• +Prurigo nodularis (PN)
• +Dupixent ist indiziert zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Prurigo nodularis (PN) bei Erwachsenen, deren Erkrankung mit verschreibungspflichtigen topischen Therapien nicht ausreichend kontrolliert werden kann oder wenn derartige Behandlungen nicht empfohlen werden.
• +Dupixent kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden.
• +Prurigo nodularis (PN)
• +Die empfohlene Dosierung von Dupilumab bei Erwachsenen ist eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.
• +Dupilumab kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden. Aus klinischen Studien zu Prurigo nodularis liegen Daten von Patienten vor, die bis zu 24 Wochen behandelt wurden. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der PN ansprechen, sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Falls eine Dosis versäumt wird, bitten Sie den Patienten, die Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der ausgelassenen Injektion nachzuholen und die Injektionen dann gemäss dem regulären Dosierungsplan fortzusetzen. Wenn die vergessene Dosis nicht innerhalb der 7 Tage nachgeholt wird, bitten Sie den Patienten, die nächste im Dosierungsplan vorgesehene Dosis abzuwarten.
• +Falls eine wöchentlich zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen. Basierend auf dem Datum dieser Dosisgabe ist ein neuer Anwendungszeitplan zu erstellen.
• +Falls eine zweiwöchentlich zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist die Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der versäumten Dosis nachzuholen. Danach kann mit dem ursprünglichen Anwendungszeitplan des Patienten fortgefahren werden. Wird die versäumte Dosis nicht innerhalb von 7 Tagen nachgeholt, muss bis zur im ursprünglichen Anwendungszeitplan festgelegten nächsten Dosis gewartet werden.
• +Falls eine vierwöchentlich zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist die Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der versäumten Dosis nachzuholen. Danach kann mit dem ursprünglichen Anwendungszeitplan des Patienten fortgefahren werden. Wird die versäumte Dosis später als 7 Tage nachgeholt, ist basierend auf dem Datum dieser Dosisgabe ein neuer Anwendungszeitplan zu erstellen.
• -Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten ab 65 Jahren vor. Obwohl zwischen älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten ≥65 Jahre nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich das Ansprechen dieser Gruppe vom Ansprechen jüngerer Patienten unterscheidet.
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 18 Jahren mit Prurigo nodularis sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Für Erwachsene mit atopischer Dermatitis wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen.
• +Für Erwachsene mit atopischer Dermatitis oder Prurigo nodularis wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen.
• -Bei Kindern unter 12 Jahren ist Dupilumab durch eine Pflegeperson zu verabreichen.
• +Bei Jugendlichen (12–17 Jahre) wird empfohlen, dass Dupixent von oder unter Aufsicht einer Pflegeperson oder eines geschulten Erwachsenen verabreicht wird.
• +Bei Kindern unter 12 Jahren ist Dupilumab durch eine Pflegeperson oder einen geschulten Erwachsenen zu verabreichen.
• -Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP und komorbidem Asthma:
• -Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis oder mit schwerer CRSwNP, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma aufweisen, dürfen ihre Asthma-Behandlung ohne vorherige Absprache mit ihrem Arzt / ihrer Ärztin nicht anpassen oder absetzen.
• +Patienten mit komorbidem Asthma:
• +Patienten, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma aufweisen, dürfen ihre Asthma-Behandlung ohne vorherige Absprache mit ihrem Arzt / ihrer Ärztin nicht anpassen oder absetzen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 300-mg-, pro 200-mg- und pro 100-mg-Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 300-mg-, pro 200-mg- und pro 100-mg-Dosis, d.h., es ist nahezu «natriumfrei».
• -Es wurden insgesamt 722 erwachsene Patienten mit CRSwNP in 2 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (SINUS-24 und SINUS-52).
• +Es wurden insgesamt 722 erwachsene Patienten mit CRSwNP in 2 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (SINUS-24 und SINUS-52).
• +6) Prurigo nodularis
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Das häufigste unerwünschte Ereignis war eine Konjunktivitis, einschliesslich einer allergischen Konjunktivitis.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Insgesamt 309 erwachsene Patienten mit Prurigo nodularis (PN) wurden in zwei 24-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (PRIME und PRIME2) untersucht. Der Sicherheitsdatenpool umfasste die Daten des 24-wöchigen Behandlungs- und des 12-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums beider Studien.
• +Im Sicherheitsdatenpool betrug der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, 3 % in der Placebogruppe sowie 0 % in der Gruppe, die Dupilumab 300 mg Q2W erhielt.
• +Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zur Prurigo nodularis sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Konjunktivitis (4 %), einschliesslich allergischer Konjunktivitis.
• +
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis und Asthma sowie CRSwNP:
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis, Asthma, CRSwNP sowie Prurigo nodularis:
• -Bei Patienten mit CRSwNP war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering, jedoch unter Dupixent höher als unter Placebo. Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit CRSwNP und Prurigo nodularis war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering, jedoch unter Dupixent höher als unter Placebo. Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP und PN wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, kam es im Schnitt zu einem grösseren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber dem Ausgangswert als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück. Die Eosinophilenzahl sank während der offenen Verlängerungsstudie bei Asthmapatienten weiter unter den Referenzwert.
• +In den Anwendungsgebieten atopische Dermatitis, Asthma und chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen kam es bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, im Schnitt zu einem grösseren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber dem Ausgangswert als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück. Die Eosinophilenzahl sank während der offenen Verlängerungsstudie bei Asthmapatienten weiter unter den Referenzwert.
• +Im Vergleich zu Placebo wurde bei Prurigo nodularis (Studien PRIME und PRIME2) kein Anstieg der mittleren Eosinophilenzahlen im Blut beobachtet.
• +
• -Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 2 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet (Studien SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 und SINUS-52).
• -
• +Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 2 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet (Studien SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 und SINUS-52, PRIME und PRIME2).
• +Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu Prurigo nodularis wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Im Sicherheitsdatenpool wurden schwerwiegende Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• +
• -Etwa 6 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei pädiatrischen Patienten (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis beobachtet, die über 16 Wochen Dupilumab 200 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen erhielten, sowie bei Patienten (6 bis 11 Jahre) mit Asthma, die über 52 Wochen alle zwei Wochen Dupilumab 100 mg oder 200 mg erhielten.
• +Etwa 6 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei erwachsenen Patienten mit Prurigo nodularis beobachtet, die über 24 Wochen 300 mg Dupilumab Q2W erhielten, bei pädiatrischen Patienten (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis beobachtet, die über 16 Wochen Dupilumab 200 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen erhielten, sowie bei Patienten (6 bis 11 Jahre) mit Asthma, die über 52 Wochen alle zwei Wochen Dupilumab 100 mg oder 200 mg erhielten.
• +6) Klinische Wirksamkeit bei Prurigo nodularis (PN)
• +Das Entwicklungsprogramm zu Prurigo nodularis (PN) beinhaltete zwei 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (PRIME und PRIME2) mit 311 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer PN, definiert als schwerer Pruritus (WI- NRS ≥7 auf einer Skala von 0 bis 10) und mindestens 20 noduläre Läsionen, deren Erkrankung mit verschreibungspflichtigen topischen Therapien nicht ausreichend kontrolliert werden konnte oder wenn derartige Therapien nicht empfohlen wurden. PRIME und PRIME2 untersuchten neben der Wirkung von Dupilumab auf die Verbesserung des Juckreizes auch dessen Wirkung auf PN-Läsionen, den Dermatologischer-Lebensqualitäts-Index (Dermatology Life Quality Index, DLQI), die Skala zur Erfassung von Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) sowie auf Hautschmerzen.
• +In diesen beiden Studien erhielten Patienten entweder subkutan 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) für 24 Wochen oder ein entsprechendes Placebo. Patienten, die eine stabile Behandlung mit schwach oder mittelstark wirksamen TCS oder TCI erhielten, konnten die begleitende Anwendung topischer Steroide fortsetzen. Stark oder sehr stark wirksame TCS oder TCI waren simultan als Rescue-Therapie zugelassen.
• +In diesen Studien lag das mittlere Alter bei 49,5 Jahren und das mediane Gewicht bei 71,3 kg. 65,3 % der Patienten waren Frauen, 56,6 % Weisse, 6,1 % Schwarze und 34,1 % Asiaten. Zu Studienbeginn lag der mittlere WI-NRS-Wert bei 8,5; 66,3 % hatten 20 bis 100 Knoten (mittelschwer), 33,7 % hatten mehr als 100 Knoten (schwer), 99,7 % waren zuvor topisch behandelt worden, 12,5 % hatten zuvor systemische Kortikosteroide erhalten, 20,6 % hatten zuvor systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten und 4,5 % hatten zuvor Gabapentinoide erhalten. Zu Studienbeginn nahmen 11 % der Patienten stabile Dosen von Antidepressiva ein und wurden angewiesen, diese Arzneimittel während der Studie weiter einzunehmen. 43,4 % wiesen in ihrer Anamnese eine Atopie auf (definiert als atopische Dermatitis in der Anamnese, allergische Rhinitis/Rhinokonjunktivitis, Asthma oder Nahrungsmittelallergie). Der WI-NRS-Wert besteht aus einem Einzelwert, bewertet anhand einer Skala von 0 («kein Juckreiz) bis 10 («schlimmster vorstellbarer Juckreiz»). Teilnehmer wurden gebeten, die Intensität ihres schlimmsten Pruritus-Ereignisses (Juckreiz) innerhalb der letzten 24 Stunden anhand dieser Skala zu bewerten. Der IGA PN-S ist ein Instrument zur Erfassung der ungefähren Anzahl an Knoten, das eine Einteilung in fünf Schweregrade von 0 (frei) bis 4 (schwer) vornimmt.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserung (Reduktion) auf der WI-NRS um ≥4. Wichtige sekundäre Endpunkte waren unter anderem der Anteil an Studienteilnehmern mit einem IGA PN-S von 0 oder 1 (entspricht 0 bis 5 Knoten).
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für PRIME und PRIME2 sind in Tabelle 18 und den Abbildungen 13 und 14 dargestellt.
• +Tabelle 18: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien PRIME und PRIME2
• + PRIME PRIME2
• + Placebo (N=76) Dupilumab 300 mg Q2W (N=75) Unterschied (95 %-KI) Dupilumab vs. Placebo Placebo (N=82) Dupilumab 300 mg Q2W (N=78) Unterschied (95 %-KI) Dupilumab vs. Placebo
• +Anteil Patienten mit Verbesserung (Reduktion) auf WI-NRS um ≥4 Punkte gegenüber der Baseline in Woche 24 (primärer Endpunkt in PRIME)b 18,4 % 60,0 % 42,7 % (27,76; 57,72) 19,5 % 57,7 % 42,6 % (29,06; 56,08)
• +Anteil Patienten mit Verbesserung (Reduktion) auf WI-NRS um ≥4 Punkte gegenüber der Baseline in Woche 12 (primärer Endpunkt in PRIME2)b 15,8 %a 44,0 %a 29,2 % (14,49; 43,81)a 22,0 % 37,2 % 16,8 % (2,34; 31,16)
• +Anteil Patienten mit IGA PN-S von 0 oder 1 in Woche 24b 18,4 % 48,0 % 28,3 % (13,41; 43,16) 15,9 % 44,9 % 30,8 % (16,37; 45,22)
• +Anteil Patienten mit Verbesserung (Reduktion) sowohl auf WI-NRS um ≥4 Punkte gegenüber der Baseline in Woche 24 als auch im IGA PN-S von 0 oder 1 in Woche 24b 9,2 % 38,7 % 29,6 % (16,42; 42.81) 8,5 % 32,1 % 25,5 % (13,09; 37,86)
• +Veränderung in % gegenüber der Baseline auf WI-NRS in Woche 24 (SE) -22,22 (5,74) -48,89 (5,61) -26,67 (-38,44; -14,90) -36,18 (6,21) -59,34 (6,39) -23,16 (-33,81; -12,51)
• +Veränderung gegenüber der Baseline im DLQI in Woche 24 (SE) -5,77 (1,05) -11,97 (1,02) -6,19 (-8,34; -4,05) -6,77 (1,18) -13,16 (1,21) -6,39 (-8,42; -4,36)
• +Veränderung gegenüber der Baseline auf Hautschmerz-NRS in Woche 24 (SE)c -2,16 (0,44) -4,33 (0,43) -2,17 (-3,07; -1,28) -2,74 (0,51) -4,35 (0,53) -1,61 (-2,49; -0,73)
• +Veränderung gegenüber der Baseline auf HADS in Woche 24 (SE)c -2,02 (0,94)
• +
• +
• +
• +a Nicht für multiples Testen in PRIME korrigiert.
• +b Patienten, die zuvor eine Rescue-Therapie erhalten hatten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.
• +c Daten von Patienten, die zuvor eine Rescue-Therapie erhalten hatten oder die Studie aufgrund fehlender Wirksamkeit abbrachen, wurden vervollständigt, indem der schlechteste Wert als Ersatzwert verwendet wurde (worst observation carried forward); andere fehlende Daten wurden mittels multipler Imputation vervollständigt.
• +In den Studien PRIME und PRIME2 stimmten die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung einschliesslich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen in der jeweiligen Studienpopulation überein.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis und Asthma vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma, CRSwNP und PN vergleichbar.
• -Von den 1'472 Patienten mit atopischer Dermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder in placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 67 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Obwohl zwischen älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt wurden, ist die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich deren Ansprechen von dem jüngerer Patienten unterscheidet.
• -Im Rahmen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Allerdings umfasste diese Studie nur 61 Patienten ab 65 Jahren.
• -Nur 79 Patienten mit CRSwNP, die Dupilumab erhielten, waren älter als 65 Jahre, darunter 11 Patienten, die 75 Jahre und älter waren.
• -Von den 1'977 Asthmapatienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 240 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 39 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.
• +In populationspharmakokinetischen Analysen wurden bei Erwachsenen keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.
• +Prurigo nodularis
• +Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) mit Prurigo nodularis wurde nicht untersucht.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschliesslich der Kriterien zur Evaluation der Sicherheitspharmakologie) und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschliesslich der Kriterien zur Evaluation der Sicherheitspharmakologie) lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Mäusen, in denen ein Surrogat-Antikörper gegen IL-4Rα verwendet wurde, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Mäusen, in denen ein Surrogat-Antikörper gegen IL-4Rα verwendet wurde, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -April 2022.
• +April 2023.