• -Wirkstoff: Olaparibum.
• -Hilfsstoffe: excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 100 mg bzw. 150 mg Olaparib.
• -Lynparza 100 mg Filmtabletten sind (dunkel)gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung «OP 100».
• -Lynparza 150 mg Filmtabletten sind grün/graue, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung «OP 150».
• +Wirkstoffe
• +Olaparibum.
• +Hilfsstoffe
• +Excipiens pro compresso obducto.
• -Mammakarzinom
• +Mammakarzinom:
• +Adenokarzinom des Pankreas:
• +Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas mit gBRCA-Mutation, deren Erkrankung während mindestens 16 Wochen einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Indikationen mit vorausgesetztem Nachweis von schädigenden oder vermutet schädigenden BRCA-Mutationen:
• +Der BRCA-Mutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden (BRCA = breast cancer susceptibility gene).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza muss bestätigt sein, dass bei der Patientin eine (am Tumorgewebe oder in der Keimbahn nachgewiesene) schädigende oder vermutet schädigende BRCA-Mutation vorliegt (BRCA = breast cancer susceptibility gene). Der BRCA-Mutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mithilfe einer validierten Testmethode bestimmt werden.
• -HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom mit gBRCA-Mutation:
• -Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass bei Patienten mit HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom eine Keimbahn BRCA-Mutation (gBRCA) vorliegt. Der gBRCA-Mutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mit einer validierten Testmethode bestimmt werden.
• -Dosierung bei Erwachsenen
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza muss bestätigt sein, dass bei der Patientin eine (am Tumorgewebe oder in der Keimbahn nachgewiesene) BRCA-Mutation vorliegt.
• +HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom mit gBRCA-Mutation:
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass bei Patienten mit HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom eine Keimbahn BRCA-Mutation (gBRCA) vorliegt.
• +Metastasiertes Pankreaskarzinom, nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie:
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom eine Keimbahn BRCA-Mutation (gBRCA) vorliegt.
• +Übliche Dosierung
• -Dauer der Behandlung
• +Therapiedauer
• -Rezidiviertes platin-sensitives Ovarialkarzinom und HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom:
• -Für Patienten mit entweder platin-sensitivem rezidiviertem high-grade serösem Ovarialkarzinom oder HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom mit Keimbahn BRCA-Mutation, wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der zugrundeliegenden Erkrankung fortzusetzen. Es gibt keine Daten über die Nachbehandlung mit Lynparza nach erfolgtem Rückfall (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Versäumte Dosis
• +Rezidiviertes platin-sensitives Ovarialkarzinom, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom und metastasiertes Pankreaskarzinom:
• +Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der zugrundeliegenden Erkrankung fortzusetzen. Es gibt keine Daten über die Nachbehandlung mit Lynparza nach erfolgtem Rückfall (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Verspätete Dosisgabe
• -Dosisanpassungen
• -Bei unerwünschten Ereignissen
• +Dosisanpassung
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Effekte anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Olaparib
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Lynparza
• -Effekte von Olaparib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• +Wirkung von Lynparza auf andere Arzneimittel
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Olaparib auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Unter der Behandlung mit Lynparza wurden jedoch Asthenie, Fatigue und Schwindel beobachtet. Beim Auftreten dieser Symptome ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter der Behandlung mit Lynparza wurden jedoch Asthenie, Fatigue und Schwindel beobachtet. Beim Auftreten dieser Symptome ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 1826 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (64%), Erbrechen (36%), Diarrhö (26%), Dyspepsie (13%), Fatigue (57%), Kopfschmerzen (18%), Dysgeusie (16%), verminderter Appetit (23%), Schwindel (13%), Anämie (34%), Neutropenie (15%) Thrombozytopenie (10%), Leukozytopenie (10%), Husten (16%), Dyspnoe (15%) und Schmerzen im Oberbauch (11%).
• +Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 2095 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (63%), Erbrechen (36%), Diarrhö (26%), Dyspepsie (13%), Fatigue (57%), Kopfschmerzen (17%), Dysgeusie (16%), verminderter Appetit (22%), Schwindel (13%), Anämie (36%), Neutropenie (15%), Thrombozytopenie (11%), Leukozytopenie (12%), Husten (15%), Dyspnoe (15%) und Schmerzen im Oberbauch (11%).
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Anämiea (34%; Grad ≥3: 16%), Neutropeniea (15%; Grad ≥3: 5,7%), Thrombozytopeniea (10%, Grad ≥3: 2,4%), Leukozytopeniea (10%; Grad ≥3: 3,1%).
• -Häufig: Lymphozytopenie.
• -Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens.
• +Sehr häufig: Anämiea (36%; Grad ≥3: 16%), Neutropeniea (15%; Grad ≥3: 6,0%), Thrombozytopeniea (11%, Grad ≥3: 2,6%), Leukozytopeniea (12%; Grad ≥3: 3,2%)
• +Häufig: Lymphozytopeniea
• +Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens
• -Häufig: Rasha.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa.
• +Häufig: Rasha
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (23%; Grad ≥3: 0,6%).
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (22%; Grad ≥3: 0,7%)
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (18%; Grad ≥3: 0,3%), Dysgeusie (16%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (13%; Grad ≥3: 0,2%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (17%; Grad ≥3: 0,3%), Dysgeusie (16%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (13%; Grad ≥3: 0,2%)
• -Sehr häufig: Hustena (16%, Grad ≥3: 0,2%), Dyspnoea (15%; Grad ≥3: 1,2%).
• +Sehr häufig: Hustena (15%, Grad ≥3: 0,1%), Dyspnoea (15%; Grad ≥3: 1,3%)
• -Sehr häufig: Übelkeit (64%; Grad ≥3: 1,8%), Erbrechen (36%; Grad ≥3: 2,1%), Diarrhö (26%; Grad ≥3: 1,5%), Dyspepsie (13%; Grad ≥3: keine Angaben) und Schmerzen im Oberbauch (11%, Grad≥3: 0,2%).
• -Häufig: Stomatitisa.
• +Sehr häufig: Übelkeit (63%; Grad ≥3: 1,6%), Erbrechen (36%; Grad ≥3: 2,0%), Diarrhö (26%; Grad ≥3: 1,3%), Dyspepsie (13%; Grad ≥3: keine Angaben) und Schmerzen im Oberbauch (11%, Grad ≥3: 0,1%)
• +Häufig: Stomatitisa
• -Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten).
• +Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten)
• -Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (57%; Grad ≥3: 5,7%).
• +Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (57%; Grad ≥3: 5,5%)
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung von CTCAE-Grad ≥3 in klinischen Studien (16%), deren erstes Auftreten im Allgemeinen in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. In klinischen Studien mit Olaparib Tabletten erhielten 20,9% der mit Olaparib behandelten Patienten eine Bluttransfusion, 22,3% eine Behandlung mit einem anti-anämischen Arzneimittel, und 3,9% eine Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels nachgewiesen. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 20% beim Hämoglobinspiegel, 20% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 5% bei der Thrombozytenzahl, 30% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
• +Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung von CTCAE-Grad ≥3 in klinischen Studien (16%), deren erstes Auftreten im Allgemeinen in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. In klinischen Studien mit Olaparib Tabletten erhielten 20,9% der mit Olaparib behandelten Patienten eine Bluttransfusion, 22,3% eine Behandlung mit einem anti-anämischen Arzneimittel und 3,9% eine Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels nachgewiesen. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 20% beim Hämoglobinspiegel, 20% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 5% bei der Thrombozytenzahl, 30% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
• -In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE-Grad (>ULN to 1,5 ULN) ca. 40% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5× ULN bis 5 ULN) ca. 10% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 90% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 10% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.
• +In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE-Grad (>ULN to 1,5 ULN) ca. 40% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5x ULN bis 5 ULN) ca. 10% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 90% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 10% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L01XX46
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01XX46
• +Wirkungsmechanismus
• -PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-)Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1 / 2 oder anderen Genen im HRR Signalweg), können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• +PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-) Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1 / 2 oder anderen Genen im HRR Signalweg), können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• +Pharmakodynamik
• +Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +
• -SOLO1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie, zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit Lynparza (300 mg [2 Tabletten zu 150 mg] zweimal täglich) bei fortgeschrittenem (FIGO-Stadium III-IV) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) BRCA-mutiertem (BRCAm) Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom. Im Rahmen der Studie wurden 391 Patientinnen randomisiert (2:1 Randomisierung: 260 zu Olaparib und 131 zu Placebo), die sich nach Abschluss einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie in Remission befanden (CR [komplette Remission] oder PR [partielle Remission]). Die Patientinnen wurden nach ihrem Ansprechen auf die platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie stratifiziert (CR oder PR). Die Behandlung wurde über einen Zeitraum von 2 Jahren beziehungsweise bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Bei Patientinnen, die in kompletter klinischer Remission (kein radiologischer Tumornachweis) verblieben, betrug die Maximaldauer der Therapie 2 Jahre. Patientinnen, bei denen Hinweise auf Tumorstabilität vorlagen (kein Nachweis einer Tumorprogression), konnten Lynparza auch länger als 2 Jahre erhalten.
• +SOLO1 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie, zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit Lynparza (300 mg [2 Tabletten zu 150 mg] zweimal täglich) bei fortgeschrittenem (FIGO-Stadium III-IV) high-grade serösem (96%) oder endometrioidem (2%) BRCA-mutiertem (BRCAm) Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom. Im Rahmen der Studie wurden 391 Patientinnen randomisiert (2:1 Randomisierung: 260 zu Olaparib und 131 zu Placebo), die sich nach Abschluss einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie in Remission befanden (CR [komplette Remission] oder PR [partielle Remission]). Die Patientinnen wurden nach ihrem Ansprechen auf die platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie stratifiziert (CR oder PR). Die Behandlung wurde über einen Zeitraum von 2 Jahren beziehungsweise bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Bei Patientinnen, die in kompletter klinischer Remission (kein radiologischer Tumornachweis) verblieben, betrug die Maximaldauer der Therapie 2 Jahre. Patientinnen, bei denen Hinweise auf Tumorstabilität vorlagen (kein Nachweis einer Tumorprogression), konnten Lynparza auch länger als 2 Jahre erhalten.
• -Zum Zeitpunkt der Analyse waren im Kontrollarm 55/260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27 / 131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• +Zum Zeitpunkt der Analyse waren im Kontrollarm 55 / 260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27 / 131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• -Die Wirksamkeit von Lynparza in der Erhaltungstherapie von platin-sensitivem rezidiviertem (PSR) Ovarialkarzinom wird durch zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien bei Patientinnen mit PSR- und BRCA-mutierter Erkrankung (SOLO2) sowie bei Patientinnen mit PSR-Erkrankung (Studie 19) unterstützt. In beiden Studien wurden PSR-Patientinnen aufgenommen, die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten und deren Erkrankung >6 Monate nach Abschluss der vorletzten platinhaltigen Chemotherapie rezidivierte. Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab war zulässig, ausser im Regime unmittelbar vor der Randomisierung. Patientinnen mit BRCA-Mutationen wurden entweder anhand einer Keimbahn-Testung im Blut mit einem lokalen Test oder dem Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®-Test oder anhand der Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests oder eines Tests durch Foundation Medicine identifiziert.
• -SOLO2-Studie (D0816C00002) bei PSR-Patientinnen mit BRCA-Mutation
• -Die Studie verglich die Wirksamkeit der Lynparza-Erhaltungstherapie (300 mg [2× 150 mg Filmtabletten] zweimal täglich), angewendet bis zur Progression, mit Placebo. Teilnehmerinnen waren 295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (Randomisierung im Verhältnis 2:1 = 196 zu Olaparib und 99 zu Placebo), die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Alle Patientinnen wiesen bei Baseline eine Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) auf.
• +Die Wirksamkeit von Lynparza in der Erhaltungstherapie von platinsensitivem rezidiviertem (PSR) Ovarialkarzinom wird durch zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien bei Patientinnen mit PSR- und BRCA-mutierter Erkrankung (SOLO2) sowie bei Patientinnen mit PSR-Erkrankung (Studie 19) unterstützt. In beiden Studien wurden PSR-Patientinnen aufgenommen, die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten und deren Erkrankung >6 Monate nach Abschluss der vorletzten platinhaltigen Chemotherapie rezidivierte. Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab war zulässig, ausser im Regime unmittelbar vor der Randomisierung. Patientinnen mit BRCA-Mutationen wurden entweder anhand einer Keimbahn-Testung im Blut mit einem lokalen Test oder dem Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®-Test oder anhand der Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests oder eines Tests durch Foundation Medicine identifiziert.
• +PSR-Patientinnen mit BRCA-Mutation (SOLO2-Studie)
• +Die Studie verglich die Wirksamkeit der Lynparza-Erhaltungstherapie (300 mg [2x 150 mg Filmtabletten] zweimal täglich), angewendet bis zur Progression, mit Placebo. Teilnehmerinnen waren 295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (Randomisierung im Verhältnis 2:1 = 196 zu Olaparib und 99 zu Placebo), die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Alle Patientinnen wiesen bei Baseline eine Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) auf.
• -Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72, p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Die Daten zum vorläufigen OS waren unreif. Nur bei 24% der Patientinnen traten Ereignisse auf (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53) beobachtet.
• -Studie 19 (D0810C00019) an PSR-Patientinnen
• +Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72, p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Die Daten zum vorläufigen OS waren unreif. Nur bei 24% der Patientinnen traten Ereignisse auf (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht). Bei den mit Olaparibbehandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53) beobachtet.
• +PSR-Patientinnen (Studie 19)
• -OlympiAD (Studie D0819C00003) bei Patienten mit HER2-negativem metastatischem Mammakarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm)
• -Die Studie war eine randomisierte, offene, kontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Olaparib (300 mg [2× 150 mg Filmtabletten]), zweimal täglich eingenommen bis zur Progression, mit einem Kontrollarm, in dem eine vom Arzt ausgewählte Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin) verabreicht wurde. In der Studie wurden 302 Patienten mit HER2-negativem, metastatischem gBRCAm Mammakarzinom randomisiert, die zuvor bis zu zwei Linien einer Chemotherapie zur Behandlung der metastatischen Erkrankung erhalten hatten (Randomisierung im Verhältnis 2:1: 205 Patienten zu Olaparib und 97 zum Kontrollarm). Die Patienten wurden auf Grundlage der folgenden Kriterien stratifiziert: Erhalt einer früheren Chemotherapie bei metastatischem Mammakarzinom, Östrogenrezeptor(ER)- und/oder Progesteronrezeptor(PgR)-positiv gegenüber ER- und PgR-negativ, sowie frühere Platintherapie bei Mammakarzinom. Der primäre Endpunkt war das PFS, das in einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Überprüfung (BICR) gemäss RECIST 1.1 beurteilt wurde. Wesentliche sekundäre Endpunkte waren PFS2, OS und objektive Ansprechrate (ORR).
• +HER2-negatives metastatisches Mammakarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) (OlympiAD)
• +Die Studie war eine randomisierte, offene, kontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Olaparib (300 mg [2x 150 mg Filmtabletten]), zweimal täglich eingenommen bis zur Progression, mit einem Kontrollarm, in dem eine vom Arzt ausgewählte Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin) verabreicht wurde. In der Studie wurden 302 Patienten mit HER2-negativem, metastatischem gBRCAm Mammakarzinom randomisiert, die zuvor bis zu zwei Linien einer Chemotherapie zur Behandlung der metastatischen Erkrankung erhalten hatten (Randomisierung im Verhältnis 2:1: 205 Patienten zu Olaparib und 97 zum Kontrollarm). Die Patienten wurden auf Grundlage der folgenden Kriterien stratifiziert: Erhalt einer früheren Chemotherapie bei metastatischem Mammakarzinom, Östrogenrezeptor(ER)- und/oder Progesteronrezeptor(PgR)-positiv gegenüber ER- und PgR-negativ, sowie frühere Platintherapie bei Mammakarzinom. Der primäre Endpunkt war das PFS, das in einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Überprüfung (BICR) gemäss RECIST 1.1 beurteilt wurde. Wesentliche sekundäre Endpunkte waren PFS2, OS und objektive Ansprechrate (ORR).
• -Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62/97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
• +Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62 / 97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
• +Metastasiertes gBRCA-mutiertes Adenokarzinom des Pankreas nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie (POLO)
• +In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie POLO wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza (300 mg [2 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und BRCA-Mutation in der Keimbahn mit Placebo verglichen. Für die Studie wurden 154 Patienten randomisiert (im Verhältnis 3:2, d.h. 92 Patienten auf Olaparib und 62 Patienten auf Placebo), deren Erkrankung während mindestens 16 Wochen einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten war. Es gab keine Obergrenze für die Dauer der erhaltenen Chemotherapie. Nach 16 Wochen kontinuierlicher platinhaltiger Chemotherapie konnte Platin aufgrund von Toxizität jederzeit abgesetzt und mit den anderen Wirkstoffen fortgefahren werden. Die Patienten waren für die Randomisierung geeignet, solange im Verlauf der Chemotherapie kein Hinweis auf eine Progression aufgetreten war. Alle Toxizitäten der vorherigen Krebstherapie mussten bis auf CTCAE-Grad 1 abgeklungen sein, ausser Alopezie, periphere Neuropathie vom Grad 3 und Hgb ≥9 g/dl. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt.
• +Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen dem Olaparib-Arm und dem Placebo-Arm. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 57 Jahre und die meisten Patienten (67%) hatten den ECOG-Performance-Status 0. Die mediane Zeit von der Einleitung der platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie bis zur Randomisierung betrug 5,8 Monate (Bereich 3,4 bis 33,4 Monate) und 49% der Patienten zeigten ein vollständiges oder partielles Ansprechen auf ihre letzte platinhaltige Behandlung.
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (BICR) gemäss modifizierten RECIST-Kriterien 1.1, oder bis zum Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten u.a. Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DoR). Die Tumore der Patienten wurden zu Baseline und danach über 40 Wochen alle 8 Wochen beurteilt. Anschliessend erfolgte die Beurteilung alle 12 Wochen relativ zum Zeitpunkt der Randomisierung bis zur objektiven, radiologisch festgestellten Krankheitsprogression. Beim PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm. Beim OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 13,4 Monate im Olaparib-Arm und 12,5 Monate im Placebo-Arm.
• +Die Studie zeigte unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Placebo, mit einer HR von 0,53 (95%-KI 0,35-0,82; p = 0,0038; Median 7,4 Monate für Olaparib und 3,8 Monate für Placebo). Die Sensitivitätsanalyse für das PFS gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt (HR 0,51; 95%-KI 0,34 bis 0,78; p = 0,0017; Median 6,3 Monate unter Olaparib und 3,7 Monate unter Placebo) stimmte mit der verblindeten unabhängigen zentralen Auswertung des PFS überein. Gemäss Kaplan-Meier-Schätzern betrug der Anteil an Patienten ohne Krankheitsprogression nach 12, 24 bzw. 36 Monaten 34%, 28% bzw. 22% unter Olaparib und 15%, 10% bzw. 10% unter Placebo.
• +In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (84%) betrug die ORR nach BICR im Olaparib-Arm 23,1% und im Placebo-Arm 11,5%. Komplettes Ansprechen wurde bei 2 Patienten im Olaparib-Arm beobachtet, partielles Ansprechen wurde bei 16 Patienten im Olaparib-Arm und bei 6 Patienten im Placebo-Arm beobachtet. Der mediane DoR war 24,9 Monate im Olaparib-Arm und 3,7 Monate im Placebo-Arm und die mediane Zeit bis zum Ansprechen 5,4 Monate unter Olaparib und 3,6 Monate unter Placebo.
• +Bei der Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (46% Datenreife) betrug die HR 0,91 (95%-KI 0,56-1,46; Median 18,9 Monate unter Olaparib und 18,1 Monate unter Placebo).
• +
• -Olaparib wird nach oraler Gabe der Filmtabletten (2× 150 mg) rasch resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1,5 Stunden erreicht.
• +Olaparib wird nach oraler Gabe der Filmtabletten (2x 150 mg) rasch resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1,5 Stunden erreicht.
• -In vitro zeigte Olaparib keine oder nur eine geringe Hemmung von UGT2B/7 oder CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder von 2E132 und es wird auch nicht erwartet, dass Olaparib ein klinisch signifikanter, zeitabhängiger Inhibitor einer dieser CYP Enzyme sein wird. Olaparib hemmte UGT1A1 in vitro. Allerdings deuten PBPK-Simulationen darauf hin, dass dies nicht von klinischer Bedeutung ist. Basierend auf der Auswertung der Enzymaktivität war Olaparib kein Induktor von CYP2C9 oder 2C19. In vitro ist Olaparib ein Substrat und Inhibitor des Effluxtransporters P-gp (IC50=76 μmol), jedoch ist eine klinische Signifikanz unwahrscheinlich.
• +In vitro zeigte Olaparib keine oder nur eine geringe Hemmung von UGT1A4, UGT1A9, UGT2B/7 oder CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder von 2E132 und es wird auch nicht erwartet, dass Olaparib ein klinisch signifikanter, zeitabhängiger Inhibitor einer dieser CYP Enzyme sein wird. Olaparib hemmte UGT1A1 in vitro. Allerdings deuten PBPK-Simulationen darauf hin, dass dies nicht von klinischer Bedeutung ist. Basierend auf der Auswertung der Enzymaktivität war Olaparib kein Induktor von CYP2C9 oder 2C19. In vitro ist Olaparib ein Substrat und Inhibitor des Effluxtransporters P-gp (IC50=76 μmol), jedoch ist eine klinische Signifikanz unwahrscheinlich.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Nachdem Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 51-80 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 24% und die Cmax um 15% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig.
• +Nachdem Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance: 51-80 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 24% und die Cmax um 15% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig.
• -Nachdem Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 31-50 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 44% und die Cmax um 26% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Lynparza empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium vor (Kreatinin Clearance: <30 ml/min).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Nachdem Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance: 31-50 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 44% und die Cmax um 26% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Lynparza empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium vor (Kreatinin-Clearance: <30 ml/min).
• +Leberfunktionsstörungen
• -Toxizität mehrmaliger Dosen
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Reproduktionstoxikologie
• +Reproduktionstoxizität
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
• +Nicht über 30 °C, in der Originalverpackung und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -Juli 2019.
• +Mai 2020.