• -Dupilumab (aus gentechnisch veränderten Zellen des chinesischen Hamsters).
• +Dupilumab, produziert mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters.
• -L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem 2 ml oder 1,14 ml.
• +L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem 2 ml, 1,14 ml oder 0,67 ml.
• -Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma, das folgenden Kriterien entspricht:
• +Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Kindern (ab 6 Jahren) mit schwerem Asthma, das folgenden Kriterien entspricht:
• -Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP):
• -Dupixent ist indiziert als Add-on-Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden von Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder operativem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
• +Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
• +Dupixent ist indiziert als Add-on-Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden bei Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder operativem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
• -Die Behandlung ist durch medizinisches Fachpersonal einzuleiten, das in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, bei denen Dupilumab angewendet wird (siehe Abschnitt «Indikation»), erfahren ist.
• +Die Behandlung ist durch medizinisches Fachpersonal einzuleiten, das in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, bei denen Dupilumab indiziert ist (siehe Abschnitt «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), erfahren ist.
• -Dosierungsschema Dupilumab zur subkutanen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis
• +Tabelle 1: Dosierungsschema Dupilumab zur subkutanen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis
• -15 kg bis unter 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg an Tag 15 300 mg (alle vier Wochen), beginnend vier Wochen nach der Dosis von Tag 15
• -30 kg bis unter 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg (alle zwei Wochen)
• +15 kg bis < 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg an Tag 15 300 mg (alle vier Wochen), beginnend vier Wochen nach der Dosis von Tag 15
• +30 kg bis < 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg (alle zwei Wochen)
• -Dupilumab kann mit oder ohne topische Kortikosteroide verwendet werden. Die Anwendung topischer Calcineurin-Inhibitoren ist möglich, muss aber auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt bleiben. Bei Patienten, die nach 16 Wochen nicht auf die Behandlung ansprechen, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen.
• +Dupilumab kann mit oder ohne topische Kortikosteroide verwendet werden. Die Anwendung topischer Calcineurin-Inhibitoren ist möglich, muss aber auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt bleiben.
• +Bei Patienten, die nach 16 Wochen nicht auf die Behandlung ansprechen, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen.
• +Erwachsene und Jugendliche:
• +
• -·bei Patienten mit schwerem Asthma, die mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen Bronchodilatoren behandelt werden: 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion.
• -·bei schwerem Asthma, das mit oralen Kortikosteroiden behandelt wird, oder schwerem Asthma und komorbider mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis nach der genehmigten Indikation: 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion.
• +·bei Patienten mit schwerem Asthma, das mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen Bronchodilatatoren behandelt wird: 400 mg (in zwei Injektionen zu je 200 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion.
• +·bei schwerem Asthma, das mit oralen Kortikosteroiden behandelt wird, oder schwerem Asthma und komorbider mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis oder komorbider chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen nach der genehmigten Indikation: 600 mg (in zwei Injektionen zu je 300 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion.
• +Kinder (6 bis 11 Jahre):
• +Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern von 6 bis 11 Jahren ist in Tabelle 2 unten angegeben.
• +Tabelle 2: Dosierungsschema Dupilumab zur subkutanen Anwendung bei Kindern von 6 bis 11 Jahren mit Asthma
• +Körpergewicht des Patienten Anfangsdosis und Folgedosen
• +15 kg bis < 30 kg 100 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen
• +30 kg bis < 60 kg 200 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen
• +ab 60 kg 200 mg alle zwei Wochen
• +
• +Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit schwerem Asthma und mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis sollte entsprechend der zugelassenen Indikation die in Tabelle 1* empfohlene Dosis verwendet werden.
• +Tabelle 1*: Dosierungsschema Dupilumab zur subkutanen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren mit Asthma und atopischer Dermatitis
• +Körpergewicht des Patienten Anfangsdosis Folgedosen
• +15 kg bis < 30 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg (alle vier Wochen)
• +30 kg bis < 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mg (alle zwei Wochen)
• +ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg (alle zwei Wochen)
• +
• +
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 6 Jahren mit atopischer Dermatitis ist bisher nicht nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern mit einem Körpergewicht < 15 kg ist bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 12 Jahren mit schwerem Asthma ist bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 6 Jahren mit atopischer Dermatitis ist bisher nicht nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern mit einem Körpergewicht < 15 kg ist bisher nicht nachgewiesen.
• +Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 6 Jahren mit schwerem Asthma ist bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Es liegen keine Daten vor.
• +Bei Patienten von 6 bis 11 Jahren mit Asthma betragen die empfohlenen Dosen 100 mg alle 2 Wochen oder 300 mg alle 4 Wochen (≥15 kg bis < 30 kg), 200 mg alle 2 Wochen oder 300 mg alle 4 Wochen (≥30 kg bis < 60 kg) und 200 mg alle 2 Wochen (≥60 kg).
• +
• -Betreffend die Anwendung des Fertigpens: Die Patienten sollten angewiesen werden, die Gebrauchsanweisung zu lesen, zu befolgen und darauf zu achten, dass sie den gesamten Inhalt des Fertigpens injizieren. Die Injektion kann bis zu 20 Sekunden dauern.
• -Der Fertigpen mit Dupilumab ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren bestimmt. Für die Verabreichung an Kinder von 6 bis 11 Jahren mit atopischer Dermatitis ist die Fertigspritze mit Dupilumab die geeignete Darreichungsform.
• +Betreffend die Anwendung des Fertigpens: Die Patienten sollten angewiesen werden, die Gebrauchsanweisung zu lesen, zu befolgen und darauf zu achten, dass sie den gesamten Inhalt des Fertigpens injizieren. Die Injektion kann bis zu 20 Sekunden dauern.Der Fertigpen mit Dupilumab ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren bestimmt. Für die Verabreichung an Kinder von 6 bis 11 Jahren mit atopischer Dermatitis ist die Fertigspritze mit Dupilumab die geeignete Darreichungsform.
• -Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupilumab durch einen oder unter Aufsicht eines Erwachsenen verabreicht wird.
• -Wie bei allen selbst verabreichten Therapeutika muss der Arzt/die Ärztin die Einhaltung der Behandlung durch den Patienten sorgfältig überwachen. In klinischen Phase-III-Studien vergassen Patienten, die sich die Injektionen selbst verabreichten, etwa ein Sechstel der Dosen. Dabei wurden 17,5 % der Dosen Dupilumab und 26,2 % der Placebo-Dosen versäumt.
• +Bei Kindern unter 12 Jahren ist Dupilumab durch eine Pflegeperson zu verabreichen.
• +Wie bei allen selbst verabreichten Therapeutika muss der Arzt / die Ärztin die Einhaltung der Behandlung durch den Patienten sorgfältig überwachen. In klinischen Phase-III-Studien vergassen Patienten, die sich die Injektionen selbst verabreichten, etwa ein Sechstel der Dosen. Dabei wurden 17,5 % der Dosen Dupilumab und 26,2 % der Placebo-Dosen versäumt.
• -Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4/IL-13-Signalwege die Immunreaktion auf eine Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer vorbestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Behandlung mit Dupilumab eingeleitet wird. Wenn der Patient sich während der Behandlung mit Dupilumab infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
• +Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4/IL-13-Signalwege die Immunreaktion auf eine Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer vorbestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Behandlung mit Dupilumab eingeleitet wird. Wenn der Patient sich während der Behandlung mit Dupilumab infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Bei Kindern von 6 bis 11 Jahren, die am pädiatrischen Entwicklungsprogramm für Asthma teilnahmen, wurden Fälle von Enterobiasis berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurde über Konjunktivitis und Keratitis mit Dupixent berichtet.
• -Einige Patienten haben über Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) im Zusammenhang mit Konjunktivitis oder Keratitis berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurde über Konjunktivitis und Keratitis mit Dupixent berichtet. Einige Patienten haben über Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) im Zusammenhang mit Konjunktivitis oder Keratitis berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten, die unter der Behandlung mit Dupilumab eine Konjunktivitis entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, sollten sich gegebenenfalls einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten, die unter der Behandlung mit Dupilumab eine Konjunktivitis entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, sollten sich gegebenenfalls einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis oder mit schwerer CRSwNP, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma aufweisen, dürfen ihre Asthma-Behandlung ohne vorherige Absprache mit ihrem Arzt/ihrer Ärztin nicht anpassen oder absetzen.
• +Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis oder mit schwerer CRSwNP, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma aufweisen, dürfen ihre Asthma-Behandlung ohne vorherige Absprache mit ihrem Arzt / ihrer Ärztin nicht anpassen oder absetzen.
• -Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zeitgleich mit Dupilumab angewendet werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen wurde. Die Immunantworten auf TdaP- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zeitgleich mit Dupilumab angewendet werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen wurden. Die Immunantworten auf TdaP- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 300 mg- und pro 200 mg-Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 300-mg-, pro 200-mg- und pro 100-mg-Dosis.
• -In einer multizentrischen, offenen Phase-III-Verlängerungsstudie (OLE, AD-1225) wurde die Langzeitsicherheit bei wiederholten Injektionen von Dupilumab bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, die zuvor an kontrollierten Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten bzw. in einer Phase-III-Studie eingeschlossen wurden (SOLO1 oder SOLO2). Die Sicherheitsdaten der AD-1225 widerspiegeln die Dupilumab-Exposition bei 2677 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, von denen 2254 mindestens 52 Behandlungswochen, 1192 mindestens 100 Wochen und 357 Patienten mindestens 148 Wochen an der Studie teilgenommen haben. Der Mehrheit der Patienten in der klinischen Studie 5 (99,7 %) wurde eine wöchentliche Dosis von 300 mg Dupilumab (QW) verabreicht. Das in dieser Studie beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von bis zu 3 Jahren stimmte insgesamt mit dem in den kontrollierten Studien beobachteten Sicherheitsprofil von Dupilumab überein.
• +In einer multizentrischen, offenen Phase-III-Verlängerungsstudie (OLE, AD-1225) wurde die Langzeitsicherheit bei wiederholten Injektionen von Dupilumab bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, die zuvor an kontrollierten Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten bzw. in einer Phase-III-Studie eingeschlossen wurden (SOLO1 oder SOLO2). Die Sicherheitsdaten der AD-1225 widerspiegeln die Dupilumab-Exposition bei 2'677 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, von denen 2'254 mindestens 52 Behandlungswochen, 1'192 mindestens 100 Wochen und 357 Patienten mindestens 148 Wochen an der Studie teilgenommen haben. Der Mehrheit der Patienten in der klinischen Studie 5 (99,7 %) wurde eine wöchentliche Dosis von 300 mg Dupilumab (QW) verabreicht. Das in dieser Studie beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von bis zu 3 Jahren stimmte insgesamt mit dem in den kontrollierten Studien beobachteten Sicherheitsprofil von Dupilumab überein.
• -Die Anwendungssicherheit von Dupilumab wurde in vier randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien und in einer Dosisfindungsstudie bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis untersucht. In diesen fünf Studien erhielten 1689 Studienteilnehmer Dupilumab als subkutane Injektion mit oder ohne begleitende Behandlung mit topischen Kortikosteroiden (TCS). Insgesamt wurden 305 Patienten mindestens ein Jahr lang mit Dupilumab behandelt.
• -Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zu atopischer Dermatitis sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die Anwendungssicherheit von Dupilumab wurde in vier randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien und in einer Dosisfindungsstudie bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis untersucht. In diesen fünf Studien erhielten 1'689 Studienteilnehmer Dupilumab als subkutane Injektion mit oder ohne begleitende Behandlung mit topischen Kortikosteroiden (TCS). Insgesamt wurden 305 Patienten mindestens ein Jahr lang mit Dupilumab behandelt.
• +Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zu atopischer Dermatitis sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Gelegentlich: Infektion durch andere Herpes-Simplex-Viren (ausschliesslich Herpes-Ekzem).
• +Gelegentlich: Sonstige Infektionen mit Herpes-Simplex-Viren (Herpes-Ekzem ausgenommen).
• -Selten: Serumkrankheit/serumkrankheitsähnliche Reaktionen.
• +Selten: Serumkrankheit / serumkrankheitsähnliche Reaktionen.
• -Es wurden insgesamt 2888 erwachsene und jugendliche Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (DRI12544, QUEST und VENTURE). Von diesen Studienteilnehmern wiesen 2678 im Jahr vor der Studienaufnahme trotz regelmässiger Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung plus einem oder mehreren weiteren Arzneimitteln als Basismedikamente eine oder mehrere schwere Exazerbationen auf (DRI12544 und QUEST). Insgesamt wurden 210 Patienten, die zur Asthmabehandlung auf Kortikosteroide angewiesen waren und hochdosierte inhalative Kortikosteroide und höchstens bis zu zwei weitere Arzneimittel erhielten, in die VENTURE-Studie eingeschlossen.
• -Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer offenen Verlängerungsstudie bei 2282 Patienten ab 12 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht (TRAVERSE). In dieser Studie wurden die Patienten während 96 Wochen nachbeobachtet, was einer kumulativen Dupilumab-Exposition von 3169 Patientenjahren entspricht. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab stimmte in der TRAVERSE-Studie mit dem Sicherheitsprofil überein, das in den Zulassungsstudien zu Asthma bei Patienten, die bis zur Woche 52 begleitet wurden, beobachtet wurde.
• -Im Folgenden sind die in den klinischen Studien zu Asthma beobachteten Nebenwirkungen gemäss der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet:
• +Es wurden insgesamt 2'888 erwachsene und jugendliche Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (DRI12544, QUEST und VENTURE). Von diesen Studienteilnehmern wiesen 2'678 im Jahr vor der Studienaufnahme trotz regelmässiger Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung plus einem oder mehreren weiteren Arzneimitteln als Basismedikamente eine oder mehrere schwere Exazerbationen auf (DRI12544 und QUEST). Insgesamt wurden 210 Patienten, die zur Asthmabehandlung auf Kortikosteroide angewiesen waren und hochdosierte inhalative Kortikosteroide und höchstens bis zu zwei weitere Arzneimittel erhielten, in die VENTURE-Studie eingeschlossen.
• +Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer offenen Verlängerungsstudie bei 2'282 Patienten ab 12 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht (TRAVERSE). In dieser Studie wurden die Patienten während 96 Wochen nachbeobachtet, was einer kumulativen Dupilumab-Exposition von 3'169 Patientenjahren entspricht. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab stimmte in der TRAVERSE-Studie mit dem Sicherheitsprofil überein, das in den Zulassungsstudien zu Asthma bei Patienten, die bis zur Woche 52 begleitet wurden, beobachtet wurde.
• +Im Folgenden sind die in den klinischen Studien zu Asthma beobachteten Nebenwirkungen gemäss der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet:
• +Pädiatrische Population (6 bis 11 Jahre)
• +Die Sicherheit von Dupilumab wurde an 405 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht (VOYAGE). Das Sicherheitsprofil von Dupilumab war bei diesen Patienten bis zur Woche 52 mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem Asthma vergleichbar, mit Enterobiasis und Eosinophilie als zusätzlichen unerwünschten Wirkungen. Enterobiasis wurde bei 1,8 % (5 Patienten) in den Dupilumab-Gruppen berichtet und in der Placebo-Gruppe nicht beobachtet. Alle Fälle von Enterobiasis waren leicht bis mittelschwer, und die Patienten erholten sich unter Behandlung mit Anthelmintika, ohne dass die Behandlung mit Dupilumab abgesetzt wurde.
• +Eosinophilie (Eosinophilenzahl im Blut ≥3'000 Zellen/µl oder vom Prüfarzt als unerwünschtes Ereignis eingestuft) wurde bei 6,6 % der Patienten in den Dupilumab-Gruppen und bei 0,7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet.
• +
• -Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zur CRSwNP und/oder nach Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten folgende Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zur CRSwNP beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten folgende Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Häufig: Konjunktivits.
• +Häufig: Konjunktivitis.
• -Bei Patienten mit CRSwNP war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering, jedoch unter Dupixent höher als unter Placebo.
• -Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit CRSwNP war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering, jedoch unter Dupixent höher als unter Placebo. Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 2 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet.
• +Bei allen Indikationen war die Inzidenz der unter der Behandlung aufgetretenen Eosinophilie (≥500 Zellen/µl) in den Dupilumab-Gruppen und in der Placebo-Gruppe vergleichbar.
• +Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 2 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet (Studien SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 und SINUS-52).
• -Etwa 6 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei pädiatrischen Patienten (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis beobachtet, die über 16 Wochen Dupilumab 200 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen erhielten.
• +Etwa 6 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei pädiatrischen Patienten (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis beobachtet, die über 16 Wochen Dupilumab 200 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen erhielten, sowie bei Patienten (6 bis 11 Jahre) mit Asthma, die über 52 Wochen alle zwei Wochen Dupilumab 100 mg oder 200 mg erhielten.
• -Etwa 4 % der Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP in den Placebo-Gruppen der 52-wöchigen Studien, in denen 200 mg und 300 mg Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen verabreicht wurden, wurden ebenfalls positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet. Ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
• +Etwa 4 % der Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP in den Placebo-Gruppen der 52-wöchigen Studien, in denen 200 mg und 300 mg Dupilumab 300 mg Q2W verabreicht wurden, wurden ebenfalls positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet. Ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
• -Unabhängig von Alter und Population wurden etwa 2 bis 4 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis in der Placebo-Gruppe positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; ca. 1 % zeigte langanhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
• +Unabhängig von Alter und Population wurden etwa 2 bis 4 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis in der Placebo-Gruppe positiv auf Antikörper gegen Dupixent getestet; ca. 1 % zeigte langanhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.
• -Kinder und Jugendliche
• -Das bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahre in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.
• +Pädiatrische Population
• +Das bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.
• +Das bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren in klinischen Studien zu Asthma beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, mit Enterobiasis und Eosinophilie als zusätzlichen unerwünschten Wirkungen.
• +
• -Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung von Dupilumab gemeldet. Die unerwünschten Wirkungen stammen aus Spontanmeldungen, ihre Häufigkeit ist daher nicht bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung von Dupixent gemeldet. Die unerwünschten Wirkungen stammen aus Spontanmeldungen, ihre Häufigkeit ist daher nicht bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab als Monotherapie und mit einer begleitenden Behandlung mit topischen Kortikosteroiden wurden in drei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Zulassungsstudien (SOLO 1, SOLO 2 und CHRONOS) untersucht. Eingeschlossen waren 2119 Patienten ab 18 Jahren mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis (AD), definiert durch einen Investigator's Global Assessment-Score ≥3 (IGA), einen EASI-Score (Eczema Area and Severity Index) ≥16 und eine betroffene Körperoberfläche von 10 % oder mehr. Die für diese drei Studien geeigneten und darin eingeschlossenen Patienten hatten vorher nur unzureichend auf eine topische Behandlung angesprochen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab als Monotherapie und mit einer begleitenden Behandlung mit topischen Kortikosteroiden wurden in drei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Zulassungsstudien (SOLO 1, SOLO 2 und CHRONOS) untersucht. Eingeschlossen waren 2'119 Patienten ab 18 Jahren mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis (AD), definiert durch einen Investigator's Global Assessment-Score (IGA) ≥3, einen EASI-Score (Eczema Area and Severity Index) ≥16 und eine betroffene Körperoberfläche von 10 % oder mehr. Die für diese drei Studien geeigneten und darin eingeschlossenen Patienten hatten vorher nur unzureichend auf eine topische Behandlung angesprochen.
• -Im Vergleich zu Placebo erreichte in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 von der Baseline bis Woche 16 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 1).
• -Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die randomisiert Dupilumab erhielten, eine schnelle Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥4 Punkte bereits in Woche 2; p < 0,01); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäss Pruritus NRS weiterhin an. Die Verbesserung gemäss Pruritus NRS trat parallel zu einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.
• +Im Vergleich zu Placebo erreichte in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 von der Baseline bis Woche 16 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 3).
• +Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die randomisiert Dupixent erhielten, eine schnelle Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥4 Punkte bereits in Woche 2; p < 0,01); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäss Pruritus NRS weiterhin an. Die Verbesserung gemäss Pruritus NRS trat parallel zu einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.
• -Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16
• +Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16
• -In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 stimmten die Wirksamkeit der Behandlung in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung einschliesslich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein.
• +In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 stimmten die Wirksamkeit der Behandlung in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Basistherapie einschliesslich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein.
• -Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in der Studie CHRONOS von der Baseline bis Woche 16 und 52 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab 300 mg Q2W + TCS zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 2).
• +Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in der Studie CHRONOS von der Baseline bis Woche 16 und 52 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab 300 mg Q2W + TCS zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab mit begleitenden TCSa in Woche 16 und Woche 52 in der CHRONOS-Studie
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab mit begleitenden TCSa in Woche 16 und Woche 52 in der CHRONOS-Studie
• -a Alle Patienten erhielten eine Hintergrundbehandlung mit TCS. Die Patienten konnten topische Calcineurin-Inhibitoren anwenden.
• +a Alle Patienten erhielten eine Basistherapie mit TCS. Die Patienten konnten topische Calcineurin-Inhibitoren anwenden.
• -Abbildung 4: Mittlere Veränderung gemäss Pruritus NRS gegenüber der Baseline in der CHRONOS-Studiea (FSA in Woche 52)b
• +Abbildung 4: Mittlere Veränderung (in %) gemäss Pruritus NRS gegenüber der Baseline in der CHRONOS-Studiea (FSA in Woche 52)b
• -In der CHRONOS-Studie stimmte die Wirksamkeit der Behandlung in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung einschliesslich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein.
• +In der CHRONOS-Studie stimmte die Wirksamkeit der Behandlung in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Basistherapie einschliesslich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein.
• -In Tabelle 3 sind sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie
• +In Tabelle 5 sind sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie
• -In der Patientenuntergruppe der 52-wöchigen CHRONOS-Studie, die der Studienpopulation der CAFE-Studie ähnelte, erreichten bis Woche 16 69,6 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen, während es bei den mit Placebo behandelten Patienten 18,0 % waren. Bis Woche 52 erreichten 52,4 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen gegenüber 18,6 % in der Placebo-Gruppe. In dieser Untergruppe lag die mittlere prozentuale Veränderung des Pruritus NRS-Werts von der Baseline bis Woche 16 bei – 51,4 % unter Dupilumab 300 mg Q2W und bei – 30,2 % unter Placebo, beziehungsweise bis Woche 52 bei – 54,8 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei – 30,9 % in der Placebo-Gruppe.
• +In der Patientenuntergruppe der 52-wöchigen CHRONOS-Studie, die der Studienpopulation der CAFE-Studie ähnelte, erreichten bis Woche 16 69,6 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen, während es bei den mit Placebo behandelten Patienten 18,0 % waren. Bis Woche 52 erreichten 52,4 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen gegenüber 18,6 % in der Placebo-Gruppe. In dieser Untergruppe lag die mittlere prozentuale Veränderung des Pruritus NRS-Werts von der Baseline bis Woche 16 bei –51,4 % unter Dupilumab 300 mg Q2W und bei –30,2 % unter Placebo, beziehungsweise bis Woche 52 bei –54,8 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei –30,9 % in der Placebo-Gruppe.
• -Sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 52-wöchigen Studie SOLO CONTINUE sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie SOLO CONTINUE
• +Sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 52-wöchigen Studie SOLO CONTINUE sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie SOLO CONTINUE
• - N = 83 Q8W N = 84 Q2W/QW N = 169
• + n = 83 Q8W n = 84 Q2W/QW n = 169
• -Lebensqualität/von Patienten berichtete Ergebnisse (Patient Reported Outcomes, PRO)
• -In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 wurde mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo gemäss der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung eine signifikante Verbesserung der Symptome der AD, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie der Angst- und Depressionssymptome erzielt.
• -In der CHRONOS-Studie wurde mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo gemäss der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung nach 16 Wochen eine signifikante Verbesserung der Symptome der AD und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erzielt.
• -In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche ausser HADS in der Studie SOLO 2, p < 0,001), siehe Tabelle 5.
• -In der Studie CHRONOS waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche), siehe Tabelle 5.
• -Tabelle 5: Zusätzliche Ergebnisse der sekundären Endpunkte der Dupilumab-Behandlung mit oder ohne TCS in Woche 16
• +Lebensqualität / von Patienten berichtete Ergebnisse (Patient Reported Outcomes, PRO)
• +In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 wurde mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo gemäss der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung jeweils eine signifikante Verbesserung der Symptome der AD, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie der Angst- und Depressionssymptome erzielt.
• +In der CHRONOS-Studie wurde mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo gemäss der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung nach 16 Wochen jeweils eine signifikante Verbesserung der Symptome der AD und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erzielt.
• +In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche ausser HADS in der Studie SOLO 2, p < 0,001), siehe Tabelle 7.
• +In der Studie CHRONOS waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p < 0,0001 für alle Vergleiche), siehe Tabelle 7.
• +Tabelle 7: Zusätzliche Ergebnisse des sekundären Endpunkts der Dupilumab-Behandlung mit oder ohne TCS in Woche 16
• -1.eine Anfangsdosis von 400 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W) bei einem Ausgangsgewicht von < 60 kg oder eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥60 kg;
• -2.eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsgewicht oder
• +1.eine Anfangsdosis von 400 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W), bei einem Ausgangsgewicht von < 60 kg oder eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥60 kg;
• +2.eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsgewichtoder
• -Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in der Tabelle unten angegeben.
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
• +Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)
• -SCORAD, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE) -17,6 % (3,76) -51,6 % (3,23)
• +SCORAD, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE) -17,6 % (3,76) -51,6 % (3,23)
• -c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupilumab-Arm).
• +c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupixent-Arm).
• -b Die FAS- (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) Population umfasst alle randomisierten Patienten.
• +b Die FAS-(Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz])Population umfasst alle randomisierten Patienten.
• -Tabelle 7 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelassenen Dosierungsschemata.
• -Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse von DUPIXENT mit begleitenden TCS in der Studie AD-1652 in Woche 16 (FAS)a
• - DUPIXENT 300 mg Q4Wd + TCS (N = 61) Placebo + TCS (N = 61) DUPIXENT 200 mg Q2We + TCS (N = 59) Placebo + TCS (N = 62)
• - < 30 kg < 30 kg ≥30 kg ≥30 kg
• +Tabelle 9 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelassenen Dosierungsschemata.
• +Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse von DUPIXENT mit begleitenden TCS in der Studie AD-1652 in Woche 16 (FAS)a
• + DUPIXENT 300 mg Q4Wd + TCS (n = 61) Placebo + TCS (n = 61) DUPIXENT 200 mg Q2We + TCS (n = 59) Placebo + TCS (n = 62)
• +< 30 kg < 30 kg ≥30 kg ≥30 kg
• -a Die FAS- (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) Population umfasst alle randomisierten Patienten.
• +a Die FAS-(Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz])Population umfasst alle randomisierten Patienten.
• -Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid und ein langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum anwendeten, im Vergleich zu Placebo beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des FEV1 (l) zwischen dem Ausgangswert und Woche 12 bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl. Die schweren Asthma-Exazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums wurden ebenfalls für einen einjährigen Zeitraum bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten.
• -Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wöchige konfirmatorische Studie, in die 1'902 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei 107 jugendlichen und 1'795 erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel als Basistherapie anwendeten, beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel als Basistherapie benötigten, durften an dieser Studie teilnehmen. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder 200 mg (n = 631) oder 300 mg (n = 633) Dupilumab alle zwei Wochen (oder das entweder 200 mg (n = 317) oder 300 mg (n = 321) entsprechende Placebo alle zwei Wochen) nach einer Anfangsdosis von 400 mg bzw. 600 mg bzw. Placebo. Die primären Endpunkte waren die Jahresrate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums und die Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 12 in der Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile).
• +Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid und ein langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum anwendeten, im Vergleich zu Placebo beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des FEV1 (l) zwischen dem Ausgangswert und Woche 12 bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/µl. Die schweren Asthma-Exazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums wurden ebenfalls für einen einjährigen Zeitraum bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile) und die Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten.
• +Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wöchige konfirmatorische Studie, in die 1'902 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei 107 jugendlichen und 1'795 erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel als Basistherapie anwendeten, beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel als Basistherapie benötigten, durften ebenfalls an dieser Studie teilnehmen. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder 200 mg (n = 631) oder 300 mg (n = 633) Dupilumab alle zwei Wochen (oder das entweder 200 mg (n = 317) oder 300 mg (n = 321) entsprechende Placebo alle zwei Wochen) nach einer Anfangsdosis von 400 mg bzw. 600 mg bzw. Placebo. Die primären Endpunkte waren die Jahresrate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums und die Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 12 in der Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile).
• -Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika bzgl. Asthma sind für diese 3 Studien in nachfolgender Tabelle 8 dargestellt.
• -Tabelle 8: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien
• +Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika bzgl. Asthma sind für diese 3 Studien in nachfolgender Tabelle 10 dargestellt.
• +Tabelle 10: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien
• -Mittlere prozentuelle Abweichung des FEV1 bei der Baseline (%) (± SD) 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18)
• +Mittlere prozentuelle Veränderung des FEV1 bei der Baseline (%) (± SD) 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18)
• -≥25 ≥50 49,9 21,6 49,6 20,5 54,3 25,2
• +≥25 49,9 49,6 54,3
• +≥50 21,6 20,5 25,2
• -ICS = inhalatives Kortikosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS= Eosinophilenzahl im Blut
• +ICS = inhalatives Kortikosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität (forciertes Exspirationsvolumen (1 s));
• +ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS= Eosinophilenzahl im Blut
• -In der Primäranalysenpopulation (Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl in der Studie DRI12544 und der Gesamtpopulation in der Studie QUEST) kam es bei den Teilnehmern, die DUPIXENT 200 mg oder 300 mg Q2W erhielten, zu einem signifikativen Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Vergleich zu Placebo. In der Gesamtpopulation der Studie QUEST lag die Rate schwerer Exazerbationen bei 0,46 für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 0,52 für DUPIXENT 300 mg Q2W, unter Placebo bei 0,87 bzw. 0,97.
• -Die Rate schwerer Exazerbationen im Vergleich zu Placebo lag bei 0,52 (95 %-KI: 0,41, 0,66) und 0,54 (95 %-KI: 0,43, 0,68) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse für die Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl und ≥300 Zellen/mcl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 7 dargestellt.
• -Die Responder-Quote nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST ist in Abbildung 6 angegeben. Die präspezifizierten Subgruppenanalysen der Studien DRI12544 und QUEST belegten stärkere Verringerungen von schweren Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut. In der Studie QUEST war die Reduzierung von Exazerbationen in der Subgruppe mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl signifikant. Bei Patienten mit Eosinophilen-Werten im Blut < 150 Zellen/mcl war die Rate schwerer Exazerbationen unter DUPIXENT und Placebo vergleichbar.
• +In der Primäranalysenpopulation (Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/µl in der Studie DRI12544 und der Gesamtpopulation in der Studie QUEST) kam es bei den Teilnehmern, die DUPIXENT 200 mg oder 300 mg Q2W erhielten, zu einem signifikativen Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Vergleich zu Placebo. In der Gesamtpopulation der Studie QUEST lag die Rate schwerer Exazerbationen bei 0,46 für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 0,52 für DUPIXENT 300 mg Q2W, unter Placebo bei 0,87 bzw. 0,97.
• +Die Rate schwerer Exazerbationen im Vergleich zu Placebo lag bei 0,52 (95 %-KI: 0,41, 0,66) und 0,54 (95 %-KI: 0,43, 0,68) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse für die Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl und ≥300 Zellen/µl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 11 dargestellt.
• +Die Responder-Quote nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST ist in Abbildung 6 angegeben. Die präspezifizierten Subgruppenanalysen der Studien DRI12544 und QUEST belegten stärkere Verringerungen von schweren Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut. In der Studie QUEST war die Reduzierung von Exazerbationen in der Subgruppe mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl signifikant. Bei Patienten mit Eosinophilen-Werten im Blut < 150 Zellen/µl war die Rate schwerer Exazerbationen unter DUPIXENT und Placebo vergleichbar.
• -Tabelle 9: Rate schwerer Exazerbationen in DRI12544 und QUEST
• +Tabelle 11: Rate schwerer Exazerbationen in DRI12544 und QUEST
• - ≥150 Zellen/mcl ≥300 Zellen/mcl
• - Exazerbationen pro Jahr % Reduktion Exazerbationen pro Jahr % Reduktion
• - N Rate (95 %-KI) Raten-verhältnis (95 %-KI) N Rate (95 %-KI) Raten-verhältnis (95 %-KI)
• + ≥150 Zellen/µl ≥300 Zellen/µl
• +Exazerbationen pro Jahr % Reduktion Exazerbationen pro Jahr % Reduktion
• +N Rate (95 %-KI) Ratenverhältnis (95 %-KI) N Rate (95 %-KI) Ratenverhältnis (95 %-KI)
• -Abbildung 6: Risiko in Bezug auf die jährliche Rate schwerer Exazerbationen anhand der Eosinophilen-Ausgangswerte im Blut (Zellen/mcl) in QUEST
• +Abbildung 6: Relatives Risiko in Bezug auf die jährliche Rate schwerer Exazerbationen nach Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut (Zellen/µl) in QUEST
• -Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation bei Patienten mit Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut ≥300 Zellen/mcl (QUEST)a
• +Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation bei Patienten mit Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut ≥300 Zellen/µl (QUEST)a
• -Klinisch signifikante Zunahmen des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST in den Primäranalysenpopulationen (Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl in der Studie DRI12544 und der Gesamtpopulation in der Studie QUEST) beobachtet. In der Gesamtpopulation der Studie QUEST lag die mittlere Veränderung des FEV1 (l) gegenüber dem Ausgangswert bei 0,32 l (21%) und 0,34 l (23 %) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W im Vergleich zur durchschnittlichen Veränderung unter Placebo von 0,18 l (12 %) bzw. 0,21 l (14 %).
• -Der mittlere Behandlungsunterschied gegenüber Placebo betrug 0,14 l (95 %-KI: 0,08, 0,19) bzw. 0,13 l (95 %-KI: 0,08, 0,18) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse bei den Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl und ≥300 Zellen/mcl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 10 aufgeführt. Die Verbesserungen des FEV1. je nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST sind in Abbildung 8 dargestellt. Die Subgruppenanalyse der Studien DRI12544 und QUEST ergab eine grössere Verbesserung bei den Teilnehmern mit einem höheren Eosinophilen-Ausgangswert.
• -Tabelle 10: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in DRI12544 und QUEST.
• +Klinisch signifikante Zunahmen des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST in den Primäranalysenpopulationen (Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/µl in der Studie DRI12544 und der Gesamtpopulation in der Studie QUEST) beobachtet. In der Gesamtpopulation der Studie QUEST lag die mittlere Veränderung des FEV1 (l) gegenüber dem Ausgangswert bei 0,32 l (21%) und 0,34 l (23 %) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W im Vergleich zur durchschnittlichen Veränderung unter Placebo von 0,18 l (12 %) bzw. 0,21 l (14 %).
• +Der mittlere Behandlungsunterschied gegenüber Placebo betrug 0,14 l (95 %-KI: 0,08, 0,19) bzw. 0,13 l (95 %-KI: 0,08, 0,18) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse bei den Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/µl und ≥300 Zellen/µl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 12 aufgeführt. Die Verbesserungen des FEV1. je nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST sind in Abbildung 8 dargestellt. Die Subgruppenanalyse der Studien DRI12544 und QUEST ergab eine grössere Verbesserung bei den Teilnehmern mit einem höheren Eosinophilen-Ausgangswert.
• +Tabelle 12: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in DRI12544 und QUEST.
• - ≥150 Zellen/mcl ≥300 Zellen/mcl
• - n Mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline l (%) Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %- KI) n Mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline l (%) Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)
• + ≥150 Zellen/µl ≥300 Zellen/µl
• +n Mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline l (%) Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %- KI) n Mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline l (%) Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)
• -Dupilumab200 mg Q2W 120 0,32 (18,25) 0,23a (0,13, 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c (0,11, 0,40)
• -Dupilumab300 mg Q2W 129 0,26 (17,1) 0,18b (0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21d (0,06, 0,36)
• +Dupilumab 200 mg Q2W 120 0,32 (18,25) 0,23a (0,13, 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c (0,11, 0,40)
• +Dupilumab 300 mg Q2W 129 0,26 (17,1) 0,18b (0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21d (0,06, 0,36)
• -Dupilumab200 mg Q2W 437 0,36 (23,6) 0,17e (0,11, 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21e (0,13, 0,29)
• +Dupilumab 200 mg Q2W 437 0,36 (23,6) 0,17e (0,11, 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21e (0,13, 0,29)
• -Dupilumab300 mg Q2W 452 0,37 (25,3) 0,15e (0,09, 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24e (0,16, 0,32)
• +Dupilumab 300 mg Q2W 452 0,37 (25,3) 0,15e (0,09, 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24e (0,16, 0,32)
• -Abbildung 8: Mittlerer LS-Unterschied im Vergleich zu Placebo bzgl. FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 der QUEST-Studie anhand des Eosinophilen-Ausgangswerts im Blut (Zellen/mcl) in QUEST.
• +Abbildung 8: Mittlerer LS-Unterschied im Vergleich zu Placebo bzgl. FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 der QUEST-Studie nach Eosinophilen-Ausgangswert im Blut (Zellen/µl) in QUEST.
• -Abbildung 9: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl (QUEST).
• +Abbildung 9: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/µl (QUEST).
• -Endpunkte bezüglich ACQ-5 und AQLQ (S) wurden in der QUEST-Studie nach 52 Wochen analysiert. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalenbereich 0-6 für ACQ-5 und 1-7 für AQLQ (S)).
• +Endpunkte bezüglich ACQ-5 und AQLQ (S) wurden in der QUEST-Studie nach 52 Wochen analysiert. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalenbereich 0–6 für ACQ-5 und 1–7 für AQLQ (S)).
• -·Die ACQ-5-Responderrate für Dupilumab 200 mg und 300 mg Q2W bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/ml betrug 75 % gegenüber 67 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,46; 95 %-KI: 0,90, 2,35) bzw. 71% gegenüber 64 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,39; 95 %-KI: 0,88, 2,19). Die AQLQ(S)-Responderrate belief sich auf 71 % gegenüber 55 % unter Placebo (Odds Ratio: 2,02; 95 %-KI: 1,24, 3,32) bzw. 65 % gegenüber 55 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,79; 95 %-KI: 1,13, 2,85).
• +·Die ACQ-5-Responderrate für Dupilumab 200 mg und 300 mg Q2W bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/μl betrug 75 % gegenüber 67 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,46; 95 %-KI: 0,90, 2,35) bzw. 71% gegenüber 64 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,39; 95 %-KI: 0,88, 2,19). Die AQLQ(S)-Responderrate belief sich auf 71 % gegenüber 55 % unter Placebo (Odds Ratio: 2,02; 95 %-KI: 1,24, 3,32) bzw. 65 % gegenüber 55 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,79; 95 %-KI: 1,13, 2,85).
• -Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, erzielten im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine stärkere Reduktion der täglichen Dosis oraler Kortikosteroide unter Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle. Die durchschnittliche Reduktionsrate der täglichen OCS-Dosis gegenüber Baseline lag bei Patienten, die Dupilumab erhielten, bei 70 % (median 100 %) (95 %-KI: 60 %, 80 %) im Vergleich zu 42 % (median 50 %) bei Patienten unter Placebo (95 %-KI: 33 %, 51 %). Bei 82 % (80 %) der Patienten unter Dupilumab vs. 57 % (53 %) der Patienten unter Placebo wurden Reduktionen der OCS-Dosis von mindestens 50 % beobachtet. Der Anteil der Patienten mit einer durchschnittlichen Enddosis unter 5 mg in Woche 24 lag für Dupilumab bei 72 % und für Placebo bei 37 % (Odds Ratio 4,48; 95 %-KI: 2,39, 8,39). Insgesamt 54 (52 %) Patienten, die Dupilumab erhielten, im Vergleich zu 31 (29 %) Patienten in der Placebo-Gruppe erzielten eine Reduktion ihrer OCS-Dosis von 100 %.
• +Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, erzielten im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine stärkere Reduktion der täglichen Dosis oraler Kortikosteroide unter Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle. Die durchschnittliche Reduktionsrate der täglichen OCS-Dosis gegenüber Baseline lag bei Patienten, die Dupilumab erhielten, bei 70 % (median 100 %) (95 %-KI: 60 %, 80 %) im Vergleich zu 42 % (median 50 %) bei Patienten unter Placebo (95 %-KI: 33 %, 51 %). Bei 82 (80 %) der Patienten unter Dupilumab vs. 57 (53 %) der Patienten unter Placebo wurden Reduktionen der OCS-Dosis von mindestens 50 % beobachtet. Der Anteil der Patienten mit einer durchschnittlichen Enddosis unter 5 mg in Woche 24 lag für Dupilumab bei 72 % und für Placebo bei 37 % (Odds Ratio 4,48; 95 %-KI: 2,39, 8,39). Insgesamt 54 (52 %) Patienten, die Dupilumab erhielten, im Vergleich zu 31 (29 %) Patienten in der Placebo-Gruppe erzielten eine Reduktion ihrer OCS-Dosis von 100 %.
• -Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in der offenen Verlängerungsstudie (TRAVERSE) bei 2193 Erwachsenen und 89 Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht; darunter 185 Erwachsene mit oral steroidpflichtigem Asthma, die an früheren klinischen Studien mit Dupilumab (DRI12544, QUEST und VENTURE) teilgenommen hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die als sekundäres Beurteilungskriterium gemessene Wirksamkeit war mit den in den Zulassungsstudien beobachteten Ergebnissen vergleichbar und hielt bis zu 96 Wochen an. Bei Erwachsenen mit oral steroidpflichtigem Asthma wurde trotz Dosisreduktion bzw. Absetzen des oralen Kortikosteroids eine anhaltendende Verringerung der Exazerbationen sowie eine Verbesserung der Lungenfunktion während bis zu 96 Wochen beobachtet.
• +Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in der offenen Verlängerungsstudie (TRAVERSE) bei 2'193 Erwachsenen und 89 Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht; darunter 185 Erwachsene mit oral steroidpflichtigem Asthma, die an früheren klinischen Studien mit Dupilumab (DRI12544, QUEST und VENTURE) teilgenommen hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die als sekundäres Beurteilungskriterium gemessene Wirksamkeit war mit den in den Zulassungsstudien beobachteten Ergebnissen vergleichbar und hielt bis zu 96 Wochen an. Bei Erwachsenen mit oral steroidpflichtigem Asthma wurde trotz Dosisreduktion bzw. Absetzen des oralen Kortikosteroids eine anhaltendende Verringerung der Exazerbationen sowie eine Verbesserung der Lungenfunktion während bis zu 96 Wochen beobachtet.
• -Pädiatrische Population
• +Pädiatrische Population:
• -Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wochen entweder 200 mg (n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entweder 200 mg [n = 34] oder 300 mg [n = 34] entsprechendes Placebo). Eine Wirksamkeit hinsichtlich schwerer Asthmaexazerbationen und der Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbesserungen des FEV1 (mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beobachtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Für die Dosis von 200 mg alle 2 Wochen war die Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen bei den Patienten mit der Reduktion bei Erwachsenen vergleichbar. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 12 Jahren) mit schwerem Asthma sind nicht erwiesen. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil bei Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar.
• +Patienten von 12 bis 17 Jahren
• +Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wochen entweder 200 mg (n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entweder 200 mg [n = 34] oder 300 mg [n = 34] entsprechendes Placebo). Eine Wirksamkeit hinsichtlich schwerer Asthmaexazerbationen und der Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbesserungen des FEV1 (mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beobachtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Für die Dosis von 200 mg alle 2 Wochen wurde ebenso wie bei Erwachsenen eine Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen beobachtet. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil bei Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar.
• +Kinder (6 bis 11 Jahre)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab bei pädiatrischen Patienten wurden in einer 52-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (VOYAGE) mit 408 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht, die ein mittel- oder hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid (ICS) und ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapie oder hochdosiertes ICS allein erhielten. Die Patienten erhielten randomisiert Dupilumab (n = 273) oder ein entsprechendes Placebo (n = 135) alle zwei Wochen jeweils auf Grundlage ihres Körpergewichts von ≤30 kg oder > 30 kg.
• +Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums, und der sekundäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der vorhergesagten FEV1 in Woche 12 vor Anwendung eines Bronchodilatators im Vergleich zur Baseline. Weitere sekundäre Endpunkte waren die mittleren Veränderungen gegenüber der Baseline und die Responderraten bei ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA.
• +Die demografischen Daten und Baseline-Charakteristika der VOYAGE-Studie sind in der nachfolgenden Tabelle 13 dargestellt.
• +Tabelle 13: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in der VOYAGE-Studie
• +Parameter ITT (n = 408)
• +Mittleres Alter in Jahren (SD) 8,9 (1,6)
• +% weiblich 35,8
• +% weiss 88,2
• +Mittleres Körpergewicht (kg) 35,91
• +Mittlere Anzahl der Exazerbationen im vorherigen Jahr ± SD 2,44 (2,18)
• +ICS-Dosis (%)
• +Mittel 55,1
• +Hoch 44,1
• +FEV1 (l) vor Anwendung bei Baseline (± SD) 1,48 (0,41)
• +Mittlerer Prozentsatz der vorhergesagten FEV1 (%) (± SD) 78,07 (14,72)
• +Mittlere Reversibilität in % (± SD) 19,58 (20,76)
• +Mittlerer ACQ-7-IA-Score (± SD) 2,13 (0,73)
• +Mittlerer PAQLQ(S)-IA-Score (± ET) 4,91 (1,13)
• +Atopische Krankheiten in der Anamnese
• +% insgesamt (AD %, AR %) 92,4 (36,3, 81,9)
• +Median Gesamt-IgE I.E./ml ± SD) 792,28 (1093,46)
• +Mittelwert FeNO in ppb (± SD) 27,71 (23,84)
• +% Patienten mit FeNO ppb ≥20 49,7
• +Mittlere Eosinophilenzahl bei Baseline (± SD) in Zellen/µl 500 (400)
• +% Patienten mit EOS
• +≥150 Zellen/µl 81,1
• +≥300 Zellen/µl 63,5
• +
• +Exazerbationen waren definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die Anwendung systemischer Kortikosteroide über mindestens 3 Tage, eine Hospitalisierung oder einen Besuch der Notfallstation aufgrund eines Asthmas, das systemische Kortikosteroide erfordert, notwendig macht. In der Population mit Typ-2-Inflammation (Eosinophilenzahl im Blut ≥150 Zellen/µl oder FeNO ≥20 ppb) und in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥300 Zellen/µl bei Baseline führte Dupilumab zu einer signifikanten Verringerung der jährlichen Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Subgruppenanalysen zur Wirksamkeit von Dupilumab, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert oder dem FeNO-Ausgangswert beruhten, zeigten ähnliche Ergebnisse wie die klinischen Studien mit jugendlichen Patienten (12 bis 17 Jahre) und erwachsenen Patienten (siehe oben). Bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut < 150 Zellen/µl bei der Baseline oder einem FeNO-Wert < 20 ppb, war die jährliche Rate der beobachteten schweren Asthmaexazerbationsereignisse bei Dupilumab und Placebo vergleichbar. Die Wirksamkeitsergebnisse der VOYAGE-Studie sind in Tabelle 14 dargestellt.
• +Tabelle 14: Rate schwerer Exazerbationen, mittlere Veränderung der FEV1 gegenüber Baseline
• +Behandlung EOS ≥150 Zellen/µl oder FeNO ≥20 ppb EOS ≥300 Zellen/µl
• +Jährliche Rate schwerer Exazerbationen innerhalb von 52 Wochen
• + N Rate (95 %-KI) Ratenverhältnis (95 %-KI) N Rate (95 %-KI) Ratenverhältnis (95 %-KI)
• +DUPIXENT 100 mg alle 2 Wochen (< 30 kg)/ 200 mg alle 2 Wochen (≥30 kg) 236 0,305 (0,223, 0,416) 0,407 (0,274, 0,605) 175 0,235 (0,160, 0,345) 0,353 (0,222, 0,562)
• +Placebo 114 0,748 (0,542, 1,034) 84 0,665 (0,467, 0,949)
• +Mittlere prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEV1 in Woche 12 gegenüber Baseline
• + N Mittlere LS-Veränderungen gegenüber Baseline in % der vorhergesagten FEV1 N Mittlere LS-Veränderungen gegenüber Baseline in % der vorhergesagten FEV1
• +DUPIXENT 100 mg alle 2 Wochen (< 30 kg)/ 200 mg alle 2 Wochen (≥30 kg) 229 10,53 168 10,15
• +Placebo 110 5,32 80 4,83
• +
• +In Woche 12 wurden signifikante prozentuale Verbesserungen der vorhergesagten FEV1 vor Anwendung des Bronchodilatators beobachtet.
• +Signifikante prozentuale Verbesserungen der vorhergesagten FEV1 wurden bereits in Woche 2 beobachtet und hielten bis Woche 52 der VOYAGE-Studie an.
• +Die prozentualen Verbesserungen der vorhergesagten FEV1 im Zeitverlauf der VOYAGE-Studie sind in Abbildung 10 dargestellt.
• +Abbildung 10: Mittlere prozentuale Veränderung der vorhergesagten FEV1 gegenüber Baseline vor Anwendung eines Bronchodilatators (l) im Zeitverlauf der VOYAGE-Studie (Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥150 Zellen/µl oder FeNO ≥20 ppb, Ausgangswert Eosinophilenzahl ≥300 Zellen/µl)
• +Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥150 Zellen/µl oder FeNO ≥20 ppb Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥300 Zellen/µl
• + (image) (image)
• +
• +Verbesserungen wurden bei ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in Woche 24 beobachtet und hielten bis Woche 52 an. Die Responderraten in den Populationen mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥150 Zellen/µl oder einem FeNO ≥20 ppb und mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥150 Zellen/µl waren verglichen mit Placebo in Woche 24 höher bei ACE-7IA und OAQLW(S)-IA. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 in der Skala (Skalenbereich von 0–6 bei ACQ-7-IA und von 1–7 bei PAQLQ(S)-IA). In der Subgruppe der Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥300 Zellen/µl als Ausgangswert war bei DUPIXENT in Woche 24 der Anteil der Responder bei ACQ-7-IA höher (80,6% gegenüber 64,3% bei Placebo) bei einer Odds Ratio (OR) von 2,79 (95%-KI: 1,43, 5,44), ebenso der Anteil der Responder bei PAQLQ(S)-IA (72,8% gegenüber 63,0% bei Placebo) mit einer OR von 1,84 (95%-KI: 0,92, 3,65).
• +Insgesamt 408 Kinder von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die VOYAGE-Studie eingeschlossen, in der Dosierungen von 100 mg und 200 mg alle zwei Wochen untersucht wurden. Die Wirksamkeit von Dupilumab 300 mg alle vier Wochen bei Kindern von 6 bis 11 Jahren wurde anhand der VOYAGE-Daten zur Wirksamkeit von 100 mg und 200 g alle zwei Wochen und der QUEST-Daten zu 200 mg und 300 mg jede Woche bei Erwachsenen und Jugendlichen extrapoliert. Patienten, welche die Behandlungsphase der VOYAGE-Studie vollendet hatten, konnten an der unverblindeten Verlängerungsstudie (EXCURSION) teilnehmen. In dieser Studie erhielten vierzehn Patienten (≥15 kg bis < 30 kg) von 365 Patienten alle vier Wochen 300 mg, das Sicherheitsprofil war mit dem der VOYAGE-Studie vergleichbar.
• -Das Entwicklungsprogramm zur chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) beinhaltete zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien (SINUS-24 und SINUS-52) mit 724 Patienten ab 18 Jahren, eingestellt auf intranasale Kortikosteroide (INCS) als Hintergrundbehandlung. Diese Studien schlossen Patienten ein, die trotz vorherigem operativem Eingriff an den Nasennebenhöhlen oder Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren unter einer schweren CRSwNP litten bzw. die für eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren nicht in Frage kamen. Es lag im Ermessen des Prüfarztes, Notfallmedikation mit systemischen Kortikosteroiden oder einen operativen Eingriff während der Studien zu veranlassen.
• -In der SINUS-24-Studie wurden insgesamt 276 Patienten randomisiert und erhielten für 24 Wochen entweder 300 mg Dupilumab (n = 143) oder Placebo (n = 133) alle zwei Wochen. In der SINUS-52-Studie wurden 448 Patienten randomisiert und erhielten entweder für 52 Wochen 300 mg Dupilumab (n = 150) alle zwei Wochen oder bis Woche 24 300 mg Dupilumab (n = 145) alle zwei Wochen, gefolgt von 300 mg Dupilumab alle 4 Wochen bis Woche 52, oder Placebo (n = 153). Alle Patienten zeigten eine Verschattung der Nasennebenhöhlen im Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), und 73 % bis 90 % der Patienten wiesen eine Verschattung aller Nasennebenhöhlen auf. Patienten wurden stratifiziert anhand ihrer vorherigen operativen Eingriffe und ihres komorbiden Asthmas/Analgetika-Intoleranz-Syndroms (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease, NSAID-ERD).
• -Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung des bilateralen endoskopischen Nasenpolypenscores (NPS), bewertet von zentral verblindeten Prüfern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24 sowie die Veränderung des über 28 Tage gemittelten Scores der nasalen Kongestion/Obstruktion (NC), ermittelt durch Patienten anhand von Tagebüchern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24. Bei dem NPS wurden Polypen auf jeder Seite der Nase auf einer kategorialen Skala beurteilt (0 = keine Polypen; 1 = kleine Polypen im mittleren Nasengang, die nicht weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 2 = Polypen, die weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 3 = grosse Polypen, die bis zur unteren Grenze der unteren Nasenmuschel reichen oder Polypen medial der mittleren Nasenmuschel; 4 = grosse Polypen, die die untere Nasenhöhle komplett blockieren). Der Gesamtscore war die Summe der rechten und linken Scores. Die nasale Kongestion wurde von den Teilnehmern täglich anhand einer kategorialen Schweregrad-Skala von 0 bis 3 beurteilt (0 = keine Symptome; 1 = leichte Symptome; 2 = mittelschwere Symptome; 3 = schwere Symptome).
• -In beiden Studien umfassten die sekundären Hauptendpunkte in Woche 24 Veränderungen gegenüber dem Ausgangwert bei: Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), Gesamtsymptom-Score (total symptom score, TSS), Riechtest UPSIT (University of Pennsylvania smell identification test), täglicher Verlust des Geruchssinns und dem aus 22 Fragen bestehenden Sino-Nasal-Outcome-Test (22-item Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22). Anhand der gepoolten Daten der zwei Studien wurde die Verringerung des Anteils der Patienten beurteilt, die im Notfall systemische Kortikosteroide anwendeten und/oder sich einem operativen Eingriff an den Nasennebenhöhlen unterzogen, sowie die Verbesserung des FEV1 in der Asthma-Subgruppe. Zu den weiteren sekundären Endpunkten gehörte der aus 6 Fragen bestehende Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire, ACQ-6) in der Subgruppe mit komorbidem Asthma.
• -Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 2 Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 11 dargestellt.
• -Tabelle 11: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Studien:
• +Das Entwicklungsprogramm zur chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) beinhaltete zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien (SINUS-24 und SINUS-52) mit 724 Patienten ab 18 Jahren, eingestellt auf intranasale Kortikosteroide (INCS) als Basistherapie. Diese Studien schlossen Patienten ein, die trotz vorherigem operativem Eingriff an den Nasennebenhöhlen oder vorheriger Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren unter einer schweren CRSwNP litten bzw. die für eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren nicht in Frage kamen. Es lag im Ermessen des Prüfarztes, Notfallmedikation mit systemischen Kortikosteroiden oder einen operativen Eingriff während der Studien zu veranlassen.
• +In der SINUS-24-Studie wurden insgesamt 276 Patienten randomisiert und erhielten für 24 Wochen entweder 300 mg Dupilumab (n = 143) oder Placebo (n = 133) alle zwei Wochen. In der SINUS-52-Studie wurden 448 Patienten randomisiert und erhielten entweder für 52 Wochen 300 mg Dupilumab (n = 150) alle zwei Wochen oder bis Woche 24 300 mg Dupilumab (n = 145) alle zwei Wochen, gefolgt von 300 mg Dupilumab alle 4 Wochen bis Woche 52, oder Placebo (n = 153). Alle Patienten zeigten eine Verschattung der Nasennebenhöhlen im Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), und 73 % bis 90 % der Patienten wiesen eine Verschattung aller Nasennebenhöhlen auf. Patienten wurden stratifiziert anhand ihrer vorherigen operativen Eingriffe und ihres komorbiden Asthmas / Analgetika-Intoleranz-Syndroms (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease, NSAID-ERD).
• +Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung des bilateralen endoskopischen Nasenpolypenscores (NPS), bewertet von zentral verblindeten Prüfern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24 sowie die Veränderung des über 28 Tage gemittelten Scores der nasalen Kongestion/Obstruktion (NC), täglich ermittelt durch Patienten anhand von Tagebüchern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24. Bei dem NPS wurden Polypen auf jeder Seite der Nase auf einer kategorialen Skala beurteilt (0 = keine Polypen; 1 = kleine Polypen im mittleren Nasengang, die nicht weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 2 = Polypen, die weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 3 = grosse Polypen, die bis zur unteren Grenze der unteren Nasenmuschel reichen oder Polypen medial der mittleren Nasenmuschel; 4 = grosse Polypen, die die untere Nasenhöhle komplett blockieren). Der Gesamtscore war die Summe der rechten und linken Scores. Die nasale Kongestion wurde von den Teilnehmern täglich anhand einer kategorialen Schweregrad-Skala von 0 bis 3 beurteilt (0 = keine Symptome; 1 = leichte Symptome; 2 = mittelschwere Symptome; 3 = schwere Symptome).
• +In beiden Studien umfassten die sekundären Hauptendpunkte in Woche 24 Veränderungen gegenüber dem Ausgangwert bei: Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), Gesamtsymptom-Score (total symptom score, TSS), Riechtest UPSIT (University of Pennsylvania smell identification test), täglicher Verlust des Geruchssinns und dem aus 22 Fragen bestehenden Sino-Nasal-Outcome-Test (22-item Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22). Anhand der gepoolten Daten der zwei Studien wurde die Verringerung des Anteils der Patienten beurteilt, die im Notfall systemische Kortikosteroide anwendeten und/oder sich einem operativen Eingriff an den Nasennebenhöhlen unterzogen, sowie die Verbesserung der FEV1 in der Asthma-Subgruppe. Zu den weiteren sekundären Endpunkten gehörte der aus 6 Fragen bestehende Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire, ACQ-6) in der Subgruppe mit komorbidem Asthma.
• +Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 2 Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 15 dargestellt.
• +Tabelle 15: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Studien:
• -a Höhere Scores weisen auf eine stärkere Ausprägung der Erkrankung hin, ausser bei UPSIT, bei dem höhere Scores auf eine geringere Ausprägung der Erkrankung hinweisen; SD = Standardabweichung; NPS = Nasenpolypenscore; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); VAS = visuelle Analogskala (visual analogue scale); FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-6 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-6); NSAID-ERD = Aspirin/Analgetika-Intoleranz-Syndrom (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease).
• +a Höhere Scores weisen auf eine stärkere Ausprägung der Erkrankung hin, ausser bei UPSIT, bei dem höhere Scores auf eine geringere Ausprägung der Erkrankung hinweisen; SD = Standardabweichung; NPS = Nasenpolypenscore; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); VAS = visuelle Analogskala (visual analogue scale); FEV1 = Einsekundenkapazität (forciertes Exspirationsvolumen (1 s)); ACQ-6 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-6); NSAID-ERD = Aspirin/Analgetika-Intoleranz-Syndrom (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease).
• -Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CRSwNP-Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 12 dargestellt.
• -Tabelle 12: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den CRSwNP-Studien
• +Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CRSwNP-Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 16 dargestellt.
• +Tabelle 16: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den CRSwNP-Studien
• -Die Ergebnisse der SINUS-52-Studie in Woche 52 sind in der nachfolgenden Tabelle 13 dargestellt.
• -Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52 der SINUS-52-Studie
• +Die Ergebnisse der SINUS-52-Studie in Woche 52 sind in der nachfolgenden Tabelle 17 dargestellt.
• +Tabelle 17: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52 der SINUS-52-Studie
• - Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung
• +Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung Mittlere Baseline Mittlere LS-Veränderung
• -Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit wurde in der SINUS-24-Studie hinsichtlich der Verbesserung bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score in Woche 24 beobachtet. Im Zeitraum nach der Behandlung, als Patienten kein Dupilumab erhielten, nahm der Behandlungseffekt mit der Zeit ab (siehe Abbildung 10a). Ähnliche Verbesserungen bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score wurden ebenfalls in der SINUS-52-Studie sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 mit einer progressiven Verbesserung im Laufe der Zeit gesehen (siehe Abbildung 10b).
• -Abbildung 10. Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem bilateralen Nasenpolypenscore (NPS) in SINUS-24 und SINUS-52 (ITT-Population)
• -Abbildung 10a. SINUS-24 Abbildung 10b. SINUS-52
• +Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit wurde in der SINUS-24-Studie hinsichtlich der Verbesserung bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score in Woche 24 beobachtet. Im Zeitraum nach der Behandlung, als Patienten kein Dupilumab erhielten, nahm der Behandlungseffekt mit der Zeit ab (siehe Abbildung 11a). Ähnliche Verbesserungen bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score wurden ebenfalls in der SINUS-52-Studie sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 mit einer progressiven Verbesserung im Laufe der Zeit beobachtet (siehe Abbildung 11b).
• +Abbildung 11. Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem bilateralen Nasenpolypenscore (NPS) in SINUS-24 und SINUS-52 (ITT-Population)
• +Abbildung 11a. SINUS-24 Abbildung 11b. SINUS-52
• -In der präspezifizierten, für Multiplizität adjustierten gepoolten Analyse der zwei Studien führte die Behandlung mit Dupilumab im Vergleich mit Placebo zu einer signifikanten Verringerung bei der Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und der Notwendigkeit eines operativen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen (HR von 0,24; 95 %-KI: 0,17; 0,35) (siehe Abbildung 10). Der Anteil der Patienten, die systemische Kortikosteroide benötigten, wurde um 74 % verringert (HR von 0,26; 95 %-KI: 0,18; 0,38). Die Gesamtzahl der jährlichen Anwendungen systemischer Kortikosteroide wurde um 75 % verringert (RR von 0,25; 95 %-KI: 0,17; 0,37). Die mittlere individuelle jährlich verschriebene Gesamtdosis von systemischen Kortikosteroiden (in mg) während des Behandlungszeitraums war 71 % geringer in der gepoolten Dupilumab-Gruppe als in der gepoolten Placebo-Gruppe (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg). Der Anteil der Patienten, die einen operativen Eingriff benötigten, verringerte sich um 83 % (HR von 0,17; 95 %-KI: 0,07; 0,46).
• -Abbildung 11. Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten Anwendung systemischer Kortikosteroide und/oder eines operativen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen während des Behandlungszeitraums (ITT-Population) [SINUS-24 und SINUS-52 gepoolt]
• +In der präspezifizierten, für Multiplizität adjustierten gepoolten Analyse der zwei Studien führte die Behandlung mit Dupilumab im Vergleich mit Placebo zu einer signifikanten Verringerung bei der Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und der Notwendigkeit eines operativen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen (HR von 0,24; 95 %-KI: 0,17; 0,35) (siehe Abbildung 12). Der Anteil der Patienten, die systemische Kortikosteroide benötigten, wurde um 74 % verringert (HR von 0,26; 95 %-KI: 0,18; 0,38). Die Gesamtzahl der jährlichen Anwendungen systemischer Kortikosteroide wurde um 75 % verringert (RR von 0,25; 95 %-KI: 0,17; 0,37). Die mittlere individuelle jährlich verschriebene Gesamtdosis von systemischen Kortikosteroiden (in mg) während des Behandlungszeitraums war 71 % geringer in der gepoolten Dupilumab-Gruppe als in der gepoolten Placebo-Gruppe (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg). Der Anteil der Patienten, die einen operativen Eingriff benötigten, verringerte sich um 83 % (HR von 0,17; 95 %-KI: 0,07; 0,46).
• +Abbildung 12. Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten Anwendung systemischer Kortikosteroide und/oder eines operativen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen während des Behandlungszeitraums (ITT-Population) [SINUS-24 und SINUS-52 gepoolt]
• -Bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in Woche 24, unabhängig vom Eosinophilen-Ausgangswert im Blut, signifikante Verbesserungen bei dem FEV1 und ACQ-6 beobachtet. Die gepoolte mittlere LS-Veränderung bei dem FEV1 im Vergleich zum Ausgangswert lag in Woche 24 für Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) bei 0,14 l, während sie bei Placebo bei -0,07 l lag, was einem Unterschied von 0,21 l entspricht (95 %-KI: 0,13; 0,29). Darüber hinaus wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten Verbesserungen bei dem FEV1 ab der ersten Beurteilung nach Studienbeginn in Woche 8 in SINUS-24 und in Woche 4 in SINUS-52 beobachtet. Verbesserungen im ACQ-6 bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in beiden Studien beobachtet. Ein Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des Scores um 0,5 oder mehr. Der mittlere LS-Unterschied in Woche 24 betrug in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo -0,76 (95 %-KI: -1,00 bis -0,51) in SINUS-24 und -0,94 (95 %-KI: -1,19; -0,69) in SINUS-52.
• +Bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in Woche 24, unabhängig vom Eosinophilen-Ausgangswert im Blut, signifikante Verbesserungen bei FEV1 und ACQ-6 beobachtet. Die gepoolte mittlere LS-Veränderung bei der FEV1 im Vergleich zum Ausgangswert lag in Woche 24 für Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) bei 0,14 l, während sie bei Placebo bei -0,07 l lag, was einem Unterschied von 0,21 l entspricht (95 %-KI: 0,13; 0,29). Darüber hinaus wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten Verbesserungen bei der FEV1 ab der ersten Beurteilung nach Studienbeginn in Woche 8 in SINUS-24 und in Woche 4 in SINUS-52 beobachtet. Verbesserungen im ACQ-6 bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in beiden Studien beobachtet. Ein Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des Scores um 0,5 oder mehr. Der mittlere LS-Unterschied in Woche 24 betrug in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo -0,76 (95 %-KI: -1,00 bis -0,51) in SINUS-24 und -0,94 (95 %-KI: -1,19; -0,69) in SINUS-52.
• -Aufgrund der nichtlinearen Clearance erhöht sich die Dupilumab-Exposition, gemessen an der Fläche unter der Kurve, nach s. c. Einzeldosen von 75 – 600 mg mit steigender Dosis überproportional.
• +Aufgrund der nichtlinearen Clearance erhöht sich die Dupilumab-Exposition, gemessen an der Fläche unter der Kurve, nach s. c. Einzeldosen von 75–600 mg mit steigender Dosis überproportional.
• -Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (±SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 μg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 μg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg bzw. 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt.
• +Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
• +Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (± SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 μg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 μg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg bzw. 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt.
• +Kinder (6 bis 11 Jahre)
• +In der VOYAGE-Studie wurde die Pharmakokinetik von Dupilumab bei 270 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma nach subkutaner Anwendung von entweder 100 mg alle zwei Wochen (bei 91 Kindern mit einem Gewicht von < 30 kg) oder 200 mg alle zwei Wochen (bei 179 Kindern mit einem Gewicht von ≥30 kg) untersucht. Die mittlere Steady-State-Konzentration (± SD) betrug 58,4 ± 28,0 µg/ml bzw. 85,1 ± 44,9 µg/ml. Die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von 300 mg alle vier Wochen bei Kindern von 6 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥15 kg bis < 30 kg und von ≥30 kg bis < 60 kg führte zu vorhergesagten Steady-State-Minimalkonzentrationen, die vergleichbar waren mit den beobachteten Minimalkonzentrationen bei 200 mg alle zwei Wochen (≥30 kg) bzw. 100 mg jede Woche (< 30 kg). Darüber hinaus ermöglichte die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von 300 mg alle vier Wochen bei Kindern von 6 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥15 kg bis < 60 kg eine Vorhersage der minimalen Steady-State-Konzentrationen, die vergleichbar waren mit denen, die sich bei Erwachsenen und Jugendlichen als wirksam erwiesen hatten.
• +Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik wurden bei pädiatrischen Asthma-Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht.
• +
• -Das mutagene Potenzial von Dupilumab wurde noch nicht untersucht, es wird jedoch nicht erwartet, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.
• +Das mutagene Potenzial von Dupilumab wurde nicht untersucht, es wird jedoch nicht erwartet, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Fertigspritze oder Pen aus dem Kühlschrank entnehmen und auf Raumtemperatur erwärmen lassen (ca. 45 Min.), bevor die Dupixent-Injektion vorgenommen wird.
• +Fertigspritze oder Pen aus dem Kühlschrank entnehmen und Raumtemperatur annehmen lassen (ca. 30 Min. bei den 100-mg- und 200-mg-Fertigspritzen und 200-mg-Fertigpens und 45 Min. bei den 300-mg-Fertigspritzen und 300-mg-Fertigpens), bevor die Dupixent-Injektion vorgenommen wird.
• +Dupixent 100 mg/0,67 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze mit Sicherheitssystem: Packung mit 2 Fertigspritzen (B).
• +
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• -Februar 2022.
• +April 2022.