• -·Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel) mit Faktor VIII-Hemmkörpern,
• -·schwerer Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel, FVIII < 1 %) ohne Faktor VIII-Hemmkörper.
• +·Hämophilie A (kongenitalem Faktor VIII-Mangel) mit Faktor VIII-Hemmkörpern,
• +·schwerer Hämophilie A (kongenitalem Faktor VIII-Mangel, FVIII < 1 %) ohne Faktor VIII-Hemmkörper,
• +·milder oder moderater Hämophilie A (kongenitalem Faktor VIII-Mangel), bei der eine Prophylaxe klinisch indiziert ist.
• -Eine Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Faktor-VIII-Prophylaxe kann in den ersten 7 Tagen der Behandlung mit Hemlibra fortgesetzt werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren
• +Eine Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Faktor VIII-Prophylaxe kann in den ersten 7 Tagen der Behandlung mit Hemlibra fortgesetzt werden.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg und wird in den ersten 4 Wochen als subkutane Injektion einmal wöchentlich und danach als Erhaltungsdosis von
• +Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg und wird in den ersten 4 Wochen als subkutane Injektion einmal wöchentlich und danach ab Woche 5 als Erhaltungsdosis von
• -Die klinischen Studien zu Hemlibra umfassten 13 Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oder älter. Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden < 65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• +Die klinischen Studien zu Hemlibra umfassten 15 Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oder älter. Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden < 65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• -Bei Kindern und Jugendlichen werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien» und in «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» wiedergegeben.
• +Bei Kindern und Jugendlichen werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit» und in «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» wiedergegeben.
• -Die Injektion darf nur an den empfohlenen Stellen erfolgen: in das Abdomen, die Aussenseite des Oberarms und in den Oberschenkel (siehe «Pharmakokinetik: Absorption»). Zur Injektion an anderen Körperstellen liegen keine Daten vor.
• +Die Injektion darf nur an den empfohlenen Stellen erfolgen: In das Abdomen, die Aussenseite des Oberarms und in den Oberschenkel (siehe «Pharmakokinetik: Absorption»). Zur Injektion an anderen Körperstellen liegen keine Daten vor.
• -Ein Wechsel der Injektionsstelle kann zur Verhinderung oder Abschwächung von Reaktionen an der Injektionsstelle beitragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»). Die Hemlibra subkutane Injektionslösung darf nicht in Bereiche injiziert werden, an denen die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist oder Blutergüsse, Muttermale oder Narben aufweist.
• +Ein Wechsel der Injektionsstelle kann zur Verhinderung oder Abschwächung von Reaktionen an der Injektionsstelle beitragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»). Die Hemlibra subkutane Injektionslösung darf nicht in Bereiche injiziert werden an denen die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist oder Blutergüsse, Muttermale oder Narben aufweist.
• -Hemlibra ist zur Anwendung unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft vorgesehen. Wenn der Arzt es als angemessen ansieht, kann die subkutane Injektion von Hemlibra nach entsprechender Anweisung, durch den Patienten selbst bzw. durch die Betreuungsperson des Patienten vorgenommen werden.
• +Hemlibra ist zur Anwendung unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft vorgesehen. Wenn der Arzt es als angemessen ansieht, kann die subkutane Injektion von Hemlibra nach entsprechender Anweisung durch den Patienten selbst bzw. durch die Betreuungsperson des Patienten vorgenommen werden.
• -Thrombotische Mikroangiopathie im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat
• -In klinischen Studien wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurde eine thrombotische Mikroangiopathie bei < 1 % der Patienten (3/373) bzw. bei 9,7 % der Patienten (3/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten. Die Patienten wiesen Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung ohne starke Verminderung der ADAMTS13-Aktivität auf.
• +Thrombotische Mikroangiopathie im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC)
• +In klinischen Studien wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurde eine thrombotische Mikroangiopathie bei < 1 % der Patienten (3/444) bzw. bei 9,7 % der Patienten (3/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten. Die Patienten wiesen Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung ohne starke Verminderung der ADAMTS13-Aktivität auf.
• -Thromboembolien im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat
• -In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse bei < 1 % der Patienten (3/373) bzw. bei 6,5 % der Patienten (2/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten.
• +Thromboembolien im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC)
• +In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse bei < 1 % der Patienten (2/444) bzw. bei 6,5 % der Patienten (2/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten.
• -In klinischen Studien wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, von der Entwicklung von Anti-Emicizumab Antikörpern berichtet. Die meisten Patienten, bei denen Antikörper gegen Emicizumab festgestellt wurden, zeigten keine Veränderungen der Konzentration von Emicizumab im Plasma und keine Zunahme von Blutungsereignissen; das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern gegen Emicizumab bei gleichzeitiger Abnahme der Emicizumab-Konzentration kann jedoch gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) mit einem Wirksamkeitsverlust verbunden sein (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien» und «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»).
• -Bei klinischen Anzeichen für einen Wirksamkeitsverlust (z. B. Zunahme von Durchbruchblutungen sollte die rasche Prüfung durch einen Arzt bzw. einer Ärztin zur Ermittlung der Ursache angestrebt werden und eine mögliche Änderung der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
• +In klinischen Studien wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, von der Entwicklung von Anti-Emicizumab Antikörpern berichtet. Die meisten Patienten, bei denen Antikörper gegen Emicizumab festgestellt wurden, zeigten keine Veränderungen der Konzentration von Emicizumab im Plasma und keine Zunahme von Blutungsereignissen; das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern gegen Emicizumab bei gleichzeitiger Abnahme der Emicizumab-Konzentration kann jedoch gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100) mit einem Wirksamkeitsverlust verbunden sein (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien» und «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»).
• +Bei klinischen Anzeichen für einen Wirksamkeitsverlust (z.B. Zunahme von Durchbruchblutungen) sollte die rasche Prüfung durch einen Arzt bzw. einer Ärztin zur Ermittlung der Ursache angestrebt werden und eine mögliche Änderung der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
• -Hemlibra wirkt sich auf Labortests aus, die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basieren, so beispielsweise auf Tests zur Bestimmung der aktivierten Koagulationszeit (ACT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), sowie auf alle auf der aPTT basierenden Tests, z.B. einstufige Assays zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität (siehe Tabelle 1). Daher dürfen die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basierenden Labortests bei mit Hemlibra behandelten Patienten nicht zur Überwachung der Hemlibra-Aktivität, zur Bestimmung der Dosis für den Faktorersatz, für die Antikoagulation oder zur Ermittlung des Titers von Faktor-VIII-Hemmkörpern verwendet werden. In Tabelle 1 sind auch die Labortests aufgeführt, die beeinflusst bzw. nicht von Hemlibra beeinflusst werden (siehe «Interaktionen»).
• +Hemlibra wirkt sich auf Labortests aus, die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basieren. So beispielsweise auf Tests zur Bestimmung der aktivierten Koagulationszeit (ACT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) sowie auf alle auf der aPTT basierenden Tests, z.B. einstufige Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe Tabelle 1). Daher dürfen die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basierenden Labortests bei mit Hemlibra behandelten Patienten nicht zur Überwachung der Hemlibra-Aktivität, zur Bestimmung der Dosis für den Faktorersatz, für die Antikoagulation oder zur Ermittlung des Titers von Faktor VIII-Hemmkörpern, verwendet werden. In Tabelle 1 sind die Labortests aufgeführt, die beeinflusst bzw. nicht von Hemlibra beeinflusst werden (siehe «Interaktionen»).
• -Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) Bethesda-Assays (auf der Gerinnung basierend) zur Titerbestimmung von Faktor-VIII-Hemmkörpern Einstufige, auf der aPTT basierende Einzelfaktor-Bestimmungen (z.B. Faktor-VIII-Aktivität) Auf der aPTT basierende aktivierte Protein-C-Resistenz (APC-R) Aktivierte Koagulationszeit (ACT) Bethesda-Assays (bovin, chromogen) zur Titerbestimmung von Faktor-VIII-Hemmkörpern Thrombinzeit (TZ) Einstufige, auf der Prothrombinzeit (PTZ) basierende Einzelfaktor-Bestimmungen Andere auf Chromogen basierende Einzelfaktorbestimmungen als FVIII* Immunbasierte Assays (z.B. ELISA, turbidimetrische Verfahren) Genetische Untersuchung der Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210)
• +Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) Bethesda-Assays (auf der Gerinnung basierend) zur Titerbestimmung von Faktor VIII-Hemmkörpern Einstufige, auf der aPTT basierende Einzelfaktor-Bestimmungen (z.B. Faktor-VIII-Aktivität) Auf der aPTT basierende aktivierte Protein C Resistenz (APC-R) Aktivierte Koagulationszeit (ACT) Bethesda-Assays (bovin, chromogen) zur Titerbestimmung von Faktor VIII-Hemmkörpern Thrombinzeit (TZ) Einstufige, auf der Prothrombinzeit (PTZ) basierende Einzelfaktor-Bestimmungen Andere auf Chromogen basierende Einzelfaktorbestimmungen als FVIII* Immunbasierte Assays (z.B. ELISA, turbidimetrische Verfahren) Genetische Untersuchung der Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor V Leiden, Prothrombin 20210)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra wurde bei Kindern und Jugendlichen ermittelt. Die Anwendung von Hemlibra bei Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie A (mit oder ohne Faktor-VIII-Hemmkörper) wird von zwei randomisierten Studien (HAVEN 3 und HAVEN 1) sowie von zwei einarmigen Studien (HAVEN 4 und HAVEN 2) gestützt.
• -Diese vier klinischen Studien umfassten insgesamt 107 pädiatrische Patienten der folgenden Altersgruppen: 47 Jugendliche (12 Jahre bis < 18 Jahre), 55 Kinder (2 Jahre bis < 12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra wurde bei Kindern und Jugendlichen ermittelt. Die Anwendung von Hemlibra bei Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie A (mit oder ohne Faktor VIII-Hemmkörper) wird von zwei randomisierten Studien (HAVEN 1 und HAVEN 3) sowie von drei einarmigen Studien (HAVEN 2, HAVEN 4 und HAVEN 6) gestützt.
• +Diese fünf klinischen Studien umfassten insgesamt 137 pädiatrische Patienten der folgenden Altersgruppen: 61 Jugendliche (12 Jahre bis < 18 Jahre), 71 Kinder (2 Jahre bis < 12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»).
• -Es wurden keine ausreichenden oder gut kontrollierten Arzneimittel-Interaktionsstudien zu Hemlibra durchgeführt.
• -Die klinische Erfahrung deutet darauf hin, dass eine Arzneimittel-Interaktion zwischen Hemlibra und aPCC besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»).
• +Es wurden keine ausreichenden oder gut kontrollierten Arzneimittelinteraktionsstudien zu Hemlibra durchgeführt.
• +Die klinische Erfahrung deutet darauf hin, dass eine Arzneimittelinteraktion zwischen Hemlibra und aPCC besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»).
• -Hemlibra stellt die Tenase-Kofaktor-Aktivität von fehlendem aktiviertem Faktor VIII (FVIIIa) wieder her. Gerinnungstests auf Basis der intrinsischen Gerinnung (z.B. aPTT) messen die gesamte Gerinnungsdauer einschliesslich der Zeit, die zur Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa durch das Thrombin erforderlich ist. Unter Hemlibra, das keine Aktivierung durch Thrombin erfordert, ergeben solche auf dem intrinsischen Gerinnungsweg beruhenden Tests übermässig verkürzte Gerinnungszeiten. Die übermässig verkürzte intrinsische Gerinnungszeit beeinträchtigt damit alle auf der aPTT beruhenden Einzelfaktor-Bestimmungen, z.B. den einstufigen Assay zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»: Tabelle 1). Einzelfaktor-Bestimmungen mit chromogenen oder immunbasierten Verfahren werden von Hemlibra hingegen nicht beeinflusst und können zur Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung verwendet werden; spezifische Überlegungen gelten dabei bei den chromogenen Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe unten).
• +Hemlibra stellt die Tenase-Kofaktor-Aktivität von fehlendem aktiviertem Faktor VIII (FVIIIa) wieder her. Gerinnungstests auf Basis der intrinsischen Gerinnung (z.B. aPTT) messen die gesamte Gerinnungsdauer einschliesslich der Zeit, die zur Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa durch das Thrombin erforderlich ist. Unter Hemlibra, das keine Aktivierung durch Thrombin erfordert, ergeben solche auf dem intrinsischen Gerinnungsweg beruhenden Tests übermässig verkürzte Gerinnungszeiten. Die übermässig verkürzte intrinsische Gerinnungszeit beeinträchtigt damit alle auf der aPTT beruhenden Einzelfaktorbestimmungen, z.B. den einstufigen Assay zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»: Tabelle 1). Einzelfaktorbestimmungen mit chromogenen oder immunbasierten Verfahren werden von Hemlibra hingegen nicht beeinflusst und können zur Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung verwendet werden; spezifische Überlegungen gelten dabei bei den chromogenen Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe unten).
• -Hemlibra bleibt auch in Gegenwart von Hemmkörpern gegen Faktor VIII aktiv und führt daher bei gerinnungsbasierten Bethesda-Assays zu falsch-negativen Ergebnisse für die funktionale Hemmung von Faktor VIII. Stattdessen kann ein chromogener Bethesda-Assay mit bovinem Faktor VIII verwendet werden, der gegenüber Hemlibra unempfindlich ist.
• +Hemlibra bleibt auch in Gegenwart von Hemmkörpern gegen Faktor VIII aktiv und führt daher bei gerinnungsbasierten Bethesda-Assays zu falsch-negativen Ergebnissen für die funktionale Hemmung von Faktor VIII. Stattdessen kann ein chromogener Bethesda-Assay mit bovinem Faktor VIII verwendet werden, der gegenüber Hemlibra unempfindlich ist.
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von vier klinischen Studien der Phase III (drei Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4] sowie eine pädiatrische Studie [HAVEN 2]), bei denen insgesamt 373 männliche Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als Routineprophylaxe erhalten haben. Von den Teilnehmern waren 266 (71 %) Erwachsene (≥18 Jahre), 47 (13 %) Jugendliche (≥12 bis < 18 Jahre), 55 (15 %) Kinder (≥2 bis < 12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis ≤2 Jahre). Sieben der 189 Patienten (4 %) in der Sicherheitspopulation waren Patienten aus der Phase I/II-Studie, die keine Faktor VIII-Hemmkörper aufwiesen. Die mediane Expositionsdauer in allen Studien betrug 34,1 Wochen (Spanne: 0,8 bis 177,2 Wochen).
• -Insgesamt drei der Patienten (0,8 %), die in den gepoolten klinischen Studien eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab; hierzu zählten thrombotische Mikroangiopathie und Hautnekrose, die zeitgleich mit oberflächlicher Thrombophlebitis und Kopfschmerz auftraten.
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von fünf klinischen Studien der Phase III (drei Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4], eine pädiatrische Studie [HAVEN 2], und eine altersgruppenübergreifende Studie [HAVEN 6]). Insgesamt haben 444 Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als Routineprophylaxe erhalten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»). Von den Teilnehmern waren 307 (69,1 %) Erwachsene (davon zwei Frauen) (≥18 Jahre), 61 (13,7 %) Jugendliche (≥12 bis < 18 Jahre), 71 (16,0 %) Kinder (≥2 bis < 12 Jahre) und 5 (1,1 %) Kleinkinder (≥1 Monat bis < 2 Jahre). Die mediane Expositionsdauer in allen Studien betrug 32,0 Wochen (Spanne: 0,1 bis 94,3 Wochen).
• +Insgesamt drei der Patienten (0,7 %), die in den gepoolten klinischen Studien eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab; hierzu zählten thrombotische Mikroangiopathie und Hautnekrose, die zeitgleich mit oberflächlicher Thrombophlebitis und Kopfschmerz auftraten.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (14 %).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,0 %).
• -Gelegentlich: Oberflächliche Thrombophlebitis, Sinus-cavernosus-Thrombose*.
• +Gelegentlich: Oberflächliche Thrombophlebitis, Sinus cavernosus Thrombose*.
• -Sehr häufig: Arthralgie (16 %).
• +Sehr häufig: Arthralgie (14,2 %).
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (21 %).
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19,4%).
• -* Gefässerkrankungen sind eine sekundäre SOK für die Thrombose des Sinus cavernosus.
• +* Gefässerkrankungen sind eine sekundäre Systemorganklasse (SOC) für die Thrombose des Sinus cavernosus.
• +Patienten mit einer milden oder moderaten Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper (HAVEN 6)
• +Das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei Patienten mit milder oder moderater Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper (HAVEN 6) entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil aus früheren HAVEN-Studien, die hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper durchgeführt wurden. Es wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemeldet.
• +
• -Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig (21 %) angegeben. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra angegebenen Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 95 % bildeten sich ohne Behandlung zurück. Die häufigsten berichteten Symptome an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle (11 %), Juckreiz an der Injektionsstelle (3 %) und Schmerzen an der Injektionsstelle (4 %).
• +Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig (19,4 %) angegeben. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra angegebenen Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 94,9 % bildeten sich ohne Behandlung zurück. Die häufigsten berichteten Symptome an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle (10,6 %), Juckreiz an der Injektionsstelle (2,9 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (4,1 %) sowie Schwellung an der Injektionsstelle (2,7 %).
• -In den gepoolten klinischen Phase-III Studien mit Hemlibra war gelegentlich die Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen Emicizumab in Verbindung mit einer Abnahme der Emicizumab-Konzentration zu beobachten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»). Bei einem Patienten mit neutralisierenden Anti-Emicizumab Antikörpern und einer Abnahme der Emicizumab-Konzentration, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirksamkeitsverlust (der sich in Form von Durchbruchblutungen manifestierte); der Patient brach im Späteren die Behandlung mit Hemlibra ab (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»). Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei Patienten mit und ohne Antikörper gegen Emicizumab (einschliesslich neutralisierender Antikörper) vergleichbar.
• +In den gepoolten klinischen Phase III Studien mit Hemlibra war gelegentlich die Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen Emicizumab in Verbindung mit einer Abnahme der Emicizumab-Konzentration zu beobachten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»). Bei einem Patienten mit neutralisierenden Anti-Emicizumab Antikörpern und einer Abnahme der Emicizumab-Plasmakonzentration, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirksamkeitsverlust (der sich in Form von Durchbruchblutungen manifestierte); der Patient brach im Späteren die Behandlung mit Hemlibra ab (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»). Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei Patienten mit und ohne Antikörper gegen Emicizumab (einschliesslich neutralisierender Antikörper) vergleichbar.
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Die im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten unter Hemlibra beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Urtikaria, Hautausschlag (die Häufigkeit wurde von Daten aus klinischen Studien abgeleitet).
• +Gelegentlich: Angioödem (die Häufigkeit wurde anhand der Sicherheitspopulation der klinischen Studie an der oberen Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls abgeschätzt).
• +
• -Durch eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wird die aPTT verkürzt und die festgestellte Faktor-VIII-Aktivität (in chromogenen Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren) erhöht. Diese beiden pharmakodynamischen Marker spiegeln die tatsächliche hämostatische Wirkung von Emicizumab in vivo nicht genau wieder (die aPTT wird übermässig verkürzt wiedergegeben und die festgestellte Faktor-VIII-Aktivität wird möglicherweise zu hoch eingeschätzt). Sie geben jedoch einen relativen Hinweis auf die gerinnungsfördernde Wirkung von Emicizumab.
• +Durch eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wird die aPTT verkürzt und die festgestellte Faktor VIII-Aktivität (in chromogenen Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren) erhöht. Diese beiden pharmakodynamischen Marker spiegeln die tatsächliche hämostatische Wirkung von Emicizumab in vivo nicht genau wieder (die aPTT wird übermässig verkürzt wiedergegeben und die festgestellte Faktor VIII-Aktivität wird möglicherweise zu hoch eingeschätzt). Sie geben jedoch einen relativen Hinweis auf die gerinnungsfördernde Wirkung von Emicizumab.
• -Hämophilie A ohne Faktor VIII Hemmkörper
• -Die Wirksamkeit von Hemlibra als Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A ohne Hemmkörpern wurde in zwei klinischen Studien (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 3 und HAVEN 4]) untersucht.
• -Klinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten
• +Die Wirksamkeit von Hemlibra bei der Routineprophylaxe von Patienten mit Hämophilie A wurde in fünf klinischen Studien beurteilt (drei Studien an Erwachsenen und Jugendlichen mit einer Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4], eine pädiatrische Studie an Patienten mit einer Hämophilie A mit FVIII-Hemmkörpern [HAVEN 2] sowie eine altersgruppenübergreifende Studie an Patienten mit milder oder moderater Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper [HAVEN 6]).
• +Klinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit einer Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper
• -Bei der Studie HAVEN 3 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie an 152 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (> 12 Jahre und > 40 kg) mit Hämophilie A ohne Faktor-VIII-Hemmkörper, die zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren. In den ersten vier Wochen erhielten die Patienten subkutan einmal wöchentlich 3 mg/kg Hemlibra, gefolgt von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (Arme A und D), 3 mg/kg alle zwei Wochen (Arm B) oder keiner Prophylaxe (Arm C). Patienten in Arm C konnten nach mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zu Hemlibra (3 mg/kg alle zwei Wochen) wechseln. In den Armen A und B war bei Patienten mit zwei oder mehr qualifizierenden Blutungen (d.h. spontanen und klinisch signifikanten Blutungen im Steady State) nach 24 Wochen eine Auftitrierung der Dosis auf 3 mg/kg pro Woche zulässig. Bei Patienten in Arm D war eine Auftitrierung nach der zweiten qualifizierenden Blutung möglich. Zum Zeitpunkt der Auswertung erfolgte bei fünf Patienten eine Auftitrierung der Erhaltungsdosis, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
• +Patienten (≥12 Jahre) mit einer Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper
• +Bei der Studie HAVEN 3 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene Phase III Studie an 152 erwachsenen und jugendlichen, männlichen Patienten (≥12 Jahre und ≥40 kg) mit Hämophilie A ohne Faktor VIII-Hemmkörper, die zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren. In den ersten vier Wochen erhielten die Patienten subkutan einmal wöchentlich 3 mg/kg Hemlibra, gefolgt von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (Arme A und D), 3 mg/kg alle zwei Wochen (Arm B) oder keiner Prophylaxe (Arm C). Patienten in Arm C konnten nach mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zu Hemlibra (3 mg/kg alle zwei Wochen) wechseln. In den Armen A und B war bei Patienten mit zwei oder mehr qualifizierenden Blutungen (d.h. spontanen und klinisch signifikanten Blutungen im Steady State) nach 24 Wochen eine Auftitrierung der Dosis auf 3 mg/kg pro Woche zulässig. Bei Patienten in Arm D war eine Auftitrierung nach der zweiten qualifizierenden Blutung möglich. Zum Zeitpunkt der Auswertung erfolgte bei fünf Patienten eine Auftitrierung der Erhaltungsdosis, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
• -Darüberhinaus wurde die Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe mit der bisherigen prophylaktischen Faktor-VIII-Behandlung (Arm D) bei Patienten verglichen, die vor der Aufnahme an einer nicht-interventionellen Studie (NIS) teilgenommen hatten (siehe Tabelle 4). In diesen Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS einbezogen, da bei diesen Blutungen und Behandlungsdaten auf der gleichen Granularitätsebene wie in HAVEN 3 erfasst wurden.
• +Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe mit der bisherigen prophylaktischen Faktor VIII-Behandlung (Arm D) bei Patienten verglichen, die vor der Aufnahme an einer nicht-interventionellen Studie (NIS) teilgenommen hatten (siehe Tabelle 4). In diesen Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS einbezogen, da bei diesen Blutungen und Behandlungsdaten auf der gleichen Granularitätsebene wie in HAVEN 3 erfasst wurden.
• +HAVEN 3
• +
• -Tabelle 3: HAVEN 3: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII-Hemmkörper
• +Tabelle 3: HAVEN 3: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren ohne Faktor VIII-Hemmkörper
• -ABR (95-%-KI) a 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 96 % (92,5 %; 98,0 %), < 0,0001 97% (93.4%; 98.3%), < 0,0001
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1)
• +ABR (95 %-KI) a 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert n.a. 96 % (92,5 %; 98,0 %), < 0,0001 97% (93.4%; 98.3%), < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1)
• -ABR (95-%-KI) a 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 95 % (90,1 %; 97 %), < 0,0001 94 % (89,7 %; 97 %), < 0,0001
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 0 (0,0:18,5) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9)
• +ABR (95 %-KI) a 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert n.a. 95 % (90,1 %; 97 %), < 0,0001 94 % (89,7 %; 97 %), < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) 0 (0,0:18,5) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9)
• -ABR (95-%-KI) a 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 94 % (84,9 %; 97,5 %), < 0,0001 98 % (94,4 %; 99,4 %), < 0,0001
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 22,2 (6,4; 47,6) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8)
• +ABR (95 %-KI) a 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert n.a. 94 % (84,9 %; 97,5 %), < 0,0001 98 % (94,4 %; 99,4 %), < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) 22,2 (6,4; 47,6) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8)
• -ABR (95-%-KI) a 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n. a. 96 % (91,5 %; 98,1 %), < 0,0001 97 % (93 %; 98,5 %), < 0,0001
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 0 (0; 18,5) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5)
• +ABR (95 %-KI) a 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert n. a. 96 % (91,5 %; 98,1 %), < 0,0001 97 % (93 %; 98,5 %), < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) 0 (0; 18,5) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5)
• -ABR (95-%-KI) a 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert n.a. 95 % (85,7 %; 98,4 %), < 0,0001 95 % (85,3 %; 98,2 %), < 0,0001
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 27,8 (9,7; 53,5) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6)
• +ABR (95 %-KI) a 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert n.a. 95 % (85,7 %; 98,4 %), < 0,0001 95 % (85,3 %; 98,2 %), < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) 27,8 (9,7; 53,5) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6)
• -In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 3 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (68 %, p < 0,0001) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Faktor-VIII-Prophylaxe, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: HAVEN 3: Intra-Patienten-Vergleich der annualisierten Blutungsrate (behandelte Blutungen) unter Hemlibra-Prophylaxe versus vorherige Faktor-VIII-Prophylaxe
• -Endpunkt Arm DNIS: vorherige FVIII-Prophylaxe (N = 48) Arm D: Hemlibra 1,5 mg/kg jede Woche (N = 48)
• +In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 3 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (68 %, p < 0,0001) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Faktor VIII-Prophylaxe, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4: HAVEN 3: Intra-Patienten-Vergleich der annualisierten Blutungsrate (behandelte Blutungen) unter Hemlibra-Prophylaxe versus vorherige Faktor VIII-Prophylaxe
• +Endpunkt Arm DNIS: Vorherige FVIII-Prophylaxe (N = 48) Arm D: Hemlibra 1,5 mg/kg jede Woche (N = 48)
• -ABR (95-%-KI) a 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 68 % (48,6 %; 80,5 %), < 0,0001
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6)
• +ABR (95 %-KI) a 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 68 % (48,6 %; 80,5 %), < 0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6)
• -ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile a Basierend auf dem NBR-Modell (negativebinomiale Regression).
• +ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile a Basierend auf dem NBR-Modell (negative binomiale Regression).
• -Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie an 41 erwachsenen und jugendlichen Männern (≥12 Jahre und > 40 kg) mit Hämophilie A untersucht. 36 Patienten hatten Hämophilie A ohne Faktor VIII Hemmkörper und 5 Patienten hatten Hämophilie A mit Faktor VIII Hemmkörpern. Die Patienten wurden zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Bypass-Präparaten oder Faktor VIII behandelt. Die Patienten erhielten eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen, gefolgt von 6 mg/kg alle vier Wochen.
• +Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen klinischen Phase III Studie an 41 erwachsenen und jugendlichen Männern (≥12 Jahre und ≥40 kg) mit Hämophilie A untersucht. 36 Patienten hatten Hämophilie A ohne Faktor VIII-Hemmkörper und 5 Patienten hatten Hämophilie A mit Faktor VIII-Hemmkörpern. Die Patienten wurden zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Bypass-Präparaten oder Faktor VIII behandelt. Die Patienten erhielten eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen, gefolgt von 6 mg/kg alle vier Wochen.
• -Die Ergebnisse der Auswertung zur Wirksamkeit in der klinischen Studie HAVEN 4 sind nachfolgend zusammengefasst. 41 Patienten im Alter von ≥12 Jahren wurden mit einer medianen Beobachtungszeit von 25,6 Wochen (Spanne 24,1 – 29,4 Wochen) hinsichtlich der Wirksamkeit untersucht. Die Wirksamkeitsergebnisse der 4-wöchentlichen Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: HAVEN 4: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit oder ohne Faktor-VIII-Hemmkörper
• +HAVEN 4
• +Die Ergebnisse der Auswertung zur Wirksamkeit in der klinischen Studie HAVEN 4 sind nachfolgend zusammengefasst. 41 Patienten im Alter von ≥12 Jahren wurden mit einer medianen Beobachtungszeit von 25,6 Wochen (Spanne 24,1 – 29,4 Wochen) hinsichtlich der Wirksamkeit untersucht. Die Wirksamkeitsergebnisse der vierwöchentlichen Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 5 dargestellt.
• +Tabelle 5: HAVEN 4: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit oder ohne Faktor VIII-Hemmkörper
• -Endpunkte aABR (95-%-KI) bMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95-%-KI)
• +Endpunkte aABR (95 %-KI) bMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95 %-KI)
• -a Berechnung anhand des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Berechnete ABR Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte Blutungen Alle Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, starteten mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/ Woche über 4Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25 %- bis 75 %-Perzentile; Q4W = Prophylaxe einmal alle vier Wochen
• +aBerechnung anhand des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Berechnete ABR Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: Mit FVIII oder rFVIIa behandelte Blutungen Alle Blutungen: Mit FVIII oder rFVIIa behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, starteten mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25 %- bis 75 %-Perzentile; Q4W = Prophylaxe einmal alle vier Wochen
• -In HAVEN 3 und HAVEN 4 gaben Patienten, die Hemlibra erhielten (einmal wöchentlich, alle zwei Wochen oder alle vier Wochen), an, ob sie eine subkutane Gabe von Hemlibra oder ihre vorherige intravenöse Behandlung bevorzugten oder aber keine Präferenz in Woche 17 hatten. Von den Patienten in HAVEN 3, die den Präferenzfragebogen beantworteten, gaben 89 von 95 Personen (93,7 %) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen. Insbesondere bevorzugten 45 von 46 Patienten (97,8 %) Hemlibra gegenüber ihrer vorherigen prophylaktischen Faktor-VIII-Behandlung. Bei HAVEN 4 gaben alle 41 Patienten (100 %), die den Präferenzfragebogen beantworteten, an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen.
• +In HAVEN 3 und HAVEN 4 gaben Patienten in der Behandlungswoche 17, die Hemlibra erhielten (einmal wöchentlich, alle zwei Wochen oder alle vier Wochen), an, ob sie eine subkutane Gabe von Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung bevorzugten oder keine Präferenz hatten. Von den Patienten in HAVEN 3, die den Präferenzfragebogen beantworteten, gaben 89 von 95 Personen (93,7 %) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen. Insbesondere bevorzugten 45 von 46 Patienten (97,8 %) Hemlibra gegenüber ihrer vorherigen prophylaktischen Faktor VIII-Behandlung. Bei HAVEN 4 gaben alle 41 Patienten (100 %) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen.
• -Hämophilie A mit Faktor VIII Hemmkörpern
• -Die Wirksamkeit von Hemlibra als Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A mit Hemmkörpern wurde in zwei klinischen Studien (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1] sowie eine pädiatrische Studie [HAVEN2]) untersucht.
• -Die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wurde in einer randomisierten, multizentrischen, offenen klinischen Studie an 109 jugendlichen und erwachsenen männlichen Patienten (im Alter von 12 bis 75 Jahren) mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern untersucht, die zuvor entweder eine episodische (bei Bedarf) oder eine prophylaktische Behandlung mit Bypass-Präparaten erhalten hatten. In der Studie erhielten die Patienten entweder eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A, C und D) – 3 mg/kg einmal wöchentlich für die Dauer von 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich – oder keine Prophylaxe (Arm B). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln. Bei Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierende Blutungen auftraten (≥2 spontane und klinisch relevante Blutungen im Steady State), war nach Anwendung von Hemlibra über 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erlaubt. Während der Studie wurde die Erhaltungsdosis von zwei Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich auftitriert, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
• +Die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wurde in einer randomisierten, multizentrischen, offenen klinischen Studie an 109 jugendlichen und erwachsenen männlichen Patienten (im Alter von 12 bis 75 Jahren) mit Hämophilie A und Faktor VIII-Hemmkörpern untersucht, die zuvor entweder eine episodische (bei Bedarf) oder eine prophylaktische Behandlung mit Bypass-Präparaten erhielten. In der Studie erhielten die Patienten entweder eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A, C und D) – 3 mg/kg einmal wöchentlich für die Dauer von 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich – oder keine Prophylaxe (Arm B). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln. Bei Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierende Blutungen auftraten (≥2 spontane und klinisch relevante Blutungen im Steady State), war nach Anwendung von Hemlibra über 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erlaubt. Während der Studie wurde die Erhaltungsdosis von zwei Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich auftitriert, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
• -Das primäre Ziel der Studie war es, an zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelten Patienten zu untersuchen, wie sich die wöchentliche prophylaktische Gabe von Hemlibra im Vergleich zu einer Nicht-Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) im Zeitverlauf (innerhalb von mindestens 24 Wochen oder bis zum Zeitpunkt des Absetzens) auf die Anzahl der Blutungen auswirkt, bei denen eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich ist (siehe Tabelle 6). Weitere, sekundäre Ziele des randomisierten Vergleichs von Arm A und B waren die Untersuchung der Wirksamkeit einer wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Hemlibra in Bezug auf die Verringerung aller Blutungen und von Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Gesundheitszustands der Patienten.
• +Das primäre Ziel der Studie war es, an zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelten Patienten zu untersuchen, wie sich die wöchentliche, prophylaktische Gabe von Hemlibra im Vergleich zu einer Nicht-Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) im Zeitverlauf (innerhalb von mindestens 24 Wochen oder bis zum Zeitpunkt des Absetzens) auf die Anzahl der Blutungen auswirkt, bei denen eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich ist (siehe Tabelle 6). Weitere sekundäre Ziele des randomisierten Vergleichs von Arm A und B waren die Untersuchung der Wirksamkeit einer wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Hemlibra in Bezug auf die Verringerung aller Blutungen und von Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Gesundheitszustands der Patienten.
• -Tabelle 6: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern
• -Endpunkt Arm B: episodische Gabe von Bypass-Präparaten Arm A: 1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich
• +Tabelle 6: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor VIII-Hemmkörpern
• +Endpunkt Arm B: Episodische Gabe von Bypass-Präparaten Arm A: 1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich
• -ABR (95-%-KI) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 87 % (72,3 %; 94,3 %), <0,0001
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5)
• +ABR (95 %-KI) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 87 % (72,3 %; 94,3 %), <0,0001
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5)
• -ABR (95-%-KI) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 80 % (62,5 %; 89,8 %), <0,0001
• +ABR (95 %-KI) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 80 % (62,5 %; 89,8 %), <0,0001
• -ABR (95-%-KI) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 92 % (0,08), <0,0001
• +ABR (95 %-KI) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 92 % (0,08), <0,0001
• -ABR (95-%-KI) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 89 % (0,11), 0,0050
• +ABR (95 %-KI) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 89 % (0,11), 0,0050
• -ABR ((95-%-KI) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 95 % (0,05), 0,0002
• +ABR ((95 %-KI) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58)
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 95 % (0,05), 0,0002
• -Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen. Arm B: umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum. Blutungen, Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Patienten, die über 4 Wochen mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche behandelt wurden. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25 %- bis 75 %-Perzentile.
• +Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen. Arm B: Umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum. Blutungen, Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Patienten, die über 4 Wochen mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche behandelt wurden. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25 %- bis 75 %-Perzentile.
• -Weitere Analysen zu HAVEN 1 zur Beurteilung der Langzeitkontrolle von Blutungen mit Hemlibra Prophylaxe wurden in 12-wöchigen Behandlungsintervallen bis Woche 72 durchgeführt. Wenn die ABR behandelter Blutungen über 12-wöchige Intervalle beurteilt wurde, sanken die mittleren ABR im Laufe der Zeit, und die Verbesserung hielt bis Woche 72 an, während der Medianwert konstant bei null blieb (siehe Tabelle 7). Diese Daten belegen die langfristige Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe. Die berechneten mittleren und medianen ABR in Bezug auf behandelte Blutungen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• -Tabelle 7: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate mit Hemlibra-Prophylaxe pro 12-Wochen-Intervall bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern
• +Weitere Analysen zu HAVEN 1 zur Beurteilung der Langzeitkontrolle von Blutungen mit Hemlibra Prophylaxe wurden in 12-wöchigen Behandlungsintervallen bis Woche 72 durchgeführt. Wenn die ABR behandelter Blutungen über 12-wöchige Intervalle beurteilt wurde, sanken die mittleren ABR im Laufe der Zeit und die Verbesserung hielt bis Woche 72 an, während der Medianwert konstant bei null blieb (siehe Tabelle 7). Diese Daten belegen die langfristige Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe. Die berechneten mittleren und medianen ABR in Bezug auf behandelte Blutungen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate mit Hemlibra-Prophylaxe pro 12-Wochen-Intervall bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor VIII-Hemmkörpern
• -Mittlere ABR (95-%-KI) 3,9 (1,1; 10,2) 2,2 (0; 7,6) 0,9 (0; 5,5) 0,4 (0; 4,4) 0,5 (0; 4,7) 0,6 (0; 4,9)
• +Mittlere ABR (95 %-KI) 3,9 (1,1; 10,2) 2,2 (0; 7,6) 0,9 (0; 5,5) 0,4 (0; 4,4) 0,5 (0; 4,7) 0,6 (0; 4,9)
• -Endpunkt Arm CNIS: vorherige Behandlung mit prophylaktischem Bypass-Präparat Arm C: Hemlibra 1,5 mg/kg wöchentlich
• +Endpunkt Arm CNIS: Vorherige Behandlung mit prophylaktischem Bypass-Präparat Arm C: Hemlibra 1,5 mg/kg wöchentlich
• -ABR (95-%-KI) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08)
• +ABR (95 %-KI) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08)
• -% Reduktion (95-%-KI), p-Wert 79 % (51,4 %; 91,1 %), 0,0003
• -Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die ABR in den angegebenen Armen. Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Es wurden nur frühere Teilnehmer an der NIS BH29768 und der Studie BH29884 aufgenommen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen Definition angepasst nach den ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%- Perzentile.
• +% Reduktion (95 %-KI), p-Wert 79 % (51,4 %; 91,1 %), 0,0003
• +Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die ABR in den angegebenen Armen. Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Es wurden nur frühere Teilnehmer an der NIS BH29768 und der Studie BH29884 aufgenommen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Behandelte Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen Definition angepasst nach den ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%- Perzentile.
• -Messung der gesundheitsbezogenen Ergebnisse bei Erwachsenen und Jugendlichen
• -Die klinischen HAVEN-Studien an Erwachsenen und Jugendlichen evaluierten die von den Patienten berichteten Ergebnisse mithilfe mehrerer Methoden. Anhand des Fragebogens Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL) für Erwachsene (> 18 Jahre) und seiner Version für Jugendliche (Haemo-QoL-SF, für 8 bis < 18 Jahre alte Patienten) wurde die Lebensqualität von Patienten im Zusammenhang mit der Hämophilie beurteilt. Für Haem-A-QoL und Haemo-QoL-SF waren der Score zur körperlichen Gesundheit (d.h. schmerzhafte Schwellungen, vorhandene Gelenkschmerzen, Schmerzen bei Bewegung, Schwierigkeiten beim Gehen längerer Strecken und mehr Zeit, um sich fertig zu machen) sowie der Gesamtscore (Zusammenfassung aller Scores) protokolldefinierte Endpunkte. Zur Messung der Veränderung des Gesundheitszustands wurden der Index Utility Score (IUS) und die Visual Analog Scale (VAS) aus dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L) erhoben.
• +Messung der gesundheitsbezogenen Ergebnisse
• +Die klinischen Studien HAVEN bewerteten die von den Patienten gemeldeten Ergebnisse anhand von Massnahmen zur Bewertung der klinischen Ergebnisse. HAVEN 1 und 2 verwendeten den Fragebogen zur Hämophilie-spezifischen Lebensqualität (Häm-A-QoL). HAVEN 2 verwendete zusätzlich den angepassten Fragebogen InhibQoL mit Aspekten der Belastung des Pflegepersonals. HAVEN 6 bewertete die HRQoL bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten sowie beim Pflegepersonal pädiatrischer Patienten anhand des CATCH-Fragebogens.
• +Zur Messung der Veränderung des Gesundheitszustands wurden der Index Utility Score (IUS) und die Visual Analog Scale (VAS) aus dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L) erhoben.
• -HAVEN 2 (Zwischenauswertung)
• -Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen (Alter < 12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre bei einem Körpergewicht < 40 kg) mit Hämophilie A mit Faktor-VIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich.
• +HAVEN 6
• +Die Studie HAVEN 6 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie an 71 mit Emicizumab behandelten Patienten (alle Altersgruppen) mit milder (n = 20 [28,2 %]) oder moderater (n = 51 [71,8 %]) Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes eine Prophylaxe angezeigt war.
• +Bei Aufnahme in die Studie wurden 34 Patienten (47,9 %) episodisch und 37 Patienten (52,1 %) prophylaktisch mit FVIII behandelt.
• +Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen Hemlibra, 3 mg/kg subkutan einmal wöchentlich, und konnten sich dann ab Woche 5 für eines der folgenden Erhaltungsschemata entscheiden: 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (n = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg alle zwei Wochen (n = 39 [54,9 %]) oder 6 mg/kg alle vier Wochen (n = 8 [11,3 %]). Bei den Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierte Blutungen auftraten (d.h. spontane und klinisch signifikante Blutungen im Steady State), durfte die Dosis nach 24 Wochen auftitriert werden. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war die Erhaltungsdosis bei keinem Patienten auftitriert worden.
• +Das primäre Wirksamkeitsziel der Studie bestand in der Beurteilung der Wirksamkeit der Prophylaxe mit Hemlibra. Die Beurteilung erfolgte anhand der Anzahl der Blutungen, die im Laufe der Zeit eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderten (d.h. der Blutungsrate der behandelten Blutungen, siehe Tabelle 9). Weitere Ziele waren die Beurteilung der Wirksamkeit der Prophylaxe mit Hemlibra anhand der Anzahl aller Blutungen, der spontanen Blutungen, der Gelenkblutungen und der Blutungen in Zielgelenke im Verlauf der Zeit sowie die Beurteilung der von den Patienten angegebenen HRQoL mit dem Fragebogen «Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Hemophilia» (CATCH) im Verlauf der Zeit.
• +HAVEN 6 (Zwischenauswertung)
• +Die Wirksamkeit wurde bei 71 Patienten im Alter von 2 bis 71 Jahren mit einer medianen Beobachtungszeit von 27,6 Wochen (Spanne: 6,7 - 61,7) beurteilt. Die Zwischenauswertung ist in der Tabelle 9 dargestellt.
• +Tabelle 9: HAVEN 6: Annualisierte Blutungsrate unter der Prophylaxe mit Hemlibra bei Patienten mit milder oder moderater Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper
• + cHemlibra 1,5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W oder 6 mg/kg Q4W
• +Endpunkte aABR (95 %-KI) bMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95 %-KI)
• +N 71 71 71
• +Behandelte Blutungen 0,8 [0,41;1,46] 0,0 [0,00; 0,00] 80,3 [69,1; 88,8]
• +Alle Blutungen 2,7 [1,87; 3,83] 1,7 [0,00; 3,80] 45,1 [33,2; 57,3]
• +Behandelte spontane Blutungen 0,1 [0,02;0,23] 0,0 [0,00; 0,00] 95,8 [88,1; 99,1]
• +Behandelte Gelenkblutungen 0,3 [0,12; 0,65] 0,0 [0,00; 0,00] 90,1 [80,7; 95,9]
• +Behandelte Blutungen in Zielgelenke * Hat nicht konvergiert 0,0 [0,00; 0,00] 94,4 [86,2; 98,4]
• +aBerechnet mit dem Negativ-Binomial-Regressions (NBR)-Modell b Berechnete ABR Die Definitionen der Blutungen basieren auf den ISTH-Kriterien Behandelte Blutungen: Blutungen, die mit FVIII behandelt wurden. Alle Blutungen: Blutungen, die mit FVIII behandelt oder nicht mit FVIII behandelt wurden. Die Patienten, die Emicizumab erhielten, begannen mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilbereich, 25. bis 75. Perzentil; QW = einmal wöchentlich; Q2W = alle zwei Wochen; Q4W = alle vier Wochen c 1,5 mg/kg QW (n = 24); 3 mg/kg Q2W, (n = 39); 6 mg/kg Q4W (n = 8) * Aufgrund zu kurzer Nachbeobachtungszeiten in Verbindung mit einer geringen Anzahl von Blutungen konvergiert das Modell möglicherweise nicht.
• +
• +HAVEN 2
• +Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen (Alter < 12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre bei einem Körpergewicht < 40 kg) mit Hämophilie A mit Faktor VIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich.
• -Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung nahmen 59 pädiatrischen Patienten untersucht, die < 12 Jahre alt waren und seit mindestens 12 Wochen wöchentlich eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten 38 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren, 2 Patienten im Alter von < 2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
• -Die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 59 Patienten berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 9). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 29,6 Wochen (Spanne: 18,4 – 63).
• -Tabelle 9: Studie HAVEN 2: Wirksamkeit im Überblick (Zwischenauswertung)
• +Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung wurden 59 pädiatrische Patienten untersucht, die < 12 Jahre alt waren und seit mindestens 12 Wochen wöchentlich eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten:
• +38 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren, 2 Patienten im Alter von < 2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
• +Die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 59 Patienten berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 10). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 29,6 Wochen (Spanne: 18,4 – 63).
• +Tabelle 10: Studie HAVEN 2: Wirksamkeit im Überblick (Zwischenauswertung)
• -Endpunkt aABR* (95-%-KI) dMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95-%-KI)
• +Endpunkt aABR* (95 %-KI) dMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95 %-KI)
• -aBerechnung mithilfe des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von < 12 Jahren, die an der Studie HAVEN 2 mindestens 12 Wochen lang teilgenommen hatten (n = 59), da in der Studie vornehmlich die Behandlungswirkung bezogen auf das Alter untersucht werden sollte. d Berechnete ABR. Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Emicizumab behandelt wurden, starteten in einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%-Perzentile.
• +aBerechnung mithilfe des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von < 12 Jahren, die an der Studie HAVEN 2 mindestens 12 Wochen lang teilgenommen hatten (n = 59), da in der Studie vornehmlich die Behandlungswirkung bezogen auf das Alter untersucht werden sollte. d Berechnete ABR. Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Emicizumab behandelt wurden, starteten in einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%-Perzentile.
• -Tabelle 10: HAVEN 2: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – Behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
• +Tabelle 11: HAVEN 2: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – Behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
• -ABR (95-%-KI) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88)
• -% Reduktion RR (95-%-KI) 98 % (95,7 %; 99,2 %)
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6)
• +ABR (95 %-KI) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88)
• +% Reduktion RR (95 %-KI) 98 % (95,7 %; 99,2 %)
• +% Patienten mit 0 Blutungen (95 %-KI) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6)
• -Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression). Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von < 12 Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen lang an der Studie HAVEN 2 teilgenommen hatten. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen: Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko. Hinweis: 12 Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine episodische Gabe von Bypass-Präparaten.
• +Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression). Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von < 12 Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen lang an der Studie HAVEN 2 teilgenommen hatten. Behandelte Blutungen: Mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen: Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko. Hinweis: 12 Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine episodische Gabe von Bypass-Präparaten.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei einer Therapie mit Hemlibra, die Möglichkeit einer Immunreaktion. In den gepoolten Phase-III Studien wurden insgesamt 668 Patienten auf Antikörper gegen Emicizumab untersucht, von denen 34 Patienten (5,1 %) positiv auf Antikörper gegen Emicizumab getestet wurden. Bei 18 Patienten (2,7 %) wirkten die Antikörper gegen Emicizumab in vitro neutralisierend. Bei 14 von diesen Patienten schienen die neutralisierenden Antikörper gegen Emicizumab keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Wirksamkeit von Hemlibra zu haben, während bei vier Patienten (0,6 %) eine Abnahme der Emicizumab-Konzentration im Plasma beobachtet wurde. Bei einem Patienten (0,2 %), der Antikörper gegen Emicizumab mit neutralisierendem Potenzial entwickelte, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirksamkeitsverlust und zum Absetzen der Behandlung mit Emicizumab. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei Patienten mit und ohne Anti-Emicizumab Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) vergleichbar (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»).
• -Die Daten spiegeln die Anzahl der Patienten wider, deren Testergebnisse als positiv für Antikörper gegen Emicizumab unter Verwendung eines ELISA-Test (Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) und/oder positiv für neutralisierende Anti-Emicizumab Antikörper unter Verwendung eines chromogenen FVIII-Assays angesehen wurden.
• -Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität des Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei einer Therapie mit Hemlibra die Möglichkeit einer Immunreaktion. In den gepoolten Phase III Studien wurden insgesamt 739 Patienten auf Antikörper gegen Emicizumab untersucht, von denen 36 Patienten (4,9 %) positiv auf Antikörper gegen Emicizumab getestet wurden. Bei 19 Patienten (2,6 %) wirkten die Antikörper gegen Emicizumab in vitro neutralisierend. Bei 15 von diesen Patienten schienen die neutralisierenden Antikörper gegen Emicizumab keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Wirksamkeit von Hemlibra zu haben, während bei 4 Patienten (0,5 %) eine Abnahme der Emicizumab-Konzentration im Plasma beobachtet wurde. Bei einem Patienten (0,1 %), der Antikörper gegen Emicizumab mit neutralisierendem Potenzial entwickelte, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirksamkeitsverlust und zum Absetzen der Behandlung mit Emicizumab. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei Patienten mit und ohne Anti-Emicizumab Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) vergleichbar (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»).
• +Die Daten spiegeln die Anzahl der Patienten wider, deren Testergebnisse als positiv für Antikörper gegen Emicizumab unter Verwendung eines ELISA-Test (Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA)) und/oder positiv für neutralisierende Anti-Emicizumab Antikörper unter Verwendung eines chromogenen FVIII-Assays angesehen wurden.
• +Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität der Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.
• -Die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse an gesunden Probanden sowie anhand der populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank aus 398 Hämophilie-A-Patienten ermittelt.
• +Die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse an gesunden Probanden sowie anhand der populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank aus 398 Hämophilie A-Patienten ermittelt.
• -Die Resorptionshalbwertszeit nach subkutaner Verabreichung an Hämophilie-A-Patienten betrug 1,7 Tage.
• -Nach mehreren subkutanen Gaben von 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen stiegen die mittleren (±SD) Plasma-Talspiegel von Emicizumab bei Hämophilie-A-Patienten in Woche 5 auf 52,6 ± 13,6 µg/ml an. Bei den empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen bzw. 6 mg/kg alle vier Wochen lagen die anhaltenden mittleren Plasma-Talspiegel von Emicizumab im Steady State bei 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml und 38,3 µg/ml (Tabelle 11).
• -Der Mittelwert (±SD) für CTal, Cmax und Cmax/CTal-Verhältnisse im Steady State für die empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen sind in Tabelle 11 dargestellt.
• -Tabelle 11: Mittlere (± SD) Steady-State-Konzentrationen von Emicizumab
• +Die Resorptionshalbwertszeit nach subkutaner Verabreichung an Hämophilie A-Patienten betrug 1,7 Tage.
• +Nach mehreren subkutanen Gaben von 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen stiegen die mittleren (±SD) Plasmatalspiegel von Emicizumab bei Hämophilie A-Patienten in Woche 5 auf 52,6 ± 13,6 µg/ml an. Bei den empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen bzw. 6 mg/kg alle vier Wochen lagen die anhaltenden mittleren Plasmatalspiegel von Emicizumab im Steady State bei 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml und 38,3 µg/ml (Tabelle 12).
• +Der Mittelwert (±SD) für CTal, Cmax und Cmax/CTal-Verhältnisse im Steady State für die empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen sind in Tabelle 12 dargestellt.
• +Tabelle 12: Mittlere (± SD) Steady-State Konzentrationen von Emicizumab
• -Verhältnis Cmax/Ctrough 1,08 ± 0,03 1,26 ± 0,12 1,85 ± 0,46
• +Verhältnis Cmax/CTal 1,08 ± 0,03 1,26 ± 0,12 1,85 ± 0,46
• -Das anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) lag bei Hämophilie-A-Patienten nach mehreren subkutanen Emicizumab-Gaben bei 10,4 l.
• +Das anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) lag bei Hämophilie A-Patienten nach mehreren subkutanen Emicizumab-Gaben bei 10,4 l.
• -Nach mehreren subkutanen Injektionen betrug die errechnete Clearance bei Hämophilie-A-Patienten 0,272 l/Tag und die errechnete Eliminationshalbwertszeit 26,8 Tage.
• +Nach mehreren subkutanen Injektionen betrug die errechnete Clearance bei Hämophilie A-Patienten 0,272 l/Tag und die errechnete Eliminationshalbwertszeit 26,8 Tage.
• -Emicizumab zeigte nach wöchentlicher subkutaner Verabreichung an Hämophilie-A-Patienten in Dosen von 0,3 bis 3 mg/kg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
• +Emicizumab zeigte nach wöchentlicher subkutaner Verabreichung an Hämophilie A-Patienten in Dosen von 0,3 bis 3 mg/kg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
• -Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 13 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden < 65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• +Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 15 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden < 65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• -Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 5 Kleinkinder (≥1 Monat bis < 2 Jahre), 55 Kinder (≥2 Jahre bis < 12 Jahre) und 50 Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 5 Kleinkinder (≥1 Monat bis < 2 Jahre), 55 Kinder (≥2 Jahre bis < 12 Jahre) und 50 Jugendliche (≥12 bis < 18 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Geschlecht
• +Begrenzte Daten, die bei weiblichen Patienten erhoben wurden, deuten darauf hin, dass das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hatte.
• +
• -In Studien zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Verabreichung, die bis zu 26 Wochen dauerten und bei denen Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Woche angewendet wurden, sowie in einer 4-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Anwendung mit Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Woche verursachte Emicizumab keine toxikologischen Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen männlicher und weiblicher Langschwanzmakaken.
• +In Studien zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Verabreichung, die bis zu 26 Wochen dauerten und bei denen Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Woche angewendet wurden sowie in einer vierwöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Anwendung mit Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Woche verursachte Emicizumab keine toxikologischen Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen männlicher und weiblicher Langschwanzmakaken.
• -In einer In vitro-Studie zur Freisetzung von Zytokin, bei der Vollblut von gesunden Erwachsenen verwendet wurde, induzierte Emicizumab einen vergleichbaren Zytokinspiegel wie andere risikoarme Antikörper.
• +In einer In vitro Studie zur Freisetzung von Zytokin, bei der Vollblut von gesunden Erwachsenen verwendet wurde, induzierte Emicizumab einen vergleichbaren Zytokinspiegel wie andere risikoarme Antikörper.
• -Für die Injektion von bis zu 1 ml Hemlibra Lösung ist eine 1-ml-Spritze und für die Injektion von Volumina zwischen 1 ml und 2 ml ist eine 2- bis 3-ml-Spritze zu verwenden.
• +Für die Injektion von bis zu 1 ml Hemlibra Lösung ist eine 1 ml Spritze und für die Injektion von Volumina zwischen 1 ml und 2 ml ist eine 2 bis 3 ml Spritze zu verwenden.
• -Dezember 2021.
• +April 2022.