• -Eine Dosisanpassung mit Vardenafil-Mepha ist erforderlich bei Patienten, die gewisse CYP3A4-Inhibitoren einnehmen (z.B Voriconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Erythromycin und Clarithromycin, vgl. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Eine Dosisanpassung von Vardenafil-Mepha ist erforderlich bei Patienten, die gewisse CYP3A4-Inhibitoren einnehmen (z.B Voriconazol, Posaconazol, Itraconazol, Clarithromycin und Erythromycin, vgl. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit HIV Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Indinavir) ist kontraindiziert, da sie starke CYP3A4-Inhibitoren sind. Die gleichzeitige Gabe von Vardenafil mit den ebenfalls starken CYP3A4-Inhibitoren Itraconazol, und Voriconazol ist bei Patienten über 75 Jahre kontraindiziert.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit HIV Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Indinavir) sowie von Cobicistat ist kontraindiziert, da diese Wirkstoffe starke CYP3A4-Inhibitoren sind. Die gleichzeitige Gabe von Vardenafil mit den ebenfalls starken CYP3A4-Inhibitoren Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol ist bei Patienten über 75 Jahre kontraindiziert.
• +Kardiovaskuläre Risiken
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit starken CYP3A4-Inhibitoren, wie z.B. Itraconazol oder Voriconazol sollte vermieden werden, da bei der Kombination dieser Arzneimittel sehr hohe Plasmakonzentrationen von Vardenafil erreicht werden (bei Patienten älter als 75 Jahre ist eine solche Komedikation kontraindiziert). Dasselbe gilt auch für eine gleichzeitige hochdosierte Therapie mit Clarithromycin.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit starken CYP3A4-Inhibitoren, wie z.B. Itraconazol, Posaconazol oder Voriconazol sollte vermieden werden, da bei der Kombination dieser Arzneimittel sehr hohe Plasmakonzentrationen von Vardenafil erreicht werden (bei Patienten älter als 75 Jahre ist eine solche Komedikation kontraindiziert). Dasselbe gilt auch für eine gleichzeitige hochdosierte Therapie mit Clarithromycin.
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE-5-Inhibitoren (inklusive Vardenafil) wurde im Rahmen der Marktüberwachung über seltene Fälle von Störungen des Sehvermögens bis hin zur vollständigen Erblindung (vorübergehend oder permanent) berichtet, darunter auch über nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy; NAION). Die meisten, aber nicht alle der betroffenen Patienten, zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung eines NAION wie tiefe Cup/Disc Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann nicht bestimmt werden, ob die beobachteten Sehstörungen durch die Einnahme von PDE-5-Inhibitoren, durch vorbestehende Risikofaktoren bzw. Prädisposition der Betroffenen, durch eine Kombination all dieser Faktoren oder durch andere, noch unbekannte Faktoren verursacht worden sind. Demzufolge sind Patienten darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE-5-Hemmer, einschliesslich Vardenafil, sofort absetzen und sich in ärztliche Behandlung begeben müssen. Weiter sollte der Arzt bzw. die Ärztin in diesem Zusammenhang den Patienten auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von Vasodilatatoren wie z.B. PDE-5 Hemmern bei diesem Personenkreis zu unerwünschten Wirkungen führen könnte (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In-vitro-Studien an menschlichen Thrombozyten ergaben Hinweise darauf, dass Vardenafil allein keine antiaggregatorischen Eigenschaften zeigt, bei höheren Dosierungen (d.h. über dem therapeutischen Bereich) aber die antiaggregatorische Wirkung des Stickstoffmonoxid-Donators Nitroprussid-Natrium verstärkt.
• +Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
• +In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit case-crossover-Design) wurde das Risiko für eine NAION bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Vardenafil entspricht dies etwa 1 Tag) eine Verdopplung des Risikos. Auch aus der Marktüberwachung von Vardenafil wurden Fälle einer NAION gemeldet.
• +Eine NAION stellt ein seltenes Ereignis dar. In der Allgemeinbevölkerung wird ihre Häufigkeit bei Männern ≥50 Jahre auf 2,5–11,8 Fälle pro 100'000 Männer pro Jahr geschätzt. Eine der o.g. Studien schätzte, dass bei Männern ≥50 Jahre, welche wöchentlich einen PDE5-Inhibitor zur Therapie einer erektilen Dysfunktion anwenden, mit 3 zusätzlichen Fällen pro 100'000 Männer pro Jahr gerechnet werden muss.
• +Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Die Möglichkeit einer NAION ist daher bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine niedrige Cup/Disc-Ratio («crowded disc»). Bei Auftreten entsprechender Sehstörungen sollte eine NAION in die Differentialdiagnose einbezogen werden.
• +Der Patient ist darauf hinzuweisen, bei Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE-5-Hemmer, einschliesslich Vardenafil, sofort abzusetzen und sich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ärzte sollten ihre Patienten auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen.
• +Weitere Vorsichtsmassnahmen
• +Bei Patienten mit anatomischen Missbildungen des Penis (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Peyronie-Krankheit) oder für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellenanämie, Plasmozytom, Leukämie) sollte die medikamentöse Therapie einer erektilen Dysfunktion mit Vorsicht erfolgen.
• +In-vitro-Studien an menschlichen Thrombozyten ergaben Hinweise darauf, dass Vardenafil allein keine antiaggregatorischen Eigenschaften zeigt, jedoch bei höheren Dosierungen (d.h. oberhalb des therapeutischen Bereichs) die antiaggregatorische Wirkung des Stickstoffmonoxid-Donators Nitroprussid-Natrium verstärkt.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von Grapefruitsaft ist ein Anstieg der Vardenafil-Plasmakonzentrationen zu erwarten. Daher sollte diese Kombination vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• -Bei Patienten mit anatomischen Missbildungen des Penis (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Peyronie-Krankheit) oder für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellenanämie, Plasmozytom, Leukämie), sollte die medikamentöse Therapie einer erektilen Dysfunktion mit Vorsicht erfolgen.
• +Die Verträglichkeit der Maximaldosis von 20 mg kann bei älteren Patienten (≥65 Jahre) herabgesetzt sein (vgl. auch Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Verträglichkeit der Maximaldosis von 20 mg kann bei älteren Patienten (≥65 Jahre) geringer sein (vgl. auch Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei gleichzeitiger Einnahme von Grapefruitsaft ist ein Anstieg der Vardenafil-Plasmakonzentrationen zu erwarten. Daher sollte diese Kombination vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• -Obwohl spezifische Interaktionsstudien mit anderen CYP3A4-Inhibitoren nicht durchgeführt wurden, ist zu erwarten, dass eine solche Komedikation zu einem vergleichbaren Anstieg der Vardenafil-Plasmaspiegel führt wie jene mit Ketoconazol. Dies gilt beispielsweise für Itraconazol sowie für eine hochdosierte Therapie mit Clarithromycin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Obwohl spezifische Interaktionsstudien mit anderen CYP3A4-Inhibitoren nicht durchgeführt wurden, ist zu erwarten, dass eine solche Komedikation zu einem vergleichbaren Anstieg der Vardenafil-Plasmaspiegel führt wie jene mit Ketoconazol. Dies gilt beispielsweise für Itraconazol, Posaconazol und Cobicistat sowie für eine hochdosierte Therapie mit Clarithromycin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vardenafil ist in vitro ein potenter Inhibitor von p-Glykoprotein (p-Gp). Eine Interaktionsstudie mit Digoxin fand jedoch keine klinisch relevante Interaktion (Erhöhung der AUC von Digoxin nur um ca. 8%). Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.
• +Für andere Substrate von p-Gp liegen keine entsprechenden Daten vor.
• +
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Angina pectoris, Myokardischämie, ventrikuläre Tachyarrythmien.
• +Selten: Angina pectoris, Myokardischämie, ventrikuläre Tachyarrhythmien.
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Vardenafil stärker auf PDE-5 wirkt als auf andere bekannte Phosphodiesterasen (>15fach gegenüber PDE-6, >130-fach gegenüber PDE-1, >300-fach gegenüber PDE-11 und >1000-fach gegenüber PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7, PDE-8, PDE-9 und PDE-10).
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Vardenafil stärker auf PDE-5 wirkt als auf andere bekannte Phosphodiesterasen (>15-fach gegenüber PDE-6, >130-fach gegenüber PDE-1, >300-fach gegenüber PDE-11 und >1000-fach gegenüber PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7, PDE-8, PDE-9 und PDE-10).
• -In einer doppelblinden, randomisierten Crossover-Studie an 59 gesunden Männern wurde die Wirkung einer Einmalgabe von Vardenafil (10 mg und 80 mg), Sildenafil (50 mg und 400 mg) und Placebo auf das QT-Intervall untersucht. Moxifloxacin (400 mg) wurde als aktive Kontrolle eingesetzt. Die Wirkung auf das QT-Intervall wurde 1 Stunde nach der Einnahme bestimmt (mittlere Tmax für Vardenafil). Die Ergebnisse zeigten 1 Stunde nach Einnahme (Tmax) von 10 mg bzw. 80 mg Vardenafil im Vergleich zu Placebo eine QT-Verlängerung um 8 msec (90% Kl: 6–9) bzw. 10 msec (90% Kl: 8–11). Nach Anwendung der individuellen Korrekturformel lag kein Wert ausserhalb der Grenzen.
• -In einer weiteren Studie an 44 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis von 10 mg Vardenafil zusammen mit 400 mg Gatifloxacin verabreicht. Vardenafil hatte einen vergleichbaren Effekt auf das QT-Intervall wie Gatifloxacin. In Kombination mit Gatifloxacin zeigte Vardenafil einen additiven Effekt auf die nach Fridericia korrigierte QTc-Dauer. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt (vgl. «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer doppelblinden, randomisierten Crossover-Studie an 59 gesunden Männern wurde die Wirkung einer Einmalgabe von Vardenafil (10 mg und 80 mg), Sildenafil (50 mg und 400 mg) und Placebo auf das QT-Intervall untersucht. Moxifloxacin (400 mg) wurde als aktive Kontrolle eingesetzt. Die Wirkung auf das QT-Intervall wurde 1 Stunde nach der Einnahme bestimmt (mittlere Tmax für Vardenafil). Die Ergebnisse zeigten 1 Stunde nach Einnahme (Tmax) von 10 mg bzw. 80 mg Vardenafil im Vergleich zu Placebo eine QT-Verlängerung um 8 msec (90% Kl: 6–9) bzw. 10 msec (90% Kl: 8–11). Die nach individueller Formel korrigierte QT-Dauer (QTcI) lag bei keinem Probanden über 480 ms.In einer weiteren Studie an 44 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis von 10 mg Vardenafil zusammen mit 400 mg Gatifloxacin verabreicht. Vardenafil hatte einen vergleichbaren Effekt auf das QT-Intervall wie Gatifloxacin. In Kombination mit Gatifloxacin zeigte Vardenafil einen additiven Effekt auf die nach Fridericia korrigierte QTc-Dauer. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt (vgl. «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Wurde Vardenafil in einer Dosierung von 5, 10 oder 20 mg zusammen mit 0.4 mg Tamsulosin verabreicht, trat keine symptomatische Blutdrucksenkung auf. 2 von 21 Tamsulosin behandelten Patienten wiesen vorübergehend einen systolischen Blutdruck (im Stehen) von <85 mmHG auf.
• +·Wurde Vardenafil in einer Dosierung von 5, 10 oder 20 mg zusammen mit 0.4 mg Tamsulosin verabreicht, trat keine symptomatische Blutdrucksenkung auf. 2 von 21 Tamsulosin behandelten Patienten wiesen vorübergehend einen systolischen Blutdruck (im Stehen) von <85 mmHg auf.
• -Im Vergleich mit gesunden Probanden waren bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) die mittlere AUC um das 2.6-Fache und Cmax von Vardenafil um das 2.3-Fache erhöht.
• +Bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) waren mittlere AUC und Cmax von Vardenafil auf das 2.6 Fache bzw. das 2.3- Fache des Vergleichswertes bei lebergesunden Probanden erhöht.
• -Juni 2016.
• -Interne Versionsnummer: 1.3
• +Januar 2019.
• +Interne Versionsnummer: 2.1