• -Wirkstoffe: Tezacaftor und Ivacaftor
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Tezacaftor und Ivacaftor.
• +Hilfsstoffe
• -Tablettenkern:Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumdodecylsulfat, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat
• -Filmüberzug:HPMC/Hypromellose 2910, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid
• +Tablettenkern:
• +Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumlaurylsulfat, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug:
• +Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid.
• +Eine Tablette enthält 2,74 mg Natrium.
• -Tablettenkern:Kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat
• -Filmüberzug:Carnaubawachs, Indigocarmin-Aluminiumlack (E132), Makrogol (PEG 3350), Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid
• -Druckfarbe:Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172), Propylenglykol, Schellack
• -Galenische Form und Wirkstoffmengen pro Einheit
• -Morgendosis:
• -Filmtablette
• -Jede Filmtablette enthält 100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor als Fixdosis in einer Kombinationstablette.
• -Gelbe kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „V100“ und auf der anderen Seite ohne Prägung (Grösse 15,9 mm x 8,5 mm).
• -Abenddosis:
• -Filmtablette
• -Jede Filmtablette enthält 150 mg Ivacaftor.
• -Hellblaue kapselförmige Tablette mit dem Aufdruck „V150“ in schwarzer Farbe auf der einen Seite und auf der anderen Seite ohne Aufdruck (16,5 mm x 8,4 mm).
• -
• +Tablettenkern:
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, 167,2 mg Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat.
• +Filmüberzug:
• +Carnaubawachs, Indigotin, Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid.
• +Druckfarbe:
• +Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglykol, Schellack.
• +Eine Tablette enthält 1,82 mg Natrium.
• +
• +
• -Versäumte Dosis
• +Verspätete Dosisgabe
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen und starken CYP3A-Inhibitoren ist die Symdeko-Dosis anzupassen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 1 anzupassen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen und starken CYP3A-Inhibitoren ist die Symdeko-Dosis anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 1 anzupassen.
• -Tezacaftor 100 mg-/Ivacaftor 150 mg-Tablette ü - ü -
• -Ivacaftor 150 mg-Tablette - ü - ü
• +Tezacaftor 100 mg-/Ivacaftor 150 mg-Tablette ✓ - ✓ -
• +Ivacaftor 150 mg-Tablette - ✓ - ✓
• -*Fortsetzung der Einnahme von Tezacaftor 100 mg-/Ivacaftor 150 mg- oder Ivacaftor 150 mg-Tabletten an alternierenden Tagen.
• +* Fortsetzung der Einnahme von Tezacaftor 100 mg-/Ivacaftor 150 mg- oder Ivacaftor 150 mg-Tabletten an alternierenden Tagen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis auf eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich, eingenommen im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen, anzupassen. Die Abenddosis Ivacaftor 150 mg ist an keinem der Tage einzunehmen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis auf eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich, eingenommen im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen, anzupassen. Die Abenddosis Ivacaftor 150 mg ist an keinem der Tage einzunehmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz zu schlucken (d. h. die Patienten sollen die Tabletten nicht zerkauen, zerbrechen oder auflösen).
• -Symdeko sollte zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit, wie z. B. einer Mahlzeit gemäss Empfehlung in Standardleitlinien zur Ernährung, eingenommen werden. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Mahlzeiten oder Mahlzeiten, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe „Pharmakokinetik“). Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, ist während der Behandlung mit Symdeko zu verzichten (siehe „Interaktionen“).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Zur Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 2. Zur Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; daher wird die Anwendung nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken. In solchen Fällen ist Symdeko in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe „Pharmakokinetik“).
• -(image)
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz zu schlucken (d.h. die Patienten sollen die Tabletten nicht zerkauen, zerbrechen oder auflösen).
• +Symdeko sollte zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit, wie z.B. einer Mahlzeit gemäss Empfehlung in Standardleitlinien zur Ernährung, eingenommen werden. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Mahlzeiten oder Mahlzeiten, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe «Pharmakokinetik»). Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, ist während der Behandlung mit Symdeko zu verzichten (siehe «Interaktionen»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Zur Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 2. Zur Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; daher wird die Anwendung nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken. In solchen Fällen ist Symdeko in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• + Morgens Abends
• +Leicht (Child-Pugh-Klasse A) Keine Dosisanpassung Keine Dosisanpassung
• +Mässig (Child-Pugh-Klasse B) Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich Keine Ivacaftor 150 mg-Tablette
• +Schwer (Child-Pugh Klasse C) Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich (oder weniger häufig)
• +
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symdeko bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist bisher noch nicht untersucht worden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symdeko bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist bisher noch nicht untersucht worden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe (siehe „Zusammensetzung“).
• +Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit Symdeko oder mit einer Ivacaftor-Monotherapie behandelt wurden. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) vor Beginn der Symdeko-Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Bei einem erheblichen Anstieg der Transaminasenwerte ist die Behandlung zu unterbrechen und die Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung der Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit Symdeko oder mit einer Ivacaftor-Monotherapie behandelt wurden. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) vor Beginn der Symdeko-Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Bei einem erheblichen Anstieg der Transaminasenwerte ist die Behandlung zu unterbrechen und die Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung der Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor kann durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren reduziert werden, was zu einem Wirksamkeitsverlust bei Symdeko führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• +Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor kann durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren reduziert werden, was zu einem Wirksamkeitsverlust bei Symdeko führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Eine Anpassung der Symdeko-Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• +Eine Anpassung der Symdeko-Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit Symdeko und unter einer Ivacaftor-Monotherapie über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Symdeko zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Symdeko beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe „Präklinische Daten“).
• +Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit Symdeko und unter einer Ivacaftor-Monotherapie über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Symdeko zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Symdeko beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Tezacaftor/Ivacaftor nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten nicht empfohlen. Siehe Abschnitt „Interaktionen“ für Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus.
• +Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Tezacaftor/Ivacaftor nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten nicht empfohlen. Siehe Abschnitt «Interaktionen» für Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Symdeko führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (Fläche unter der Kurve [AUC]) um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren deutlich herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
• +Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Symdeko führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (Fläche unter der Kurve [AUC]) um 89%. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren deutlich herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (gemessen anhand der AUC) um das 4-Fache und erhöhte die AUC von Ivacaftor um das 15,6-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu senken, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (gemessen anhand der AUC) um das 4-Fache und erhöhte die AUC von Ivacaftor um das 15,6-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu senken, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Physiologie-basierte pharmakokinetische Modelle deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (AUC) um das etwa 2-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 3-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu reduzieren, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• +Physiologie-basierte pharmakokinetische Modelle deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (AUC) um das etwa 2-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 3-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu reduzieren, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthält, die mässige CYP3A-Inhibitoren sind, während der Anwendung von Symdeko kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und Tezacaftor erhöhen; daher ist während der Behandlung mit Symdeko auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, zu verzichten (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Wechselwirkungspotenzial von Tezacaftor/Ivacaftor mit TransporternIn-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tezacaftor ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P-gp (P-Glykoprotein) und BCRP (breast cancer resistance protein, Brustkrebsresistenzprotein) ist. Tezacaftor ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Tezacaftor mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem Tezacaftor-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren zusammen mit Symdeko ist daher Vorsicht geboten.
• +Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthält, die mässige CYP3A-Inhibitoren sind, während der Anwendung von Symdeko kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und Tezacaftor erhöhen; daher ist während der Behandlung mit Symdeko auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, zu verzichten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Wechselwirkungspotenzial von Tezacaftor/Ivacaftor mit Transportern
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tezacaftor ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P-gp (P-Glykoprotein) und BCRP (breast cancer resistance protein, Brustkrebsresistenzprotein) ist. Tezacaftor ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Tezacaftor mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem Tezacaftor-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren zusammen mit Symdeko ist daher Vorsicht geboten.
• -CYP3A, Digoxin und andere Pgp-Substrate
• +CYP3A, Digoxin und andere P-gp-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit Digoxin, einem sensitiven Pgp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Symdeko kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von Pgp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Pgp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit Digoxin, einem sensitiven Pgp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Symdeko kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von Pgp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Pgp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z.B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung der Therapie während der Schwangerschaft vermieden werden.
• +Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung der Therapie während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Tezacaftor, Ivacaftor und/oder ihre Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass sowohl Tezacaftor als auch Ivacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden werden (siehe „Präklinische Daten“).
• +Es ist nicht bekannt, ob Tezacaftor, Ivacaftor und/oder ihre Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass sowohl Tezacaftor als auch Ivacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -In tierexperimentellen Studien zeigte Tezacaftor keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilitätsparameter (siehe „Präklinische Daten“).
• +In tierexperimentellen Studien zeigte Tezacaftor keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilitätsparameter (siehe «Präklinische Daten»).
• -In tierexperimentellen Studien zeigte Ivacaftor einen Effekt auf die Fertilität (siehe „Präklinische Daten“).
• +In tierexperimentellen Studien zeigte Ivacaftor einen Effekt auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit Symdeko sowie unter einer Ivacaftor-Monotherapie vor, die einen Einfluss auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, haben könnten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
• +Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit Symdeko sowie unter einer Ivacaftor-Monotherapie vor, die einen Einfluss auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, haben könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
• -Tabelle 3 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3 % der mit Symdeko behandelten Patienten und mit einer um ≥1 % höheren Häufigkeit als unter Placebo aufgetreten sind. Die unerwünschten Wirkungen von Symdeko sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1’000); sehr selten (<1/10‘000).
• +Tabelle 3 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3 % der mit Symdeko behandelten Patienten und mit einer um ≥1 % höheren Häufigkeit als unter Placebo aufgetreten sind. Die unerwünschten Wirkungen von Symdeko sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Systemorganklasse (SOC) Unerwünschte Wirkung (bevorzugter Begriff) Häufigkeit bei Symdeko
• +Systemorganklasse (SOC) Unerwünschte Wirkung (bevorzugter Begriff) Häufigkeit bei Symdeko
• -Ausführliche Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: R07AX31
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -CF wird durch Mutationen im CFTR-Gen hervorgerufen, die zu einer reduzierten Funktion und/oder Menge von funktionsfähigem CFTR-Protein (das für den Chloridionentransport verantwortlich ist) an der Zelloberfläche verschiedener Organe, wie z. B. der Lunge und der Bauchspeicheldrüse, führen. Dies geht mit persistierenden Lungeninfektionen und einer fortschreitenden Lungenschädigung einher, die charakteristisch für die mit CF verbundene Morbidität und Mortalität sind.
• +ATC-Code
• +R07AX31
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +CF wird durch Mutationen im CFTR-Gen hervorgerufen, die zu einer reduzierten Funktion und/oder Menge von funktionsfähigem CFTR-Protein (das für den Chloridionentransport verantwortlich ist) an der Zelloberfläche verschiedener Organe, wie z.B. der Lunge und der Bauchspeicheldrüse, führen. Dies geht mit persistierenden Lungeninfektionen und einer fortschreitenden Lungenschädigung einher, die charakteristisch für die mit CF verbundene Morbidität und Mortalität sind.
• -Die Wirkung von multiplen Dosen von Tezacaftor 100 mg und 300 mg einmal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und verumkontrollierten Studie mit Parallelgruppendesign und „nested“ Crossover-Kohorten für Moxifloxacin und Placebo bei 96 gesunden Probanden untersucht. Es wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls in den Behandlungsgruppen mit einmal täglicher Gabe von Tezacaftor 100 mg oder 300 mg beobachtet.
• +Die Wirkung von multiplen Dosen von Tezacaftor 100 mg und 300 mg einmal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und verumkontrollierten Studie mit Parallelgruppendesign und «nested» Crossover-Kohorten für Moxifloxacin und Placebo bei 96 gesunden Probanden untersucht. Es wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls in den Behandlungsgruppen mit einmal täglicher Gabe von Tezacaftor 100 mg oder 300 mg beobachtet.
• -Die Patienten in Studie 1 und 2 setzten ihre Standard-CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) während der Studien fort und kamen für eine Verlängerung durch Teilnahme an einer 96wöchigen offenen Verlängerungsstudie (Studie 3) in Frage. Die Patienten wiesen einen bestätigten Genotyp einer im Prüfplan festgelegten CFTR-Mutation auf und hatten eine bestätigte CF-Diagnose.
• -Patienten mit anamnestisch bekannter Kolonisation mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie z. B. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening 2 oder mehr abnormale Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) oder AST oder ALT ≥5 x ULN aufwiesen, waren von beiden Studien ausgeschlossen.
• +Die Patienten in Studie 1 und 2 setzten ihre Standard-CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) während der Studien fort und kamen für eine Verlängerung durch Teilnahme an einer 96wöchigen offenen Verlängerungsstudie (Studie 3) in Frage. Die Patienten wiesen einen bestätigten Genotyp einer im Prüfplan festgelegten CFTR-Mutation auf und hatten eine bestätigte CF-Diagnose.
• +Patienten mit anamnestisch bekannter Kolonisation mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie z.B. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening 2 oder mehr abnormale Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) oder AST oder ALT ≥5 x ULN aufwiesen, waren von beiden Studien ausgeschlossen.
• -Durchschnittliche absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) N.a. N.a. -0,6 (0,3) 4,0 (3,1; 4,8) p<0,0001* 3,4 (0,3)
• +Durchschnittliche absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 4,0 (3,1; 4,8)
• + p-Wert N.a. p<0,0001*
• + Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,6 (0,3) 3,4 (0,3)
• -Relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (%) Behandlungsunterschied (95 % KI) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) N.a. N.a. -0,5 (0,6) 6,8 (5,3; 8,3) p<0,0001* 6,3 (0,6)
• -Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24 Rate Ratio (95 % KI) p-Wert Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate pro Jahr†) N.a. N.a. 122 (0,99) 0,65 (0,48; 0,88) p=0,0054* 78 (0,64)
• -Absolute Veränderung des BMI von Baseline zu Woche 24 (kg/m²) Behandlungsunterschied (95 % KI) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) N.a. N.a. 0,12 (0,05) 0,06 (-0,08; 0,19) p=0,4127 0,18 (0,05)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) N.a. N.a. -0,1 (0,8) 5,1 (3,2; 7,0) p<0,0001± 5,0 (0,8)
• -BMI: Body Mass Index, Körpermassenindex; KI: Konfidenzintervall; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; N.a.: nicht anwendbar; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SE: Standardfehler. *Zeigt eine statistische Signifikanz an, die im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde. Andere Wirksamkeitsparameter wurden als nicht statistisch signifikant betrachtet. †Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr. ±Nominaler p-Wert
• +Relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (%) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 6,8 (5,3; 8,3)
• + p-Wert N.a. p<0,0001*
• + Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,5 (0,6) 6,3 (0,6)
• +Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24 Rate Ratio (95 % KI) N.a. 0,65 (0,48; 0,88)
• + p-Wert N.a. p=0,0054*
• + Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate pro Jahr†) 122 (0,99) 78 (0,64)
• +Absolute Veränderung des BMI von Baseline zu Woche 24 (kg/m²) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 0,06 (-0,08; 0,19)
• + p-Wert N.a. p=0,4127
• + Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,12 (0,05) 0,18 (0,05)
• +Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 5,1 (3,2; 7,0)
• + p-Wert N.a. p<0,0001±
• + Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,1 (0,8) 5,0 (0,8)
• +BMI: Body Mass Index, Körpermassenindex; KI: Konfidenzintervall; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; N.a.: nicht anwendbar; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SE: Standardfehler. * Zeigt eine statistische Signifikanz an, die im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde. Andere Wirksamkeitsparameter wurden als nicht statistisch signifikant betrachtet. † Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr. ± Nominaler p-Wert
• -In Woche 24 war der Anteil von Patienten, die frei von Lungenexazerbationen blieben, in der mit Symdeko behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe. Die Rate Ratio von Lungenexazerbationen bis einschliesslich Woche 24 betrug bei Patienten, die mit Symdeko behandelt wurden, 0,65 (95 % KI: 0,48; 0,88; p=0.0054), was einer Abnahme von 35 % im Vergleich zu Placebo entsprach. Die Behandlung mit Symdeko war mit einer niedrigeren Ereignisrate pro Jahr von schweren Lungenexazerbationen verbunden, die eine stationäre Behandlung oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten (0,29), verglichen mit Placebo (0,54). Die Rate Ratio versus Placebo betrug 0,53 (95 % KI: 0,34; 0,82; nominal p= 0,0042). Lungenexazerbationen, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten, waren in der Behandlungsgruppe geringer als unter Placebo (RR: 0,53 [95 % KI: 0,34; 0,82]; nominal p=0,0042). Lungenexazerbationen, die eine stationäre Behandlung erforderten, waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (RR: 0,78 [95 % KI: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
• -Symdeko zeigte Verbesserungen bei der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (ein Mass für die respiratorischen Symptome, die für CF-Patienten relevant sind, wie z. B. Husten, Sputumbildung und Schwierigkeiten beim Atmen) im Vergleich zu Placebo.
• +In Woche 24 war der Anteil von Patienten, die frei von Lungenexazerbationen blieben, in der mit Symdeko behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe. Die Rate Ratio von Lungenexazerbationen bis einschliesslich Woche 24 betrug bei Patienten, die mit Symdeko behandelt wurden, 0,65 (95 % KI: 0,48; 0,88; p=0,0054), was einer Abnahme von 35 % im Vergleich zu Placebo entsprach. Die Behandlung mit Symdeko war mit einer niedrigeren Ereignisrate pro Jahr von schweren Lungenexazerbationen verbunden, die eine stationäre Behandlung oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten (0,29), verglichen mit Placebo (0,54). Die Rate Ratio versus Placebo betrug 0,53 (95 % KI: 0,34; 0,82; nominal p= 0,0042). Lungenexazerbationen, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten, waren in der Behandlungsgruppe geringer als unter Placebo (RR: 0,53 [95 % KI: 0,34; 0,82]; nominal p=0,0042). Lungenexazerbationen, die eine stationäre Behandlung erforderten, waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (RR: 0,78 [95 % KI: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
• +Symdeko zeigte Verbesserungen bei der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (ein Mass für die respiratorischen Symptome, die für CF-Patienten relevant sind, wie z.B. Husten, Sputumbildung und Schwierigkeiten beim Atmen) im Vergleich zu Placebo.
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied versus Placebo (95 % KI) p-Wert N.a. N.a. 4,7 (3,7; 5,8) p<0,0001 6,8 (5,7; 7,8) p<0,0001
• -Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI) p-Wert N.a. N.a. N.a. N.a. 2,1 (1,2; 2,9) p<0,0001
• +Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied versus Placebo (95 % KI) N.a. 4,7 (3,7; 5,8) 6,8 (5,7; 7,8)
• +p-Wert N.a. p<0,0001 p<0,0001
• +Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI) N.a. N.a. 2,1 (1,2; 2,9)
• +p-Wert N.a. N.a. p<0,0001
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 (Punkte) Behandlungsunterschied versus Placebo (95 % KI) p-Wert N.a. N.a. 9,7 (7,2; 12,2) p<0,0001 11,1 (8,7; 13,6) p<0,0001
• -Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI) p-Wert N.a. N.a. N.a. N.a. 1,4 (-1,0; 3,9) p=0,2578
• +Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 (Punkte) Behandlungsunterschied versus Placebo (95 % KI) N.a. 9,7 (7,2; 12,2) 11,1 (8,7; 13,6)
• +p-Wert N.a. p<0,0001 p<0,0001
• +Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI) N.a. N.a. 1,4 (-1,0; 3,9)
• +p-Wert N.a. N.a. p=0,2578
• - Arznei-mittel Cmax (µg/ml) Termi-nale t½ (h) # AUC0-24h bzw. AUC0-12h (µg∙h/ml)*
• + Arzneimittel Cmax (µg/ml) Terminale t½ (h) # AUC0-24h bzw. AUC0-12h (µg∙h/ml)*
• -Ivacaftor 1,28 (0,440) 9,3 (1,7) 10,9 (3,89)
• -*AUC0-24h für Tezacaftor und AUC0-12h für Ivacaftor #Aufgrund der Kumulationsquotienten kann von einer effektiven Halbwertszeit von 29 Stunden für Tezacaftor und 20.5 Stunden für Ivacaftor ausgegangen werden.
• +Ivacaftor 1,28 (0,440) 9,3 (1,7) 10,9 (3,89)
• +* AUC0-24h für Tezacaftor und AUC0-12h für Ivacaftor # Aufgrund der Kumulationsquotienten kann von einer effektiven Halbwertszeit von 29 Stunden für Tezacaftor und 20,5 Stunden für Ivacaftor ausgegangen werden.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. In einer gesonderten Studie zeigten Teilnehmer mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7-9) eine ähnliche Cmax von Ivacaftor, aber einen ungefähr 2,0-Fachen Anstieg der AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ein modifiziertes Symdeko-Behandlungsschema empfohlen (siehe Tabelle 2 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• -Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor wurden nicht untersucht. Die Höhe der Expositionszunahme bei diesen Patienten ist nicht bekannt, aber es wird mit einer höheren Zunahme gerechnet als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken (siehe Tabelle 2 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. In einer gesonderten Studie zeigten Teilnehmer mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7-9) eine ähnliche Cmax von Ivacaftor, aber einen ungefähr 2,0-Fachen Anstieg der AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ein modifiziertes Symdeko-Behandlungsschema empfohlen (siehe Tabelle 2 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor wurden nicht untersucht. Die Höhe der Expositionszunahme bei diesen Patienten ist nicht bekannt, aber es wird mit einer höheren Zunahme gerechnet als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken (siehe Tabelle 2 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Nierenfunktionsstörungen
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 665 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit Tezacaftor oder Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=147); geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis ≤89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand MDRD-Methode [Modification of Diet in Renal Disease Study]) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=7; eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor hat. Daher werden für Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Symdeko-Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Symdeko mit Vorsicht anzuwenden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 665 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit Tezacaftor oder Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=147); geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis ≤89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand MDRD-Methode [Modification of Diet in Renal Disease Study]) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=7; eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor hat. Daher werden für Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Symdeko-Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Symdeko mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Trächtigkeit und Fertilität
• +Reproduktionstoxizität
• -Peri- und postnatale EntwicklungIn einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie (PPND) verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 0,2-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z. B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet. Tezacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Tezacaftor in der Milch war um das etwa 3-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
• -Mutagenese
• +Peri- und postnatale Entwicklung
• +In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie (PPND) verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 0,2-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z.B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet. Tezacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Tezacaftor in der Milch war um das etwa 3-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
• +Mutagenität
• -Trächtigkeit und Fertilität
• +Reproduktionstoxizität
• -Peri- und postnatale Entwicklung Ivacaftor verursachte keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen von trächtigen Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und zur Entwöhnung mit oralen Dosen von 100 mg/kg/Tag (etwa dem 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) behandelt wurden. Höhere Dosen führten zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
• +Peri- und postnatale Entwicklung
• +Ivacaftor verursachte keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen von trächtigen Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und zur Entwöhnung mit oralen Dosen von 100 mg/kg/Tag (etwa dem 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) behandelt wurden. Höhere Dosen führten zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
• -Mutagenese
• +Mutagenität
• -Stabilität
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -66742 (Swissmedic)
• +66742 (Swissmedic).
• --Blisterpackung mit 56 Filmtabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Tabletten) [A]
• +·Blisterpackung mit 56 Filmtabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Tabletten) [A]
• -Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
• -6300 Zug
• +Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug.
• -Oktober 2019
• +Juli 2020.