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Home - Information for professionals for Lynparza 100 mg - Änderungen - 04.08.2022
42 Änderungen an Fachinfo Lynparza 100 mg
  • -Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem HER2negativem Mammakarzinom mit gBRCA-Mutation, die zuvor mit Anthracyclin und einem Taxan (sofern nicht kontraindiziert) entweder in neoadjuvanter, adjuvanter oder metastasierter Situation behandelt wurden. Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs sollen unter angemessener vorangehender endokriner Therapie einen Progress gezeigt haben, oder für eine endokrine Behandlung als ungeeignet angesehen werden.
  • +HER2-negatives frühes Hochrisiko-Mammakarzinom mit gBRCA-Mutation
  • +Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung bei erwachsenen Patienten mit gBRCA-mutiertem HER2-negativem frühem Hochrisiko- Mammakarzinom, die zuvor mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • +HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom mit gBRCA-Mutation
  • +Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem HER2-negativem Mammakarzinom mit gBRCA-Mutation, die zuvor mit Anthracyclin und einem Taxan (sofern nicht kontraindiziert) entweder in neoadjuvanter, adjuvanter oder metastasierter Situation behandelt wurden. Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs sollen unter angemessener vorangehender endokriner Therapie einen Progress gezeigt haben, oder für eine endokrine Behandlung als ungeeignet angesehen werden.
  • -Lynparza Filmtabletten (100 mg und 150 mg) dürfen nicht Milligramm per Milligramm durch Lynparza Kapseln (50 mg) ersetzt werden aufgrund von Unterschieden in der Dosierung und der Bioverfügbarkeit der jeweiligen Darreichungsform. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige Darreichungsform müssen daher eingehalten werden.
  • +Adjuvante Behandlung von HER2-negativem frühem Hochrisiko-Mammakarzinom mit gBRCA-Mutation:
  • +Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bei Patienten mit HER2-negativem frühem Hochrisiko-Mammakarzinom eine Keimbahn BRCA-Mutation nachgewiesen sein.
  • +Adjuvante Behandlung von HER2-negativem frühem Hochrisiko-Mammakarzinom mit gBRCA-Mutation:
  • +Es wird empfohlen, die Patienten für insgesamt 1 Jahr oder bis zum Auftreten eines Krankheitsrezidivs, je nachdem, was zuerst eintritt, zu behandeln.
  • +Patienten mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs sollten die gleichzeitige endokrine Therapie gemäss den lokalen Richtlinien fortsetzen.
  • -Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (60%), Erbrechen (32%), Diarrhö (24%), Dyspepsie (12%), Fatigue (55%), Kopfschmerzen (15%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (22%), Schwindel (12%), Anämie (37%), Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (11%), Leukozytopenie (11%), Husten (15%) und Dyspnoe (14%).
  • +Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (59%), Erbrechen (30%), Diarrhö (23%), Dyspepsie (11%), Fatigue (52%), Kopfschmerzen (16%), Dysgeusie (14%), verminderter Appetit (20%), Schwindel (12%), Anämie (34%), Neutropenie (15%), Leukozytopenie (12%), Husten (14%) und Dyspnoe (12%).
  • -Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen für Lynparza als Monotherapie.
  • +Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen für Lynparza als Monotherapie .
  • -Sehr häufig Anämiea (37%; Grad ≥3: 17%), Neutropeniea (14%; Grad ≥3: 5,1%), Thrombozytopeniea (11%, Grad ≥3: 2,6%), Leukozytopeniea (11%; Grad ≥3: 2,5%)
  • -Häufig Lymphozytopeniea
  • +Sehr häufig Anämiea (34%; Grad ≥3: 15%), Neutropeniea (15%; Grad ≥3: 5,2%), , Leukozytopeniea (12%; Grad ≥3: 2,6%)
  • +Häufig: Lymphozytopeniea, Thrombozytopeniea
  • -Gelegentlich Überempfindlichkeita
  • +Gelegentlich Überempfindlichkeita,
  • -Sehr häufig verminderter Appetit (22%; Grad ≥3: 0,7%)
  • +Sehr häufig verminderter Appetit (20%; Grad ≥3: 0,6%)
  • -Sehr häufig Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 0,2%), Dysgeusiea (15%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3: 0,2%)
  • +Sehr häufig Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 0,3%), Dysgeusiea (14%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3: 0,2%)
  • -Sehr häufig Hustena (15%, Grad ≥3: 0,2%), Dyspnoea (14%; Grad ≥3: 1,3%)
  • +Sehr häufig Hustena (14%, Grad ≥3: 0,1%), Dyspnoea (12%; Grad ≥3: 1,1%)
  • -Sehr häufig Übelkeit (60%; Grad ≥3: 1,6%), Erbrechen (32%; Grad ≥3: 1,8%), Diarrhö (24%; Grad ≥3: 1,2%) und Dyspepsie (12%; Grad ≥3:<0,1%)
  • +Sehr häufig Übelkeit (59%; Grad ≥3: 1,4%), Erbrechen (30%; Grad ≥3: 1,6%), Diarrhö (23%; Grad ≥3: 1,0%) und Dyspepsie (11%; Grad ≥3:<0,1%)
  • -Sehr häufig Fatigue (einschliesslich Asthenie) (55%; Grad ≥3: 5,0%)
  • +Sehr häufig Fatigue (einschliesslich Asthenie) (52%; Grad ≥3: 4,2%)
  • -Thromboembolie (venös) schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Embolie, Lungenembolie, Thrombose, tiefer Venenthrombose und Venenthrombose;
  • +Thromboembolie (venös) schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Embolie, Lungenembolie, Thrombose, tiefe Venenthrombose, Hohlvenenthrombose und Venenthrombose;
  • -Es wurde eine höhere Inzidenz von MDS/AML beobachtet in Patientinnen mit BRCAm platinsensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei Linien einer platinbasierten Chemotherapie erhalten hatten und mit der Studientherapie bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (Studie SOLO2, mediane Dauer der Olaparib-Exposition 2,3 Jahre). Die MDS/AML-Häufigkeit belief sich während des 5-jährigen Beobachtungszeitraums auf 8,2% in der Olaparib- und auf 4,0% in der Placebo-Gruppe. Im Olaparib-Arm traten 7 (3,6%) der MDS/AML-Fälle während der Behandlung und 9 Fälle (4,6%) nach Absetzen von Olaparib auf, während in der Placebo-Gruppe alle Fälle nach Absetzen der Studienmedikation berichtet wurden. Patienten, die an MDS/AML erkrankten, wurden zwischen < 6 Monaten und > 4 Jahren mit Lynparza behandelt. Das Risiko an MDS/AML zu erkranken, betrug nach 5-jähriger Beobachtung im Erstlinien-Setting 1,2%, wenn nach einer Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit Olaparib über eine Dauer von 2 Jahren verabreicht wurde (Studie SOLO1).
  • +Es wurde eine höhere Inzidenz von MDS/AML beobachtet in Patientinnen mit BRCAm platinsensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei Linien einer platinbasierten Chemotherapie erhalten hatten und mit der Studientherapie bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (Studie SOLO2, mediane Dauer der Olaparib-Expositon 2,3 Jahre). Die MDS/AML-Häufigkeit belief sich während des 5-jährigen Beobachtungszeitraums auf 8,2% in der Olaparib- und auf 4,0% in der Placebo-Gruppe. Im Olaparib-Arm traten 7 (3,6%) der MDS/AML-Fälle während der Behandlung mit und 9 Fälle (4,6%) nach Absetzen von Olaparib auf, während in der Placebo-Gruppe alle Fälle nach dem Absetzen der Studienmedikation berichtet wurden. Patienten, die an MDS/AML erkrankten, wurden zwischen < 6 Monaten und > 4 Jahren mit Lynparza behandelt. Das Risiko an MDS/AML zu erkranken, betrug nach 5-jähriger Beobachtung im Erstlinien-Setting 1,2%, wenn nach einer Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit Olaparib über eine Dauer von 2 Jahren verabreicht wurde (Studie SOLO1).
  • -Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung von CTCAE-Grad ≥3 in klinischen Studien (17%), deren erstes Auftreten im Allgemeinen in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. In klinischen Studien mit Olaparib Tabletten erhielten 20,9% der mit Olaparib behandelten Patienten eine Bluttransfusion, 22,3% eine Behandlung mit einem anti-anämischen Arzneimittel und 3,9% eine Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels nachgewiesen. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 23% beim Hämoglobinspiegel, 19% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 6% bei der Thrombozytenzahl, 29% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
  • -Die Häufigkeit der Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrig oder normal bei Baseline über die obere Normgrenze lag bei ca. 58%. Die Werte schienen sich nach Absetzen von Olaparib zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen nach sich zu ziehen.
  • +Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung von CTCAE-Grad ≥3 in klinischen Studien (17%), deren erstes Auftreten im Allgemeinen in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. In klinischen Studien mit Olaparib Tabletten erhielten 20,9% der mit Olaparib behandelten Patienten eine Bluttransfusion, 22,3% eine Behandlung mit einem anti-anämischen Arzneimittel und 3,9% eine Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels nachgewiesen. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 20% beim Hämoglobinspiegel, 15% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 5% bei der Thrombozytenzahl, 25% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
  • +Die Häufigkeit der Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrig oder normal bei Baseline über die obere Normgrenze lag bei ca. 51%. Die Werte schienen sich nach Absetzen von Olaparib zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen nach sich zu ziehen.
  • -In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,230,41; p< 0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. In einer weiteren, nicht präspezifizierten Analyse zeigte sich nach einer medianen Beobachtungszeitraum von ca. 5 Jahren für das vom Prüfarzt beurteilte PFS eine HR von 0,33 (95%-KI 0,25-0,43) mit einem Median von 56,0 Monaten für Olaparib versus 13,8 Monaten für Placebo.
  • -Zum Zeitpunkt der Analyse waren 55/260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27/131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
  • +In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,230,41; p< 0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. In einer weiteren, nicht präspezifizierten Analyse zeigte sich nach einer medianen Beobachtungszeitraum von ca. 5 Jahren für das vom Prüfarzt beurteilte PFS eine HR von 0,33 (95%-KI 0,25- 0,43) mit einem Median von 56,0 Monaten für Olaparib versus 13,8 Monaten für Placebo.
  • +Zum Zeitpunkt der Analyse waren 55 / 260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27 / 131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
  • -In der Gesamtstudienpopulation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab gegenüber Placebo/Bevacizumab (HR 0,59; 95%-KI 0,49-0,72; p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12 und 24 Monaten progressionsfrei waren, 78% und 46% für Olaparib/Bevacizumab versus 66% und 28% für Placebo/Bevacizumab. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. Subgruppenanalysen ergaben, dass ein klinischer PFS Nutzen auf Patienten beschränkt war, deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufwies. Die Wirksamkeitsergebnisse der Biomarker-Subgruppenanalyse sind in Tabelle 3 dargestellt. Während der tBRCA Mutationsstatus lokal ermittelt wurde und zum Zeitpunkt der Randomisierung vorlag, wurde der HRD-Status für vorab spezifizierte Analysen aus verfügbaren Tumorproben retrospektiv zentral getestet. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
  • +In der Gesamtstudienpopulation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab gegenüber Placebo/Bevacizumab (HR 0,59; 95%-KI 0.49-0.72, p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12 und 24 Monaten progressionsfrei waren, 78% und 46% für Olaparib/Bevacizumab versus 66% und 28% für Placebo/Bevacizumab. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. Subgruppenanalysen ergaben, dass ein klinischer PFS Nutzen auf Patienten beschränkt war, deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufwies. Die Wirksamkeitsergebnisse der Biomarker-Subgruppenanalyse sind in Tabelle 3 dargestellt. Während der tBRCA Mutationsstatus lokal ermittelt wurde und zum Zeitpunkt der Randomisierung vorlag, wurde der HRD-Status für vorab spezifizierte Analysen aus verfügbaren Tumorproben retrospektiv zentral getestet. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
  • -a Bei den angegebenen tBRCAm-Ergebnissen handelt es sich um lokal ermittelte Ergebnisse welche bei der Randomisierung vorlagen. Die Ergebnisse des Myriad-Tests, der nach Randomisierung durchgeführt wurde, sind hier als Referenz aufgeführt. In der tBRCAm-randomisierten Subgruppe (235/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate versus 18,8 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0,28; 95% KI 0,19-0,42). In der non-tBRCAm-randomisierten Subgruppe (520/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 18,2 Monate versus 16,4 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0,77; 95% KI 0,62-0,96).
  • +a Bei den angegebenen tBRCAm-Ergebnissen handelt es sich um lokal ermittelte Ergebnisse welche bei der Randomisierung vorlagen. Die Ergebnisse des Myriad-Tests, der nach Randomisierung durchgeführt wurde, sind hier als Referenz aufgeführt. In der tBRCAm-randomisierten Subgruppe (235/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate versus 18,8 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.28, 95% KI 0.19, 0.42). In der non-tBRCAm-randomisierten Subgruppe (520/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 18,2 Monate versus 16,4 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.77, 95% KI 0.62, 0.96).
  • -Die finale OS-Analyse mit 79% Datenreife (09. Mai 2016) und einem Nachbeobachtungszeitraum von über 5 Jahren zeigte einen klinisch relevanten numerischen Überlebensvorteil zugunsten von Olaparib gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation (Median 29,8 vs. 27,8 Monate; HR=0,73; 95%-KI 0,55-0,95). Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136, 51%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 34,9 für Olaparib vs. 30,2 Monate für Placebo; HR=0,62; 95%-KI 0,42-0,93; und bei Patientinnen mit BRCA-Wild-Type (n=118, 45%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 24,5 für Olaparib vs. 26,6 Monate für Placebo; HR=0,84; 95%-KI 0,57-1,25.
  • +Die finale OS-Analyse mit 79% Datenreife (09. Mai 2016) und einem Nachbeobachtungszeitraum von über 5 Jahren zeigte einen klinisch relevanten numerischen Überlebensvorteil zugunsten von Olaparib gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation (Median 29,8 vs. 27,8 Monate; HR=0,73; 95%-KI, 0,55-0,95). Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136, 51%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 34,9 für Olaparib vs. 30,2 Monate für Placebo; HR=0,62; 95%-KI, 0,42-0,93; und bei Patientinnen mit BRCA-Wild-Type (n=118, 45%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 24,5 für Olaparib vs. 26,6 Monate für Placebo; HR=0,84; 95%-KI, 0,57-1,25.
  • +HER2-negatives frühes Hochrisiko-Mammakarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) (OlympiA-Studie)
  • +OlympiA war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie mit Parallelgruppen zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib (300 mg [2 x 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) vs. Placebo als adjuvante Therapie bei Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutation und HER2-negativem frühem Hochrisiko-Mammakarzinom, die eine bestimmte lokale Behandlung und neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie abgeschlossen hatten. Die Patienten mussten mindestens 6 Zyklen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie, die Anthracycline, Taxane oder beides enthielt, abgeschlossen haben. Eine vorherige Platintherapie einer früheren Krebserkrankung (z.B. Ovarialkarzinom) oder als adjuvante oder neoadjuvante Behandlung von Mammakarzinom war erlaubt. Patienten mit frühem Hochrisiko-Mammakarzinom waren wie folgt definiert:
  • +Tabelle 4: Hochrisikokriterien in der OlympiA-Studie
  • + Vorherige neoadjuvante Chemotherapie Vorherige adjuvante Chemotherapie
  • +TNBC non-pCR Primärtumor ≥2 cm oder beliebiger positiver Lymphknoten
  • +HR-positiv non-pCR und CPS-EG-Score ≥3* ≥4 positive Lymphknoten
  • +
  • +TNBC: Triple-negatives Mammakarzinom (Triple Negative Breast Cancer), pCR: pathologische Komplettremission (pathological Complete Response),
  • +* CPS-EG-Score (Klinisches Stadium (clinical stage [CS]), Östrogenrezeptorstatus (oestrogen receptor status [E]), Kerngrad (nuclear grade [G]), und Pathologisches Stadium nach Behandlungsende (post-treatment pathologic stage [PS]) ≥3, wie in Tabelle 5 angegeben.
  • +Tabelle 5: Für eine Aufnahme in die Studie benötigter CPS-EG-Score basierend auf: Stadium des frühen Mammakarzinoms, Östrogenrezeptorstatus und Kerngrading*
  • +Stadium/Merkmal Punkte
  • +Klinisches Stadium (vor Behandlungsbeginn) I/IIA 0
  • +IIB/IIIA 1
  • +IIIB/IIIC 2
  • +Pathologisches Stadium (nach Behandlungsende) 0/I 0
  • +IIA/IIB/IIIA/IIIB 1
  • +IIIC 2
  • +Östrogenrezeptorstatus ERpositiv 0
  • +ERnegativ 1
  • +Kerngrad Kerngrad 1-2 0
  • +Kerngrad 3 1
  • +
  • +* Gesamtscore ≥3 für Patienten mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs erforderlich.
  • +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert (921 zu Olaparib und 915 zu Placebo). Die Patienten wurden stratifiziert nach Hormonrezeptor-Status (ER- und/oder PgR-positiv/HER2-negativ vs. TNBC), nach vorheriger neoadjuvanter vs. adjuvanter Chemotherapie und nach vorheriger Platin-haltiger Behandlung gegen Mammakarzinom (ja/nein). Die Behandlung wurde für insgesamt 1 Jahr oder bis zum Auftreten eines Krankheitsrezidivs oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Patienten mit HR-positiven (ER- und/oder PgR-positiven) Tumoren erhielten zusätzlich eine endokrine Therapie.
  • +Primärer Endpunkt der Studie war das invasiv-krankheitsfreie Überleben (Invasive Disease Free Survival; IDFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Datum des ersten Rezidivs, wobei ein Rezidiv definiert war als lokoregional, Fernrezidiv, kontralaterales invasives Mammakarzinom, neue Krebserkrankung oder Tod jeglicher Ursache. Sekundäre Endpunkte waren OS, fernrezidivfreies Überleben [(Distant Disease Free Survival; DDFS, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Nachweis des ersten Mammakarzinom -Fernrezidivs), Inzidenz von neuen primären kontralateralen Mammakarzinomen (invasiv und nicht-invasiv), neues primäres Ovarialkarzinom, neues primäres Eileiterkarzinom und neues primäres Peritonealkarzinom].
  • +Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder mittels zentraler Testung mit Myriad BRACAnalysis® oder lokal durchgeführtem gBRCA-Test, falls verfügbar. Die auf Basis von lokalen gBRCA-Testergebnissen aufgenommenen Patienten stellten eine Probe für einen retrospektiven Bestätigungstest mittels BRACAnalysis® zur Verfügung. Von den 1836 in OlympiA aufgenommenen Patienten wurden 1623 mittels Myriad BRACAnalysis® prospektiv oder retrospektiv als gBRCAm bestätigt. ,
  • +Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale waren zwischen den Armen gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 42 Jahre. 67% der Patienten waren weiss, 29% asiatisch und 2,6% schwarz. Zwei Patienten (0,2%) im Olaparib-Arm und vier Patienten (0,4%) im Placebo-Arm waren männlich. 61% der Patientinnen waren prämenopausal. 89% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 und 11% einen ECOG-PS von 1. 82% der Patienten wiesen ein TNBC auf, und 18% hatten eine hormonrezeptorpositive Erkrankung (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv). 50% der Patienten hatten eine vorherige neoadjuvante und 50% eine vorherige adjuvante Chemotherapie erhalten. 94% der Patienten erhielten Anthracyclin und Taxan. Insgesamt 26% der Patienten hatten zuvor Platin zur Brustkrebstherapie erhalten.
  • +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des IDFS im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm (DCO 27.03.2020). 284 Patienten hatten IDFS-Ereignisse; dies entsprach 12% der Patienten im Olaparib-Arm (Fernrezidiv 8%, lokoregionales Rezidiv 1,4%, kontralaterales invasives Mammakarzinom 0,9%, zweites primäres Nicht-Mammakarzinom-Malignom 1,2%, Tod 0,2%) und 20% der Patienten im Placebo-Arm (Fernrezidiv 13%, lokoregionales Rezidiv 2,7%, kontralaterales invasives Mammakarzinom 1,3%, zweites primäres Nicht-Mammakarzinom-Malignom 2,3%, Tod 0%). Ausserdem wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des DDFS (DCO 27.03.2020) im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm beobachtet. Bei der zweiten Zwischenanalyse des OS (DCO 12.07.2021) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Olaparib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm beobachtet.
  • +Die Wirksamkeitsergebnisse des Full Analysis Set (FAS) sind in Tabelle 6 aufgeführt.
  • +Tabelle 6: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse in OlympiA bei Patienten mit HER2-negativem frühem Hochrisiko-Mammakarzinom mit BRCA-Mutation
  • + Olaparib 300 mg b.i.d. (N=921) Placebo (N=915)
  • +IDFS (DCO 27.03.2020)
  • +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patienten (%) 106/921 (12) 178/915 (20)
  • +HR (99,5%-KI)a 0,58 (0,41, 0,82)
  • +p-Wert (2seitig)b 0,0000073
  • +Prozentsatz der Patienten, die nach 3 Jahren invasiv-krankheitsfrei waren c 86 77
  • +DDFS (DCO 27.03.2020)
  • +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patienten (%) 89/921 (10) 152/915 (17)
  • +HR (99,5%-KI)a 0,57 (0,39, 0,83)
  • +p-Wert (2seitig)b 0,0000257
  • +Prozentsatz der Patienten, die nach 3 Jahren invasiv-krankheitsfrei waren c 88 80
  • +OS (10% Datenreife) (DCO 12.07.2021)
  • +Anzahl der Ereignisse/Gesamtzahl der Patienten (%) 75/921 (8) 109/915 (12)
  • +HR (99%-KI)a 0,68 (0,47, 0,97)
  • +p-Wert (2seitig)b 0,0091
  • +Prozentsatz der Patienten, die nach 3 Jahren noch am Leben waren c 93 89
  • +
  • +a Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell; <1 zeigt ein niedrigeres Risiko mit Olaparib verglichen mit dem Placebo-Arm an.
  • +b p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rank-Test.
  • +c Die Prozentanteile wurden mittels KM-Schätzungen berechnet.
  • +b.i.d. = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; DDFS = fernrezidivfreies Überleben; IDFS = invasiv-krankheitsfreies Überleben; KM = Kaplan-Meier; OS = Gesamtüberleben (Overall Survival).
  • +
  • -Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62 / 97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66-1,23).
  • +Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62 / 97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
  • -In Kohorte A zeigte die Studie unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des rPFS gemäss BICR gegenüber dem Komparator.In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane rPFS 9,8 Monate für Olaparib und 3,0 Monate für den Komparator (HR 0,22 (95%-KI 0,15–0,32)). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des rPFS nachgewiesen werden.
  • -Für Patienten in Kohorte A war eine statistisch signifikante Verbesserung der gesicherten radiologischen ORR laut BICR für Patienten mit messbarem Tumor zu Studienbeginn im Olaparib-Arm gegenüber dem Komparator zu beobachten. In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug die ORR 44 % (25/57) im Olaparib-Arm vs. 0% (0/33) im Komparator-Arm. Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung der ORR nachgewiesen werden.
  • +In Kohorte A zeigte die Studie unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des rPFS gemäss BICR gegenüber dem Komparator.
  • +In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane rPFS 9,8 Monate für Olaparib und 3,0 Monate für den Komparator (HR 0,22 (95%-KI 0,15–0,32)). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des rPFS nachgewiesen werden.
  • +Für Patienten in Kohorte A war eine statistisch signifikante Verbesserung der gesicherten radiologischen ORR laut BICR für Patienten mit messbarem Tumor zu Studienbeginn im Olaparib-Arm gegenüber dem Komparator zu beobachten.
  • +In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug die ORR 44 % (25/57) im Olaparib-Arm vs. 0% (0/33) im Komparator-Arm. Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung der ORR nachgewiesen werden.
  • -März 2022
  • +Juli 2022
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