• -Wirkstoff: Emicizumabum.
• -Hilfsstoffe: L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum, poloxamer 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hemlibra-Lösung zur subkutanen Injektion in Durchstechflaschen für den einmaligen Gebrauch, mit jeweils 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml) oder 150 mg/1 ml (150 mg/ml) Emicizumab.
• +Wirkstoffe
• +Emicizumabum (gentechnisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• +Hilfsstoffe
• +L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum q.s. ad pH, poloxamera 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• -·schwerer Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel, FVIII <1%) ohne Faktor VIII-Hemmkörpern.
• +·schwerer Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel, FVIII < 1 %) ohne Faktor VIII-Hemmkörper.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren
• +Dosisanpassung/Titration
• +Für Hemlibra werden keine Dosisanpassungen empfohlen.
• +Übliche Dosierung
• +Therapiedauer
• +Hemlibra ist zur prophylaktischen Langzeitbehandlung bestimmt.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Bedarfsbehandlung von Blutungsepisoden mit Hemlibra durchgeführt.
• +Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung des perioperativen Managements von Patienten durchgeführt, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Ältere Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei älteren Patienten wurde nicht gezielt untersucht.
• +Die klinischen Studien zu Hemlibra umfassten 13 Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oder älter. Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden < 65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• +Bei Patienten ab 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei Kindern unter 1 Jahr liegen nur begrenzte Daten vor.
• +Bei Kindern und Jugendlichen werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien» und in «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» wiedergegeben.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn die planmässige subkutane Injektion von Hemlibra vergessen wurde, ist der Patient anzuweisen, die ausgelassene Dosis so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten planmässigen Dosis nachzuholen. Die darauffolgende Dosis ist dann wie gewohnt am üblichen Tag zu verabreichen. Es darf nicht die doppelte Menge angewendet werden, um eine vergessene Dosis zu ersetzen.
• -Behandlungsdauer
• -Hemlibra ist zur prophylaktischen Langzeitbehandlung bestimmt.
• -Dosisanpassungen während der Behandlung
• -Für Hemlibra werden keine Dosisanpassungen empfohlen.
• -Verspätete oder ausgelassene Dosen
• -Wenn die planmässige subkutane Injektion von Hemlibra vergessen wurde, ist der Patient anzuweisen, die ausgelassene Dosis so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten planmässigen Dosis nachzuholen. Die darauffolgende Dosis ist dann wie gewohnt am üblichen Tag zu verabreichen. Es darf nicht die doppelte Menge angewendet werden, um eine vergessene Dosis zu ersetzen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern unter 1 Jahr liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Bei Kindern und Jugendlichen werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien» und in «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» wiedergegeben.
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei älteren Patienten wurde nicht gezielt untersucht.
• -Die klinischen Studien zu Hemlibra umfassten 13 Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oder älter. Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden <65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• -Bei Patienten ab 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Bedarfsbehandlung von Blutungsepisoden mit Hemlibra durchgeführt.
• -Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung des perioperativen Managements von Patienten durchgeführt, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten.
• -Es wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie und thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. Bei Verabreichung eines aPCC muss überwacht werden ob eine thrombotische Mikroangiopathie und/oder ein thrombotisches Ereignis auftritt. Falls Symptome auftreten, muss das aPCC abgesetzt werden und die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen.
• +Es wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie und thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. Bei Verabreichung eines aPCC muss überwacht werden ob eine thrombotische Mikroangiopathie und/oder ein thrombotisches Ereignis auftritt. Falls Symptome auftreten, muss das aPCC abgesetzt werden und die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen.
• -In klinischen Studien wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurde eine thrombotische Mikroangiopathie bei <1% der Patienten (3/373) bzw. bei 9,7% der Patienten (3/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten. Die Patienten wiesen Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung ohne starke Verminderung der ADAMTS13-Aktivität auf.
• +In klinischen Studien wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurde eine thrombotische Mikroangiopathie bei < 1 % der Patienten (3/373) bzw. bei 9,7 % der Patienten (3/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten. Die Patienten wiesen Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung ohne starke Verminderung der ADAMTS13-Aktivität auf.
• -In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse bei <1% der Patienten (3/373) bzw. bei 6,5% der Patienten (2/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten.
• +In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse bei < 1 % der Patienten (3/373) bzw. bei 6,5 % der Patienten (2/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten.
• -Diese vier klinischen Studien umfassten insgesamt 107 pädiatrische Patienten der folgenden Altersgruppen: 47 Jugendliche (12 Jahre bis <18 Jahre), 55 Kinder (2 Jahre bis <12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis <2 Jahre) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien»).
• +Diese vier klinischen Studien umfassten insgesamt 107 pädiatrische Patienten der folgenden Altersgruppen: 47 Jugendliche (12 Jahre bis < 18 Jahre), 55 Kinder (2 Jahre bis < 12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien»).
• +Andere Interaktionen
• +
• -Hemlibra stellt die Tenase-Kofaktor-Aktivität von fehlendem aktiviertem Faktor VIII (FVIIIa) wieder her. Gerinnungstests auf Basis der intrinsischen Gerinnung (z.B. aPTT) messen die gesamte Gerinnungsdauer einschliesslich der Zeit, die zur Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa durch das Thrombin erforderlich ist. Unter Hemlibra, das keine Aktivierung durch Thrombin erfordert, ergeben solche auf dem intrinsischen Gerinnungsweg beruhenden Tests übermässig verkürzte Gerinnungszeiten. Die übermässig verkürzte intrinsische Gerinnungszeit beeinträchtigt damit alle auf der aPTT beruhenden Einzelfaktor-Bestimmungen, z.B. den einstufigen Assay zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Tabelle 1). Einzelfaktor-Bestimmungen mit chromogenen oder immunbasierten Verfahren werden von Hemlibra hingegen nicht beeinflusst und können zur Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung verwendet werden; spezifische Überlegungen gelten dabei bei den chromogenen Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe unten).
• +Hemlibra stellt die Tenase-Kofaktor-Aktivität von fehlendem aktiviertem Faktor VIII (FVIIIa) wieder her. Gerinnungstests auf Basis der intrinsischen Gerinnung (z.B. aPTT) messen die gesamte Gerinnungsdauer einschliesslich der Zeit, die zur Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa durch das Thrombin erforderlich ist. Unter Hemlibra, das keine Aktivierung durch Thrombin erfordert, ergeben solche auf dem intrinsischen Gerinnungsweg beruhenden Tests übermässig verkürzte Gerinnungszeiten. Die übermässig verkürzte intrinsische Gerinnungszeit beeinträchtigt damit alle auf der aPTT beruhenden Einzelfaktor-Bestimmungen, z.B. den einstufigen Assay zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»: Tabelle 1). Einzelfaktor-Bestimmungen mit chromogenen oder immunbasierten Verfahren werden von Hemlibra hingegen nicht beeinflusst und können zur Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung verwendet werden; spezifische Überlegungen gelten dabei bei den chromogenen Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe unten).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von vier klinischen Studien der Phase III (drei Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4] sowie eine pädiatrische Studie [HAVEN 2]), bei denen insgesamt 373 männliche Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als Routineprophylaxe erhalten haben. Von den Teilnehmern waren 266 (71%) Erwachsene (≥18 Jahre), 47 (13%) Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre), 55 (15%) Kinder (≥2 bis <12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis ≤2 Jahre). Sieben der 189 Patienten (4%) in der Sicherheitspopulation waren Patienten aus der Phase I/II-Studie, die keine Faktor VIII-Hemmkörper aufwiesen. Die mediane Expositionsdauer in allen Studien betrug 34,1 Wochen (Spanne: 0,8 bis 177,2 Wochen).
• -Insgesamt drei der Patienten (0,8%), die in den gepoolten klinischen Studien eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab; hierzu zählten thrombotische Mikroangiopathie und Hautnekrose, die zeitgleich mit oberflächlicher Thrombophlebitis und Kopfschmerz auftraten.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten unter Hemlibra beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100).
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von vier klinischen Studien der Phase III (drei Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4] sowie eine pädiatrische Studie [HAVEN 2]), bei denen insgesamt 373 männliche Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als Routineprophylaxe erhalten haben. Von den Teilnehmern waren 266 (71 %) Erwachsene (≥18 Jahre), 47 (13 %) Jugendliche (≥12 bis < 18 Jahre), 55 (15 %) Kinder (≥2 bis < 12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis ≤2 Jahre). Sieben der 189 Patienten (4 %) in der Sicherheitspopulation waren Patienten aus der Phase I/II-Studie, die keine Faktor VIII-Hemmkörper aufwiesen. Die mediane Expositionsdauer in allen Studien betrug 34,1 Wochen (Spanne: 0,8 bis 177,2 Wochen).
• +Insgesamt drei der Patienten (0,8 %), die in den gepoolten klinischen Studien eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab; hierzu zählten thrombotische Mikroangiopathie und Hautnekrose, die zeitgleich mit oberflächlicher Thrombophlebitis und Kopfschmerz auftraten.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten unter Hemlibra beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (14 %).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Arthralgie (16%)
• +Sehr häufig: Arthralgie (16 %).
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (21%).
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (21 %).
• -Bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Emicizumab erhielten, erfolgte in 82 Fällen eine Behandlung mit einem aPCC*. Davon wurde in acht Fällen (10%) ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger verabreicht. Zwei der acht Fälle gingen mit thrombotischen Ereignissen, drei der acht Fälle mit TMA einher (Tabelle 2). In den anderen Fällen ging die aPCC-Behandlung nicht mit TMA oder thrombotischen Ereignissen einher. Bei 68% aller Fälle einer aPCC-Behandlung handelte es sich lediglich um eine Infusion von <100 E/kg.
• +Bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Emicizumab erhielten, erfolgte in 82 Fällen eine Behandlung mit einem aPCC*. Davon wurde in acht Fällen (10 %) ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger verabreicht. Zwei der acht Fälle gingen mit thrombotischen Ereignissen, drei der acht Fälle mit TMA einher (Tabelle 2). In den anderen Fällen ging die aPCC-Behandlung nicht mit TMA oder thrombotischen Ereignissen einher. Bei 68 % aller Fälle einer aPCC-Behandlung handelte es sich lediglich um eine Infusion von < 100 E/kg.
• -<50 50–100 >100
• -<24 Stunden 9 47 13
• +< 50 50–100 > 100
• +< 24 Stunden 9 47 13
• ->48 Stunden 1 1 7a,a,a,b
• +> 48 Stunden 1 1 7a,a,a,b
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +
• -Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig (21%) angegeben. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra angegebenen Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 95% bildeten sich ohne Behandlung zurück. Die häufigsten berichteten Symptome an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle (11%), Juckreiz an der Injektionsstelle (3%) und Schmerzen an der Injektionsstelle (4%).
• +Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig (21 %) angegeben. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra angegebenen Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 95 % bildeten sich ohne Behandlung zurück. Die häufigsten berichteten Symptome an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle (11 %), Juckreiz an der Injektionsstelle (3 %) und Schmerzen an der Injektionsstelle (4 %).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: B02BX06
• +ATC-Code
• +B02BX06
• -Klinische Studien
• +Klinische Wirksamkeit
• -Bei der Studie HAVEN 3 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie an 152 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (>12 Jahre und >40 kg) mit Hämophilie A ohne Faktor-VIII-Hemmkörper, die zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren. In den ersten vier Wochen erhielten die Patienten subkutan einmal wöchentlich 3 mg/kg Hemlibra, gefolgt von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (Arme A und D), 3 mg/kg alle zwei Wochen (Arm B) oder keiner Prophylaxe (Arm C). Patienten in Arm C konnten nach mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zu Hemlibra (3 mg/kg alle zwei Wochen) wechseln. In den Armen A und B war bei Patienten mit zwei oder mehr qualifizierenden Blutungen (d.h. spontanen und klinisch signifikanten Blutungen im Steady State) nach 24 Wochen eine Auftitrierung der Dosis auf 3 mg/kg pro Woche zulässig. Bei Patienten in Arm D war eine Auftitrierung nach der zweiten qualifizierenden Blutung möglich. Zum Zeitpunkt der Auswertung erfolgte bei fünf Patienten eine Auftitrierung der Erhaltungsdosis, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
• -89 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Faktor VIII behandelt wurden, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert, um Hemlibra entweder einmal wöchentlich (Arm A; N = 36) oder alle zwei Wochen (Arm B; N = 35) oder keine Prophylaxe (Arm C; N = 18) zu erhalten, stratifiziert nach der vorherigen Blutungsrate über 24 Wochen (<9 oder ≥9). 63 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, wurden in Arm D aufgenommen, um Hemlibra zu erhalten (1,5 mg/kg einmal wöchentlich).
• +Bei der Studie HAVEN 3 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie an 152 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (> 12 Jahre und > 40 kg) mit Hämophilie A ohne Faktor-VIII-Hemmkörper, die zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren. In den ersten vier Wochen erhielten die Patienten subkutan einmal wöchentlich 3 mg/kg Hemlibra, gefolgt von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (Arme A und D), 3 mg/kg alle zwei Wochen (Arm B) oder keiner Prophylaxe (Arm C). Patienten in Arm C konnten nach mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zu Hemlibra (3 mg/kg alle zwei Wochen) wechseln. In den Armen A und B war bei Patienten mit zwei oder mehr qualifizierenden Blutungen (d.h. spontanen und klinisch signifikanten Blutungen im Steady State) nach 24 Wochen eine Auftitrierung der Dosis auf 3 mg/kg pro Woche zulässig. Bei Patienten in Arm D war eine Auftitrierung nach der zweiten qualifizierenden Blutung möglich. Zum Zeitpunkt der Auswertung erfolgte bei fünf Patienten eine Auftitrierung der Erhaltungsdosis, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
• +89 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Faktor VIII behandelt wurden, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert, um Hemlibra entweder einmal wöchentlich (Arm A; N = 36) oder alle zwei Wochen (Arm B; N = 35) oder keine Prophylaxe (Arm C; N = 18) zu erhalten, stratifiziert nach der vorherigen Blutungsrate über 24 Wochen (< 9 oder ≥9). 63 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, wurden in Arm D aufgenommen, um Hemlibra zu erhalten (1,5 mg/kg einmal wöchentlich).
• -Tabelle 3 HAVEN 3: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII-Hemmkörper
• +Tabelle 3: HAVEN 3: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII-Hemmkörper
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 96% (92,5%; 98,0%), <0,0001 97% (93.4%; 98.3%), <0,0001
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 96 % (92,5 %; 98,0 %), < 0,0001 97% (93.4%; 98.3%), < 0,0001
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 95% (90,1%; 97%), <0,0001 94% (89,7%; 97%), <0,0001
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 95 % (90,1 %; 97 %), < 0,0001 94 % (89,7 %; 97 %), < 0,0001
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 94% (84,9%; 97,5%), <0,0001 98% (94,4%; 99,4%), <0,0001
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 94 % (84,9 %; 97,5 %), < 0,0001 98 % (94,4 %; 99,4 %), < 0,0001
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n. a. 96% (91,5%; 98,1%), <0,0001 97% (93%; 98,5%), <0,0001
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n. a. 96 % (91,5 %; 98,1 %), < 0,0001 97 % (93 %; 98,5 %), < 0,0001
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 95% (85,7%; 98,4%), <0,0001 95% (85,3%; 98,2%), <0,0001
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 95 % (85,7 %; 98,4 %), < 0,0001 95 % (85,3 %; 98,2 %), < 0,0001
• -ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25% bis 75%-Perzentile; n.a. = nicht anwendbar a Basierend auf dem NBR-Modell (negative binomiale Regression).
• +ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25 % bis 75 %-Perzentile; n.a. = nicht anwendbar a Basierend auf dem NBR-Modell (negative binomiale Regression).
• -In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 3 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (68%, p <0,0001) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Faktor-VIII-Prophylaxe, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4 HAVEN 3: Intra-Patienten-Vergleich der annualisierten Blutungsrate (behandelte Blutungen) unter Hemlibra-Prophylaxe versus vorherige Faktor-VIII-Prophylaxe
• +In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 3 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (68 %, p < 0,0001) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Faktor-VIII-Prophylaxe, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4: HAVEN 3: Intra-Patienten-Vergleich der annualisierten Blutungsrate (behandelte Blutungen) unter Hemlibra-Prophylaxe versus vorherige Faktor-VIII-Prophylaxe
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 68% (48,6%; 80,5%), <0,0001
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 68 % (48,6 %; 80,5 %), < 0,0001
• -Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie an 41 erwachsenen und jugendlichen Männern (≥12 Jahre und >40 kg) mit Hämophilie A untersucht. 36 Patienten hatten Hämophilie A ohne Faktor VIII Hemmkörper und 5 Patienten hatten Hämophnilie A mit Faktor VIII Hemmkörper. Die Patienten wurden zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Bypass-Präparaten oder Faktor VIII behandelt. Die Patienten erhielten eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen, gefolgt von 6 mg/kg alle vier Wochen.
• +Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie an 41 erwachsenen und jugendlichen Männern (≥12 Jahre und > 40 kg) mit Hämophilie A untersucht. 36 Patienten hatten Hämophilie A ohne Faktor VIII Hemmkörper und 5 Patienten hatten Hämophilie A mit Faktor VIII Hemmkörpern. Die Patienten wurden zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Bypass-Präparaten oder Faktor VIII behandelt. Die Patienten erhielten eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen, gefolgt von 6 mg/kg alle vier Wochen.
• -Die Ergebnisse der Auswertung zur Wirksamkeit in der klinischen Studie HAVEN 4 sind nachfolgend zusammengefasst. 41 Patienten im Alter von ≥12 Jahren wurden mit einer medianen Beobachtungszeit von 25,6 Wochen (Spanne 24,1–29,4 Wochen) hinsichtlich der Wirksamkeit untersucht. Die Wirksamkeitsergebnisse der 4-wöchentlichen Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5 HAVEN 4: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit oder ohne Faktor-VIII-Hemmkörper
• +Die Ergebnisse der Auswertung zur Wirksamkeit in der klinischen Studie HAVEN 4 sind nachfolgend zusammengefasst. 41 Patienten im Alter von ≥12 Jahren wurden mit einer medianen Beobachtungszeit von 25,6 Wochen (Spanne 24,1 – 29,4 Wochen) hinsichtlich der Wirksamkeit untersucht. Die Wirksamkeitsergebnisse der 4-wöchentlichen Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 5 dargestellt.
• +Tabelle 5: HAVEN 4: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit oder ohne Faktor-VIII-Hemmkörper
• -aBerechnung anhand des NBR-Modells (negativebinomiale Regression). b Berechnete ABR Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte Blutungen Alle Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, starteten mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/ Woche über 4Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile; Q4W = Prophylaxe einmal alle vier Wochen
• +a Berechnung anhand des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Berechnete ABR Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte Blutungen Alle Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, starteten mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/ Woche über 4Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25 %- bis 75 %-Perzentile; Q4W = Prophylaxe einmal alle vier Wochen
• -In HAVEN 3 und HAVEN 4 gaben Patienten, die Hemlibra erhielten (einmal wöchentlich, alle zwei Wochen oder alle vier Wochen), an, ob sie eine subkutane Gabe von Hemlibra oder ihre vorherige intravenöse Behandlung bevorzugten oder aber keine Präferenz in Woche 17 hatten. Von den Patienten in HAVEN 3, die den Präferenzfragebogen beantworteten, gaben 89 von 95 Personen (93,7%) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen. Insbesondere bevorzugten 45 von 46 Patienten (97,8%) Hemlibra gegenüber ihrer vorherigen prophylaktischen Faktor-VIII-Behandlung. Bei HAVEN 4 gaben alle 41 Patienten (100%), die den Präferenzfragebogen beantworteten, an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen.
• +In HAVEN 3 und HAVEN 4 gaben Patienten, die Hemlibra erhielten (einmal wöchentlich, alle zwei Wochen oder alle vier Wochen), an, ob sie eine subkutane Gabe von Hemlibra oder ihre vorherige intravenöse Behandlung bevorzugten oder aber keine Präferenz in Woche 17 hatten. Von den Patienten in HAVEN 3, die den Präferenzfragebogen beantworteten, gaben 89 von 95 Personen (93,7 %) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen. Insbesondere bevorzugten 45 von 46 Patienten (97,8 %) Hemlibra gegenüber ihrer vorherigen prophylaktischen Faktor-VIII-Behandlung. Bei HAVEN 4 gaben alle 41 Patienten (100 %), die den Präferenzfragebogen beantworteten, an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen.
• -Hämophilie A mit Faktor VIII Hemmkörper
• -Die Wirksamkeit von Hemlibra als Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A mit Hemmkörper wurde in zwei klinischen Studien (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1] sowie eine pädiatrische Studie [HAVEN2]) untersucht.
• +Hämophilie A mit Faktor VIII Hemmkörpern
• +Die Wirksamkeit von Hemlibra als Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A mit Hemmkörpern wurde in zwei klinischen Studien (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1] sowie eine pädiatrische Studie [HAVEN2]) untersucht.
• -53 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und der Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A) oder keiner Prophylaxe (Arm B) zugeteilt; die Stratifizierung erfolgte nach der Zahl der Blutungen in den vorangegangenen 24 Wochen (<9 oder ≥9). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln.
• +53 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und der Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A) oder keiner Prophylaxe (Arm B) zugeteilt; die Stratifizierung erfolgte nach der Zahl der Blutungen in den vorangegangenen 24 Wochen (< 9 oder ≥9). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln.
• -Tabelle 6 HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern
• +Tabelle 6: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 87% (72,3%; 94,3%), <0,0001
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 87 % (72,3 %; 94,3 %), <0,0001
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 80% (62,5%; 89,8%), <0,0001
• -Mediane ABR (IQR) 30,2 (18,3; 39,4) 2 (0; 9,9)
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 80 % (62,5 %; 89,8 %), <0,0001
• +Mediane ABR (IQR) 30,2 (18,3; 39,4) 2 (0; 9,9)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 92% (0,08), <0,0001
• -Mediane ABR (IQR) 15,2 (6,6; 30,4) 0 (0; 3,3)
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 92 % (0,08), <0,0001
• +Mediane ABR (IQR) 15,2 (6,6; 30,4) 0 (0; 3,3)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 89% (0,11), 0,0050
• -Mediane ABR (IQR) 1 (0; 14,4) 0 (0; 0)
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 89 % (0,11), 0,0050
• +Mediane ABR (IQR) 1 (0; 14,4) 0 (0; 0)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 95% (0,05), 0,0002
• -Mediane ABR (IQR) 1 (0; 6,5) 0 (0; 0)
• -Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen. Arm B: umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum. Blutungen, Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Patienten, die über 4 Wochen mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche behandelt wurden. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile.
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 95 % (0,05), 0,0002
• +Mediane ABR (IQR) 1 (0; 6,5) 0 (0; 0)
• +Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen. Arm B: umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum. Blutungen, Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Patienten, die über 4 Wochen mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche behandelt wurden. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25 %- bis 75 %-Perzentile.
• -Weitere Analysen zu HAVEN 1 zur Beurteilung der Langzeitkontrolle von Blutungen mit Hemlibra Prophylaxe wurden in 12-wöchigen Behandlungsintervallen bis Woche 72 durchgeführt. Wenn die ABR behandelter Blutungen über 12-wöchige Intervalle beurteilt wurde, sanken die mittleren ABR im Laufe der Zeit, und die Verbesserung hielt bis Woche 72 an, während der Medianwert konstant bei Null blieb (siehe Tabelle 7). Diese Daten belegen die langfristige Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe. Die berechneten mittleren und medianen ABR in Bezug auf behandelte Blutungen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• -Tabelle 7 HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate mit Hemlibra-Prophylaxe pro 12-Wochen-Intervall bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern
• +Weitere Analysen zu HAVEN 1 zur Beurteilung der Langzeitkontrolle von Blutungen mit Hemlibra Prophylaxe wurden in 12-wöchigen Behandlungsintervallen bis Woche 72 durchgeführt. Wenn die ABR behandelter Blutungen über 12-wöchige Intervalle beurteilt wurde, sanken die mittleren ABR im Laufe der Zeit, und die Verbesserung hielt bis Woche 72 an, während der Medianwert konstant bei null blieb (siehe Tabelle 7). Diese Daten belegen die langfristige Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe. Die berechneten mittleren und medianen ABR in Bezug auf behandelte Blutungen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate mit Hemlibra-Prophylaxe pro 12-Wochen-Intervall bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern
• -1–12 (N = 109) 13–24 (N = 108) 25–36 (N = 93) 37–48 (N = 93) 49–60 (N = 57) 61–72 (N = 42)
• +1 – 12 (N = 109) 13 – 24 (N = 108) 25 – 36 (N = 93) 37 – 48 (N = 93) 49 – 60 (N = 57) 61 – 72 (N = 42)
• -In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 1 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (79%, p = 0,0003) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Prophylaxe mit Bypass-Präparaten, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 8).
• +In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 1 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (79 %, p = 0,0003) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Prophylaxe mit Bypass-Präparaten, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 8).
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 79% (51,4%; 91,1%), 0,0003
• +% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 79 % (51,4 %; 91,1 %), 0,0003
• -Die klinischen HAVEN-Studien an Erwachsenen und Jugendlichen evaluierten die von den Patienten berichteten Ergebnisse mithilfe mehrerer Methoden. Anhand des Fragebogens Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL) für Erwachsene (>18 Jahre) und seiner Version für Jugendliche (Haemo-QoL-SF, für 8 bis <18 Jahre alte Patienten) wurde die Lebensqualität von Patienten im Zusammenhang mit der Hämophilie beurteilt. Für Haem-A-QoL und Haemo-QoL-SF waren der Score zur körperlichen Gesundheit (d.h. schmerzhafte Schwellungen, vorhandene Gelenkschmerzen, Schmerzen bei Bewegung, Schwierigkeiten beim Gehen längerer Strecken und mehr Zeit, um sich fertig zu machen) sowie der Gesamtscore (Zusammenfassung aller Scores) protokolldefinierte Endpunkte. Zur Messung der Veränderung des Gesundheitszustands wurden der Index Utility Score (IUS) und die Visual Analog Scale (VAS) aus dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L) erhoben.
• +Die klinischen HAVEN-Studien an Erwachsenen und Jugendlichen evaluierten die von den Patienten berichteten Ergebnisse mithilfe mehrerer Methoden. Anhand des Fragebogens Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL) für Erwachsene (> 18 Jahre) und seiner Version für Jugendliche (Haemo-QoL-SF, für 8 bis < 18 Jahre alte Patienten) wurde die Lebensqualität von Patienten im Zusammenhang mit der Hämophilie beurteilt. Für Haem-A-QoL und Haemo-QoL-SF waren der Score zur körperlichen Gesundheit (d.h. schmerzhafte Schwellungen, vorhandene Gelenkschmerzen, Schmerzen bei Bewegung, Schwierigkeiten beim Gehen längerer Strecken und mehr Zeit, um sich fertig zu machen) sowie der Gesamtscore (Zusammenfassung aller Scores) protokolldefinierte Endpunkte. Zur Messung der Veränderung des Gesundheitszustands wurden der Index Utility Score (IUS) und die Visual Analog Scale (VAS) aus dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L) erhoben.
• -Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen (Alter <12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre bei einem Körpergewicht <40 kg) mit Hämophilie A mit Faktor-VIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich.
• +Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen (Alter < 12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre bei einem Körpergewicht < 40 kg) mit Hämophilie A mit Faktor-VIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich.
• -Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung nahmen 59 pädiatrischen Patienten untersucht, die <12 Jahre alt waren und seit mindestens 12 Wochen wöchentlich eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten 38 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren, 2 Patienten im Alter von <2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
• -Die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 59 Patienten berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 14). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 29,6 Wochen (Spanne: 18,4–63).
• +Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung nahmen 59 pädiatrischen Patienten untersucht, die < 12 Jahre alt waren und seit mindestens 12 Wochen wöchentlich eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten 38 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren, 2 Patienten im Alter von < 2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
• +Die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 59 Patienten berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 9). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 29,6 Wochen (Spanne: 18,4 – 63).
• -aBerechnung mithilfe des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der Studie HAVEN 2 mindestens 12 Wochen lang teilgenommen hatten (n = 59), da in der Studie vornehmlich die Behandlungswirkung bezogen auf das Alter untersucht werden sollte. d Berechnete ABR. Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Emicizumab behandelt wurden, starteten in einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%-Perzentile.
• +aBerechnung mithilfe des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von < 12 Jahren, die an der Studie HAVEN 2 mindestens 12 Wochen lang teilgenommen hatten (n = 59), da in der Studie vornehmlich die Behandlungswirkung bezogen auf das Alter untersucht werden sollte. d Berechnete ABR. Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Emicizumab behandelt wurden, starteten in einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%-Perzentile.
• -In der Intra-Patienten-Zwischenauswertung führte die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra bei 18 pädiatrischen Patienten nach mindestens 12 Behandlungswochen zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Anzahl der behandelten Blutungen (98%) verglichen mit der vor der Rekrutierung in der NIS erfassten Blutungsrate.
• +In der Intra-Patienten-Zwischenauswertung führte die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra bei 18 pädiatrischen Patienten nach mindestens 12 Behandlungswochen zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Anzahl der behandelten Blutungen (98 %) verglichen mit der vor der Rekrutierung in der NIS erfassten Blutungsrate.
• -% Reduktion RR (95-%-KI) 98% (95,7%; 99,2%)
• +% Reduktion RR (95-%-KI) 98 % (95,7 %; 99,2 %)
• -Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression). Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen lang an der Studie HAVEN 2 teilgenommen hatten. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen: Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko. Hinweis: 12 Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine episodische Gabe von Bypass-Präparaten.
• +Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression). Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von < 12 Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen lang an der Studie HAVEN 2 teilgenommen hatten. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen: Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko. Hinweis: 12 Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine episodische Gabe von Bypass-Präparaten.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei der Behandlung mit Hemlibra die Möglichkeit einer Immunreaktion. In gepoolten Phase-III-Studien wurden <5% der Patienten positiv auf gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet und <1% der Patienten entwickelten ADAs mit neutralisierendem Potenzial (nachgewiesen anhand der sich verschlechternden pharmakokinetischen Eigenschaften). Die Gegenwart von ADAs kann mit einem Wirkverlust assoziiert sein. Bei einem Patienten, der ADAs mit neutralisierendem Potenzial entwickelte, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirkverlust und zum Absetzen der Behandlung mit Emicizumab. Das Sicherheitsprofil war bei Patienten mit und ohne ADAs vergleichbar. Patienten, die positiv auf ADAs getestet wurden, wiesen keine Überempfindlichkeit/Anaphylaxie und auch keine Veränderungen bei den Werten für den endogenen FIX bzw. FX auf. Zudem wurden bei den Patienten, die positiv auf ADAs getestet wurden, keine erhöhte Häufigkeit oder Schwere von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.
• -Die Daten zeigen die Anzahl der Patienten, bei denen aufgrund der Ergebnisse bei einem ELISA-Test (Enzymelinked Immunosorbent Assay) ein Vorliegen von Antikörpern gegen Emicizumab erwogen wurde. Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität des Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei der Behandlung mit Hemlibra die Möglichkeit einer Immunreaktion. In gepoolten Phase-III-Studien wurden < 5 % der Patienten positiv auf gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet und < 1 % der Patienten entwickelten ADAs mit neutralisierendem Potenzial (nachgewiesen anhand der sich verschlechternden pharmakokinetischen Eigenschaften). Die Gegenwart von ADAs kann mit einem Wirkverlust assoziiert sein. Bei einem Patienten, der ADAs mit neutralisierendem Potenzial entwickelte, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirkverlust und zum Absetzen der Behandlung mit Emicizumab. Das Sicherheitsprofil war bei Patienten mit und ohne ADAs vergleichbar. Patienten, die positiv auf ADAs getestet wurden, wiesen keine Überempfindlichkeit/Anaphylaxie und auch keine Veränderungen bei den Werten für den endogenen FIX bzw. FX auf. Zudem wurden bei den Patienten, die positiv auf ADAs getestet wurden, keine erhöhte Häufigkeit oder Schwere von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.
• +Die Daten zeigen die Anzahl der Patienten, bei denen aufgrund der Ergebnisse bei einem ELISA-Test (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) ein Vorliegen von Antikörpern gegen Emicizumab erwogen wurde. Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität des Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.
• -Tabelle 11 Mittlere (± SD) Steady-State-Konzentrationen von Emicizumab
• +Tabelle 11: Mittlere (± SD) Steady-State-Konzentrationen von Emicizumab
• -Ähnliche PK-Profile wurden bei Erwachsenen/Jugendlichen (≥12 Jahre) und Kindern (<12 Jahre) nach einmal wöchentlicher Dosierung (3 mg/kg/Woche über 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg/Woche) beobachtet. Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von 1 mg/kg, abhängig von der Injektionsstelle, bei 80,4% bis 93,1%. Nach subkutaner Verabreichung in das Abdomen, in den Oberarm und den Oberschenkel wurden vergleichbare pharmakokinetische Profile gefunden. Bei der Verabreichung von Emicizumab kann zwischen diesen Körperstellen gewechselt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ähnliche PK-Profile wurden bei Erwachsenen/Jugendlichen (≥12 Jahre) und Kindern (< 12 Jahre) nach einmal wöchentlicher Dosierung (3 mg/kg/Woche über 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg/Woche) beobachtet. Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von 1 mg/kg, abhängig von der Injektionsstelle, bei 80,4 % bis 93,1 %. Nach subkutaner Verabreichung in das Abdomen, in den Oberarm und den Oberschenkel wurden vergleichbare pharmakokinetische Profile gefunden. Bei der Verabreichung von Emicizumab kann zwischen diesen Körperstellen gewechselt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Dosislinearität
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 5 Kleinkinder (≥1 Monat bis <2 Jahre), 55 Kinder (≥2 Jahre bis <12 Jahre) und 50 Jugendliche (12 bis <18 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 13 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden <65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• +Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 13 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden < 65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 5 Kleinkinder (≥1 Monat bis < 2 Jahre), 55 Kinder (≥2 Jahre bis < 12 Jahre) und 50 Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Genetische Polymorphismen
• +Mutagenität
• +Es wurden keine Studien zur Ermittlung des mutagenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.
• -Genotoxizität
• -Es wurden keine Studien zur Ermittlung des mutagenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Es liegen keine Daten zu den potenziellen Nebenwirkungen von Emicizumab in Bezug auf die embryofetale Entwicklung vor.
• +Weitere Daten
• -Reproduktionstoxikologie
• -Es liegen keine Daten zu den potenziellen Nebenwirkungen von Emicizumab in Bezug auf die embryofetale Entwicklung vor.
• -In einer In-vitro-Studie zur Freisetzung von Zytokin, bei der Vollblut von gesunden Erwachsenen verwendet wurde, induzierte Emicizumab einen vergleichbaren Zytokinspiegel wie andere risikoarme Antikörper.
• +In einer In vitro-Studie zur Freisetzung von Zytokin, bei der Vollblut von gesunden Erwachsenen verwendet wurde, induzierte Emicizumab einen vergleichbaren Zytokinspiegel wie andere risikoarme Antikörper.
• +Inkompatibilitäten
• +Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Hemlibra und den empfohlenen Spritzen und Nadeln beobachtet.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Beeinflussung von Gerinnungstests im Labor»
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Nicht schütteln. Nicht einfrieren.
• +Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Besondere Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung
• +Hinweise für die Handhabung
• -Zum Aufziehen der Hemlibra-Lösung aus der Durchstechflasche und ihrer subkutanen Injektion sind eine Spritze, eine Transfernadel (oder ein Ampullenadapter) und eine Injektionsnadel erforderlich.
• +Zum Aufziehen der Hemlibra-Lösung aus der Durchstechflasche und ihrer subkutanen Injektion sind eine Spritze, eine Transfernadel mit integriertem Filter und eine Injektionsnadel erforderlich.
• -Bei der Kombination verschiedener Durchstechflaschen in einer Spritze sind in Bezug auf die Handhabung von Hemlibra die gesonderten «Gebrauchsanweisungen» zu beachten. Verwenden Sie, wenn Sie zur Verabreichung der verordneten Dosis verschiedene Durchstechflaschen kombinieren, keine Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Hemlibra-Konzentrationen.
• +Bei der Kombination verschiedener Durchstechflaschen in einer Spritze sind in Bezug auf die Handhabung von Hemlibra die gesonderten «Gebrauchsanweisungen» zu beachten. Verwenden Sie, wenn Sie zur Verabreichung der verordneten Dosis verschiedene Durchstechflaschen kombinieren, keine Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Hemlibra-Konzentrationen (30 mg/ml und 150 mg/ml).
• -Inkompatibilitäten
• -Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Hemlibra und den empfohlenen Spritzen, Nadeln und Ampullenadaptern beobachtet.
• -·Kanülen, Spritzen und Ampullenadapter nie mehrmals verwenden.
• -·Alle Kanülen, Spritzen und Ampullenadapter sind in einem durchstichsicheren Behälter (zur einmaligen Verwendung) zu entsorgen.
• +·Kanülen und Spritzen nie mehrmals verwenden.
• +·Alle Kanülen und Spritzen sind in einem durchstichsicheren Behälter (zur einmaligen Verwendung) zu entsorgen.
• -August 2019.
• +November 2020.