonnenen Daten weisen darauf hin, dass rVWF:rFVIII bis zur höchsten untersuchten Dosis von 50 I.E. VWF:RCo/kg bei Erwachsenen mit schwerer VWK gut verträglich und sicher ist.
• -Eine multizentrische, teil-randomisierte, klinische Phase-3-Studie zur Bewertung der PK, Sicherheit und Wirksamkeit von rVWF:rFVIII und rVWF in der Behandlung von Blutungsepisoden bei erwachsenen Patienten mit schwerer Typ-3- und schwerer Nicht-Typ-3-VWK. Die Studie bestand aus 2 Teilen, Teil A bestand aus alleinigen PK-Bewertungen (Arm 2: nur PK50 [ohne Behandlung von Blutungsepisoden]), oder PK-Bewertungen (Arm 1: PK50 und Arm 3: PK80) sowie Bedarfsbehandlungszeiträume von 6 Monaten für Blutungsepisoden, oder Arm 4: Bedarfsbehandlung nur für Blutungsepisoden.
• +Eine multizentrische, teil-randomisierte, klinische Phase-3-Studie zur Bewertung der PK, Sicherheit und Wirksamkeit von rVWF:rFVIII und rVWF in der Behandlung von Blutungsepisoden bei erwachsenen Patienten mit schwerer Typ-3- und schwerer Nicht-Typ-3-VWK. Die Studie bestand aus 2 Teilen, Teil A bestand aus alleinigen PK-Bewertungen (Arm 2: nur PK50 [ohne Behandlung von Blutungsepisoden]), oder PK-Bewertungen (Arm 1: PK50 und Arm 3: PK80) sowie Bedarfsbehandlungszeiträume von 6 Monaten für Blutungsepisoden, oder Arm 4: Bedarfsbehandlung nur für Blutungsepisoden. Patienten, die in Teil A eine Behandlung zur PK-Bewertung und/oder für Blutungsepisoden erhielten, sollten in Teil B aufgenommen werden, um die Bedarfsbehandlung für Blutungsepisoden über weitere 6 Monate fortzusetzen, sodass deren Dauer in der Studie insgesamt 12 Monate betrug.
• -Die mediane pro Blutungsepisoden (n=174) verabreichte kumulative Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE betrug 48.2 I.E./kg (90 %-KI 43.9 bis 50.2 I.E/kg). Die mediane pro Blutungsepisode (n=166) verabreichte tatsächliche Dosis VEYVONDI mit ADVATE betrug 46.5 (90 %-KI, 43.3 bis 48.2) I.E./kg bzw. 33.6 (90 %-KI, 32.4 bis 36.8) I.E./kg. Die mediane pro Blutungsepisode (n=30) verabreichte tatsächliche Dosis von VEYVONDI allein betrug 52.8 I.E./kg (90 %-KI 52.6 bis 55.7) I.E/kg.
• +Die mediane pro Blutungsepisoden (n = 174) verabreichte kumulative Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE betrug 48.2 I.E./kg (90 %-KI 43.9 bis 50.2 I.E/kg). Die mediane pro Blutungsepisode (n = 166) verabreichte tatsächliche Dosis VEYVONDI mit ADVATE betrug 46.5 (90 %-KI, 43.3 bis 48.2) I.E./kg bzw. 33.6 (90 %-KI, 32.4 bis 36.8) I.E./kg. Die mediane pro Blutungsepisode (n = 30) verabreichte tatsächliche Dosis von VEYVONDI allein betrug 52.8 I.E./kg (90 %-KI 52.6 bis 55.7) I.E/kg.
• -Bei 11 Patienten wurde eine PK-Untersuchung vorgenommen, wobei 50 ± 5 I.E./kg rVWF:RCo mit einer Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 4 ml/min infundiert wurden. Wie erwartet, wurden nach der Infusion Anstiege der Konzentration von VWF:RCo, VWF:Ac, VWF:Ag, VWF:CB und FVIII:C beobachtet. Ergebnisse für jeden VWF:RCo PK-Parameter sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusammengefasst.
• -Tabelle 6 PK-Parameter für VWF:RCo [I.E./dl]
• +Tabelle 6 PK-Parameter für VWF:Rco [I.E./dl]
• -AUC0-∞/Dosis [(Stunden*I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)] 37.50 [25.31;49.69] 18.144 32.94 [24.79;52.61] 19.2 83.5
• -AUC0-72h/Dosis [(Stunden*I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)] 34.08 [24.27;43.88] 14.593 31.70 [24.50;43.89] 18.3 72.6
• +AUC0-∞/Dosis [(Stunden*I.E./dl)/(I.E. VWF:Rco/kg)] 37.50 [25.31;49.69] 18.144 32.94 [24.79;52.61] 19.2 83.5
• +AUC0-72h/Dosis [(Stunden*I.E./dl)/(I.E. VWF:Rco/kg)] 34.08 [24.27;43.88] 14.593 31.70 [24.50;43.89] 18.3 72.6
• -12–24 Stunden vor dem operativen Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis von 40–60 I.E./kg rVWF:RCo. Innerhalb von 3 Stunden nach dem Eingriff wurden die FVIII: C-Werte mit einem Ziel von 30 I.E./dl für kleine und orale Eingriffe und 60 I.E./dl für grosse Eingriffe beurteilt. Innerhalb 1 Stunde vor dem Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE (abhängig von den FVIII:C-Zielwerten der 3-Stunden-Beurteilung). Die Anfangsdosis und Folgedosen wurden anhand der IR und T1/2 von VWF und FVIII des jeweiligen Patienten ermittelt, sofern bekannt.
• +12–24 Stunden vor dem operativen Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis von 40–60 I.E./kg VEYVONDI. Innerhalb von 3 Stunden nach dem Eingriff wurden die FVIII: C-Werte mit einem Ziel von 30 I.E./dl für kleine und orale Eingriffe und 60 I.E./dl für grosse Eingriffe beurteilt. Innerhalb 1 Stunde vor dem Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE (abhängig von den FVIII:C-Zielwerten der 3-Stunden-Beurteilung). Die Anfangsdosis und Folgedosen wurden anhand der IR und T1/2 von VWF und FVIII des jeweiligen Patienten ermittelt, sofern bekannt.
• -a Infusionen zum Behandeln des Eingriffs bezieht sich auf gesamten präoperativen Infusionen (12–24 Stunden), die präoperativen Anfangsdosen (1 Stunde), die interoperativen Dosen und die postoperativen Dosen.
• +a Infusionen zum Behandeln des Eingriffs bezieht sich auf gesamten präoperativen Infusionen (12–24 Stunden), die präoperativen Anfangsdosen (1 Stunde), die interoperativen Dosen und die postoperativen Dosen. b Erstellt mit: PHT5.SAS, Quelle: ADEX
• +Studie 071301 (Phase 3 VWK – Prophylaxe)
• +VEYVONDI wurde in einer prospektiven, unverblindeten, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht, in der die Wirksamkeit, Sicherheit, PK und PD der prophylaktischen Behandlung im Hinblick auf die Reduktion der Häufigkeit von Blutungsepisoden bei erwachsenen Patienten (ab 18 Jahren) mit schwerer VWK bewertet wurde.
• +Die Patienten wurden je nach der Behandlung, die sie vor ihrer Aufnahme in die Studie zum Blutungsmanagement erhalten hatten, in zwei Behandlungsarme aufgenommen: eine nach Bedarf vorbehandelte Gruppe, in der die Patienten ausschliesslich eine Bedarfsbehandlung erhalten hatten, und eine Gruppe mit Therapieumstellung, in der die Patienten eine prophylaktische Behandlung mit einem aus Plasma gewonnenen VWF (plasma derived VWF, pdVWF) erhalten hatten.
• +Dreiundzwanzig (23) Patienten erhielten mindestens eine Dosis rVWF zur prophylaktischen Behandlung. Von diesen 23 Patienten hatten 13 vor Aufnahme in die Studie eine Bedarfsbehandlung mit einem beliebigen VWF (nach Bedarf vorbehandelte Gruppe) und 10 Patienten eine prophylaktische Behandlung mit pdVWF (Gruppe mit Therapieumstellung) erhalten. Neun Patienten in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und 8 Patienten in der Gruppe mit Therapieumstellung schlossen die Studie ab, die 12 Monate der prophylaktischen Behandlung beinhaltete.
• +Das Alter der Patienten lag im Bereich von 18 bis 77 Jahren, wobei das mittlere (SD) Alter 40.6 (19.3) Jahre betrug. Das mittlere (SD) Körpergewicht lag bei 67.2 (11.3) kg. 52.2 % der Patienten waren Männer und 95.7 % europäischer Abstammung. Von den 23 Patienten hatten 18 (78.3 %) eine Typ-3-VWK (10 Patienten [76.9 %] in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und acht [80.0 %] in der Gruppe mit Therapieumstellung), zwei (8.7 %) eine Typ-2-VWK (ein Patient in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe hatte eine Typ-2B-VWK und ein Patient in der Gruppe mit Therapieumstellung hatte eine Typ-2A-VWK) und drei (13 %) eine Typ-1-VWK (zwei Patienten [15.4 %] in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und ein Patient [10 %] in der Gruppe mit Therapieumstellung).
• +Die Patienten in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe begannen die prophylaktische Behandlung mit rVWF in einer Dosierung von zweimal wöchentlich 50 ± 10 I.E./kg pro Infusion; in der Gruppe mit Therapieumstellung wurde die anfängliche Dosierung von rVWF zur prophylaktischen Behandlung entsprechend dem VWF-Gehalt (± 10 %) der wöchentlichen pdVWF-Dosis im Rahmen des vorausgegangenen pdVWF-Prophylaxeschemas gewählt. Dies führte dazu, dass das prophylaktische Schema bei den meisten (80 %) Patienten mit Therapieumstellung zunächst ebenfalls eine zweimal wöchentliche Anwendung beinhaltete, mit Ausnahme von 2 Patienten, von denen einer einmal wöchentlich und der andere dreimal wöchentlich behandelt wurde.
• +Anpassungen hin zu einer höheren Dosis pro Infusion (höchstens 80 I.E./kg pro Infusion) und/oder einer höheren Anwendungshäufigkeit (bis zu 3 Infusionen pro Woche) waren in Fällen eines unzureichenden therapeutischen Ansprechens möglich, das sich in Form von Durchbruchblutungsepisoden äusserte. Bei drei Patienten (einem nach Bedarf vorbehandelten und zwei mit Therapieumstellung, alle Typ-3-VWK) wurde die Anwendungshäufigkeit im Laufe der Studie erhöht. Bei diesen Patienten erfolgte die Erhöhung der Anwendungshäufigkeit durch die Prüfärzte gemäss Prüfplan aufgrund der klinischen Relevanz der Durchbruchblutungen. Bei den übrigen Patienten wurde die Anwendungshäufigkeit bis Monat 12 nicht erhöht.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die jährliche Blutungsrate (Annualized Bleeding Rate, ABR) für behandelte spontane Blutungsepisoden unter prophylaktischer Behandlung mit rVWF. Im Hinblick auf die sekundären Wirksamkeitsendpunkte war der Behandlungserfolg definiert als der Grad der während der Studie erzielten Kontrolle über Blutungsepisoden: 1) Bei den nach Bedarf vorbehandelten Patienten bestand der Erfolg der prophylaktischen rVWF-Behandlung eines einzelnen Patienten in einer Reduktion der behandelten spontanen ABR (sABR) während der Studie um mindestens 25 % gegenüber der historischen sABR des jeweiligen Patienten; 2) bei den Patienten mit Therapieumstellung bestand der Erfolg der prophylaktischen rVWF-Behandlung eines einzelnen Patienten in einer Aufrechterhaltung der behandelten sABR während der Studie, die somit nicht über der historischen sABR des jeweiligen Patienten lag. In der Studie wurde bei den Patienten, die zuvor eine Bedarfsbehandlung erhalten hatten, eine Reduktion der sABR und bei den Patienten, die zuvor eine Prophylaxe erhalten hatten, eine Aufrechterhaltung der sABR erreicht.
• +Bis Monat 12 führte die prophylaktische rVWF-Behandlung in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe zu einer Reduktion der modellbasierten mittleren sABR (verallgemeinertes lineares gemischtes Modell (Generalized Linear Mixed Model, GLMM) unter Annahme einer negativen Binomialverteilung) um 91.5 %, was einer Abnahme der historischen sABR von 6.54 auf eine sABR während der Studie von 0.56 entspricht (Verhältnis von sABR während der Studie zu historischer sABR: 0.09 mit 95 %-KI [0.021, 0.346]; modellbasierte Schätzung). In der Gruppe mit Therapieumstellung führte die prophylaktische rVWF-Behandlung bis Monat 12 zu einer Aufrechterhaltung der modellbasierten mittleren sABR, die sich in einer Abnahme der mittleren sABR von 0.51 (historisch) auf 0.28 (während der Studie) widerspiegelt und einer Reduktion um 45 % entspricht (Verhältnis von sABR während der Studie zu historischer sABR: 0.55 mit 95 %-KI [0.086, 3.523]; modellbasierte Schätzung).
• +Basierend auf deskriptiver Statistik sank die mediane behandelte sABR bis Monat 12 in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe von einem historischen sABR-Wert von 3.00 (Min. 3.00, Max. 155.00) auf eine mediane sABR während der Studie von 0.00 (Min. 0.00, Max. 5.78). Die mediane behandelte sABR in der Gruppe mit Therapieumstellung wurde angesichts des historischen Werts von 0.00 (Min. 0.00, Max. 46.00) und der medianen sABR während der Studie von 0.00 (Min. 0.00, Max. 12.08) bis Monat 12 als aufrechterhalten eingestuft.
• +Die Wirksamkeit von VEYVONDI als prophylaktische Behandlung während der Studie bei Patienten mit schwerer VWK ist in Tabelle 8 dargestellt.
• +Tabelle 8
• +Wirksamkeit der routinemässigen Prophylaxe mit VEYVONDI bei Patienten mit schwerer VWK
• +Endpunkt Zahl der BEs historisch/ während der Studie Mediane ABRa (Min., Max.) Modellbasierte mittlere ABRb (95 %-KI) % mit 0 Blutungen während der Studie
• +Historisch Während der Studie Historisch Während der Studie
• +Nach Bedarf vorbehandelte Patienten (N = 13)
• +Behandelte spontane oder traumatische Blutungenc 208/12 5.0 (3, 156) 0 (0, 5.78) 6.644 (2.861, 15.431) 0.891 (0.306, 2.592) 69.2 % (9/13)
• +Alle spontanen oder traumatischen Blutungencd 213/38 5 (3, 159) 0 (0, 157.94) 5.061 (2.188, 11.707) 2.727 (1.112, 6.687) 53.8 % (7/13)
• +Behandelte spontane Blutungen 201/9 3.0 (3, 155) 0 (0, 5.78) 6.541 (2.516, 17.004) 0.555 (0.150, 2.048) 84.6 % (11/13)
• +Alle spontanen Blutungencd 206/33 4 (3, 158) 0 (0, 157.94) 4.891 (1.972 12.135) 2.086 (0.782, 5.561) 61.5 % (8/13)
• +Behandelte spontane oder traumatische Gelenkblutungenc 23/3 1.0 (0, 7) 0 (0.0, 1.93) 1.769 (0.740, 4.227) 0.281 (0.063, 1.262) 84.6 % (11/13)
• +Alle spontanen oder traumatischen Gelenkblutungencd 23/3 1.0 (0, 7) 0 (0.0, 1.93) 1.769 (0.740, 4.227) 0.281 (0.063, 1.262) 84.6 % (11/13)
• +Patienten mit Therapieumstellung (N = 10)
• +Behandelte spontane oder traumatische Blutungenc 53/19 0 (0, 47) 0 (0, 12.08) 0.707 (0.048, 10.448) 0.393 (0.025, 6.190) 70 % (7/10)
• +Alle spontanen oder traumatischen Blutungencd 57/47 1.0 (0, 47) 3.544 (0, 26.95) 1.008 (0.189, 5.383) 1.255 (0.232, 6.808) 40 % (4/10)
• +Behandelte spontane Blutungen 50/18 0 (0, 46) 0 (0, 12.08) 0.514 (0.042, 6.307) 0.283 (0.021, 3.851) 70 % (7/10)
• +Alle spontanen Blutungencd 54/43 1.0 (0, 46) 1.469 (0, 26.95) 0.743 (0.108, 5.114) 0.797 (0.113, 5.631) 50 % (5/10)
• +Behandelte spontane oder traumatische Gelenkblutungenc 1/1 0 (0, 1) 0 (0, 0.98) NA NA 90 % (9/10)
• +Alle spontanen oder traumatischen Gelenkblutungencd 2/3 0 (0, 1) 0 (0, 1.96) 0.111 (0.010, 1.297) 0.178 (0.018, 1.774) 80 % (8/10)
• +
• +ABR = jährliche Blutungsrate; BE = Blutungsepisode; KI = Konfidenzintervall, NA = nicht auswertbar
• +a Basierend auf deskriptiver Statistik
• +b Basierend auf Regressionsmodell mit negativer Binomialverteilung
• +c Werte basierend auf Post-hoc-Analysen
• +d Umfasst behandelte und unbehandelte BEs
• +Mit Blick auf die einzelnen Patienten erreichten bis Monat 12 unter prophylaktischer Behandlung mit rVWF 92.3 % der nach Bedarf vorbehandelten Patienten einen Behandlungserfolg in Form einer sABR-Reduktion und 90.0 % der Patienten mit Therapieumstellung einen Behandlungserfolg in Form einer Aufrechterhaltung der sABR. Die meisten Patienten (78.8 %) hatten 0 behandelte spontane BEs (11/13 [84.6 %] der nach Bedarf vorbehandelten Patienten und 7/10 [70 %] der Patienten mit Therapieumstellung). Siebzig Prozent der Patienten (9/13 der nach Bedarf vorbehandelten Patienten und 7/10 der Patienten mit Therapieumstellung) hatten bis Monat 12 0 behandelte BEs (jeglicher Ursache).
• +Die meisten behandelten Durchbruch-BEs (9/12 in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und 18/19 in der Gruppe mit Therapieumstellung) waren spontan, wobei 44.4 % dieser spontanen BEs in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und 55.6 % in der Gruppe mit Therapieumstellung leicht und 44.4 % in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und 33.3 % in der Gruppe mit Therapieumstellung mittelschwer ausgeprägt waren.
• +Es traten keine tödlichen oder lebensbedrohenden BEs auf. Anatomisch waren die BEs am häufigsten in den Schleimhäuten (Mund/Zahnfleisch, Nase usw.) lokalisiert. Es wurden keine spontanen behandelten Blutungen in Hohlräumen des Körpers, im Gastrointestinaltrakt, im Zentralnervensystem (ZNS) oder in der Haut, der Muskulatur oder dem Weichgewebe sowie keine Hämaturien verzeichnet.
• +Die meisten spontanen BEs (71.4 % in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und 88.2 % in der Gruppe mit Therapieumstellung) wurden mit einer Infusion rVWF allein oder rVWF in Kombination mit ADVATE behandelt. Die mediane durchschnittliche rVWF-Dosis pro Infusion zur Behandlung von BEs betrug ca. 50 I.E./kg. Eine weitere Infusion rFVIII/ADVATE wurde bei drei Patienten angewendet (einem in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe und zwei in der Gruppe mit Therapieumstellung). Sofern gemeldet, wurde die hämostatische Wirksamkeit der rVWF-Behandlung in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe bei allen neun behandelten spontanen BEs und in der Gruppe mit Therapieumstellung bei sieben von neun als hervorragend oder gut und bei zwei von neun spontanen BEs in der Gruppe mit Therapieumstellung als mässig eingestuft; für die übrigen neun behandelten spontanen BEs in der Gruppe mit Therapieumstellung lag keine Einstufung der hämostatischen Wirksamkeit durch den Prüfarzt vor.
• -Die Pharmakokinetik (PK) von VEYVONDI wurde in drei klinischen Studien durch Beurteilung der Plasmaspiegel für VWF:RCo, Von-Willebrand-Faktor-Antigen (VWF:Ag) und Von-Willebrand-Kollagenbindungsaktivität (VWF:CB) ermittelt. In allen drei Studien wurden nicht blutende Patienten untersucht. Sechs Stunden nach einer einzelnen Infusion mit VEYVONDI wurde ein nachhaltiger Anstieg der FVIII:C beobachtet.
• -Die nachstehende Tabelle 8 fasst die PK von VEYVONDI nach 50 I.E./kg (PK50) oder 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80) Infusionen zusammen. Die mittlere Infusionsdauer betrug 16.5 Minuten (± 3.51 Minuten) für 50 I.E./kg (PK50) und 11.8 Minuten (±2.86 Minuten) für 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80).
• -Tabelle 8 Pharmakokinetische Untersuchung der VWF:RCof
• +Die Pharmakokinetik (PK) von VEYVONDI wurde zunächst in drei klinischen Studien durch Beurteilung der Plasmaspiegel für VWF:RCo, Von-Willebrand-Faktor-Antigen (VWF:Ag) und Von-Willebrand-Kollagenbindungsaktivität (VWF:CB) ermittelt. In allen drei Studien wurden nicht blutende Patienten untersucht. Sechs Stunden nach einer einzelnen Infusion mit VEYVONDI wurde ein nachhaltiger Anstieg der FVIII:C beobachtet.
• +Die nachstehende Tabelle 9 fasst die PK von VEYVONDI nach 50 I.E./kg (PK50) oder 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80) Infusionen zusammen. Die mittlere Infusionsdauer betrug 16.5 Minuten (± 3.51 Minuten) für 50 I.E./kg (PK50) und 11.8 Minuten (± 2.86 Minuten) für 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80).
• +Tabelle 9 Pharmakokinetische Untersuchung der VWF:RCof
• -a[Stunden], b[dl/kg/Stunden], c[(E/dl)/(E VWF:RCo/kg)] d[(h*E/dl)] e[(h*E/dl)/(E VWF:RCo/kg)] f VWF:RCo-Test mit unterschiedlichen Sensitivitäten und Arbeitsbereichen wurden verwendet: Phase 1: automatisierter Test 0.08 – 1.50 I.E./ml und manueller Sensitivitäts-Test 0.01-0.08 I.E./ml; Phase 3: automatisierter Test 0.08-1.50 I.E./ml g ADVATE, ein rekombinanter Faktor VIII wurde in dieser Studie verwendet.
• +a[Stunden], b[dl/kg/Stunden], c[(E/dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)] d[(h*I.E./dl)] e[(h*I.E./dl)/(E VWF:RCo/kg)] f VWF:RCo-Test mit unterschiedlichen Sensitivitäten und Arbeitsbereichen wurden verwendet: Phase 1: automatisierter Test 0.08 – 1.50 I.E./ml und manueller Sensitivitäts-Test 0.01-0.08 I.E./ml; Phase 3: automatisierter Test 0.08-1.50 I.E./ml g ADVATE, ein rekombinanter Faktor VIII wurde in dieser Studie verwendet.
• +
• +Die PK von VWF nach prophylaktischer Behandlung mit VEYVONDI wurde in einer klinischen Studie (Phase-3-Prophylaxe: 071301) untersucht. Die Steady-State-PK-Parameter für die VWF:RCo sind in Tabelle 10 für die nach Bedarf vorbehandelte Gruppe sowie für Patienten, die vor Aufnahme in die Studie prophylaktisch mit einem aus Plasma gewonnenen VWF-Produkt behandelt worden waren (Gruppe mit Therapieumstellung), dargestellt. Die Pharmakokinetik von VWF nach einmaliger und mehrmaliger Verabreichung (in Monat 12) war in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe ähnlich.
• +Tabelle 10 Steady-State-Pharmakokinetik-Untersuchung der VWF:RCo (Monat 12; alle Patienten)
• +Parameter (Einheit) Nach Bedarf vorbehandelte Gruppe (N = 9) Mittel (SD) Min.; Max. Gruppe mit Therapieumstellung (N = 7) Mittel (SD) Min.; Max.
• +T1/2a 16.5 (4.13)g 10.9; 22.4g 15.1 (5.78)h 9.36; 22.9h
• +CLb 0.04 (0.012)g 0.02; 0.05g 0.04 (0.014)h 0.02, 0.06h
• +IR bei Cmaxc 1.8 (0.55) 0.9; 2.7 1.9 (0.29) 1.6; 2.3
• +Cmaxd 92.6 (37.05) 41.6; 148.7 102.9 (44.74) 46.7; 176.6
• +Cmax/Dosisc 1.9 (0.62) 0.9; 2.7 1.9 (0.29) 1.6; 2.3
• +AUC(0–96 Stunden)e 1561 (1298) 460; 4460 1662 (675.0)i 1230; 2440 i
• +AUC(0–96 Stunden)/Dosisf 30.9 (23.35) 9.8; 83.4 27.5 (9.74) 21.7; 38.7
• +a[Stunden], b[dl/kg/Stunden], c[(I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)], d[I.E./dl], e[I.E.*h/dl], f[(I.E.*h/dl)/I.E. VWF:RCo/kg], gN = 7, hN = 5, iN = 3 AUC(0–96 Stunden) = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 96 Stunden nach der Infusion; Cmax = maximale Plasmakonzentration; IR = inkrementelle Recovery; CL = Clearance; T1/2 = Halbwertszeit; nach Bedarf vorbehandelte Patienten erhielten Dosen von 41 bis 56 I.E./kg und Patienten mit Therapieumstellung Dosen von 24 bis 77 I.E./kg.
• +Die PK-Daten zu VWF (N = 100) aus den verschiedenen Studien wurden mithilfe populationsbasierter PK-Modellierung analysiert. Die Ergebnisse bestätigten, dass die PK der VWF:RCo sowohl dosisunabhängig (Bereich: 2.0 bis 80 I.E./kg) als auch zeitunabhängig (bis 1.5 Jahre) ist. Analysen auf Kovariaten ergaben keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Effekt von Geschlecht oder ethnischer Abstammung auf die VWF:RCo-PK; das Körpergewicht wurde als signifikante Kovariate identifiziert, was die gewichtsbasierte Dosierung stützt.
• +
• -Das rekonstituierte Produkt unmittelbar oder innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verabreichen, um das Risiko von mikrobieller Kontaminierung zu vermeiden. Das rekonstituierte Produkt nicht kühlen.
• +Das rekonstituierte Produkt unmittelbar oder innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verabreichen um das Risiko von mikrobieller Kontaminierung zu vermeiden. Das rekonstituierte Produkt nicht kühlen.
• -• Das rekonstituierte Produkt (nach Mischung des Pulvers mit dem gelieferten Wasser) so bald als möglich und innerhalb von 3 Stunden verwenden. Das rekonstituierte Produkt kann bei Raumtemperatur bis 25°C für bis zu 3 Stunden gelagert werden. Nach 3 Stunden verwerfen.
• +• Das rekonstituierte Produkt (nach Mischung des Pulvers mit dem gelieferten Wasser) so bald als möglich und innerhalb von 3 Stunden verwenden. Das rekonstituierte Produkt kann bei Raumtemperatur bis 25 °C für bis zu 3 Stunden gelagert werden. Nach 3 Stunden verwerfen.
• -8. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• +8. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Januar 2023
• +Dezember 2023