• -Olaparibum
• +Olaparibum.
• -Excipiens pro compresso obducto
• +Excipiens pro compresso obducto.
• -Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom und BRCA Mutation (Keimbahn und/oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit einem New Hormonal Agent fortgeschritten ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Lynparza Filmtabletten sind indiziert als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom und BRCA-Mutation (Keimbahn und/oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit einem New Hormonal Agent fortgeschritten ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass eine BRCA Genmutation vorliegt (unter Verwendung von Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe oder Keimbahn-DNA) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Patienten, die Lynparza erhalten, sollten zusätzlich eine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhalten (siehe PROfound-Studie in «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
• +Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza Filmtabletten muss bestätigt sein, dass eine BRCA Genmutation vorliegt (unter Verwendung von Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe oder Keimbahn-DNA ) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Patienten, die Lynparza erhalten, sollten zusätzlich eine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhalten (siehe PROfound-Studie in «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
• -Lungenembolie
• -Beim Ovarial- und Prostatakarzinom wurden erhöhte Lungenembolie-Inzidenzraten beobachtet, wenn Lynparza in Kombination mit Bevacizumab bzw. ADT verabreicht wurde, im Vergleich zu Bevacizumab Monotherapie bzw. NHA plus ADT.
• +Venöse thromboembolische Ereignisse und Lungenembolie
• +Venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich Lungenembolie, traten bei mit Lynparza behandelten Patienten auf. Beim Ovarial- und Prostatakarzinom wurden erhöhte Lungenembolie-Inzidenzraten beobachtet, wenn Lynparza in Kombination mit Bevacizumab bzw. ADT verabreicht wurde, im Vergleich zu Bevacizumab Monotherapie bzw. NHA plus ADT.
• -Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome venöser Thrombosen und Lungenembolien überwacht und entsprechend behandelt werden.
• +Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome venöser Thrombosen und Lungenembolien überwacht und entsprechend behandelt werden, was eine Langzeit-Antikoagulation beinhalten kann, sofern klinisch indiziert.
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 3077 Patienten mit soliden Tumoren, welche mit Lynparza als Monotherapie behandelt wurden.
• -Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 3077 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (60%), Erbrechen (32%), Diarrhö (24%), Dyspepsie (12%), Fatigue (55%), Kopfschmerzen (15%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (22%), Schwindel (12%), Anämie (37%), Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (11%), Leukozytopenie (11%), Husten (15%) und Dyspnoe (14%).
• -Für Lynparza in Kombination mit Bevacizumab zeigten sich basierend auf Daten von 535 Patienten die folgenden erwähnenswerten Unterschiede im Sicherheitsprofil im Vergleich zu Lynparza Monotherapie: höhere Raten unerwünschter Wirkungen von Grad ≥3 (58% vs. 42%), schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (31% vs. 23%) sowie unerwünschter Wirkungen die zum Abbruch (20% vs. 9%), Unterbruch (54% vs. 40%) oder Dosisreduktion (41% vs. 21%) der Behandlung führten.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 4098 Patienten mit soliden Tumoren, welche mit Lynparza Filmtabletten oder Kapseln als Monotherapie behandelt wurden.
• +Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (60%), Erbrechen (32%), Diarrhö (24%), Dyspepsie (12%), Fatigue (55%), Kopfschmerzen (15%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (22%), Schwindel (12%), Anämie (37%), Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (11%), Leukozytopenie (11%), Husten (15%) und Dyspnoe (14%).
• +Für Lynparza in Kombination mit Bevacizumab zeigten sich basierend auf Daten von 535 Patienten die folgenden erwähnenswerten Unterschiede im Sicherheitsprofil im Vergleich zu Lynparza Monotherapie: höhere Raten unerwünschter Wirkungen von Grad ≥3 (58% vs. 41%), schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (31% vs. 23%) sowie unerwünschter Wirkungen die zum Abbruch (21% vs. 9%), Unterbruch (54% vs. 39%) oder Dosisreduktion (42% vs. 21%) der Behandlung führten.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +
• -Häufig Myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloide Leukämie (AML)a
• +Häufig Myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloide Leukämie (AML)
• -Häufig: Lymphozytopeniea
• +Häufig Lymphozytopeniea
• -Häufig Lungenembolie
• +Häufig Lungenembolie, Thromboembolie (venös)a
• -Häufig: Hautausschlaga
• +Häufig Hautausschlaga
• +Thromboembolie (venös) schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Embolie, Lungenembolie, Thrombose, tiefer Venenthrombose und Venenthrombose;
• +
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. In einer weiteren, nicht präspezifizierten Analyse zeigte sich nach einer medianen Beobachtungszeitraum von ca. 5 Jahren für das vom Prüfarzt beurteilte PFS eine HR von 0,33 (95%-KI 0,25-0,43) mit einem Median von 56,0 Monaten für Olaparib versus 13,8 Monaten für Placebo.
• -Zum Zeitpunkt der Analyse waren 55 / 260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27 / 131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• +In der Studie zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23–0,41; p< 0,0001; Median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo; der mediane Beobachtungszeitraum erstreckte sich sowohl im Olaparib- als auch im Placebo-Arm über 41 Monate. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. In einer weiteren, nicht präspezifizierten Analyse zeigte sich nach einer medianen Beobachtungszeitraum von ca. 5 Jahren für das vom Prüfarzt beurteilte PFS eine HR von 0,33 (95%-KI 0,25-0,43) mit einem Median von 56,0 Monaten für Olaparib versus 13,8 Monaten für Placebo.
• +Zum Zeitpunkt der Analyse waren 55/260 Patienten (21,2%) im Olaparib-Arm und 27/131 Patienten (20,6%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und Progression – bestimmt anhand der modifizierten RECIST-Kriterien 1.1 – oder Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS) und die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod (PFS2). Tumorbeurteilungen nach RECIST 1.1 fanden zu Studienbeginn und in 24-Wochen-Abständen (CT/MRT nach 12 Wochen bei klinischer oder CA-125-Progression) über bis zu 42 Monate bzw. bis zur objektiven radiologischen Tumorprogression statt. Beim PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in der Olaparib-Arm 22,7 Monate und im Placebo-Arm 24,0 Monate.
• -In der Gesamtstudienpopulation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab gegenüber Placebo/Bevacizumab (HR 0,59; 95%-KI 0.49-0.72, p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12 und 24 Monaten progressionsfrei waren, 78% und 46% für Olaparib/Bevacizumab versus 66% und 28% für Placebo/Bevacizumab. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. Subgruppenanalysen ergaben, dass ein klinischer PFS Nutzen auf Patienten beschränkt war, deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufwies. Die Wirksamkeitsergebnisse der Biomarker-Subgruppenanalyse sind in Tabelle 3 dargestellt. Während der tBRCA Mutationsstatus lokal ermittelt wurde und zum Zeitpunkt der Randomisierung vorlag, wurde der HRD-Status für vorab spezifizierte Analysen aus verfügbaren Tumorproben retrospektiv zentral getestet. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und Progression – bestimmt anhand der modifizierten RECIST-Kriterien 1.1 – oder Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS) und die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod (PFS2). Tumorbeurteilungen nach RECIST 1.1 fanden zu Studienbeginn und in 24-Wochen-Abständen (CT/MRT nach 12 Wochen bei klinischer oder CA-125-Progression) über bis zu 42 Monate bzw. bis zur objektiven radiologischen Tumorprogression statt. Beim PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse (DCO 22 März 2019) in der Olaparib-Arm 22,7 Monate und im Placebo-Arm 24,0 Monate.
• +In der Gesamtstudienpopulation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab gegenüber Placebo/Bevacizumab (HR 0,59; 95%-KI 0,49-0,72; p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzwerten betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12 und 24 Monaten progressionsfrei waren, 78% und 46% für Olaparib/Bevacizumab versus 66% und 28% für Placebo/Bevacizumab. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen (BICR) Review unterstützt. Subgruppenanalysen ergaben, dass ein klinischer PFS Nutzen auf Patienten beschränkt war, deren Tumor entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität aufwies. Die Wirksamkeitsergebnisse der Biomarker-Subgruppenanalyse sind in Tabelle 3 dargestellt. Während der tBRCA Mutationsstatus lokal ermittelt wurde und zum Zeitpunkt der Randomisierung vorlag, wurde der HRD-Status für vorab spezifizierte Analysen aus verfügbaren Tumorproben retrospektiv zentral getestet. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
• -tBRCAm
• +tBRCAm
• -Non-tBRCAm
• +Non-tBRCAm
• -HRD positiv (GIS ≥42) und/oder tBRCAm
• +HRD positiv (GIS ≥42) und/oder tBRCAm
• -HRD positiv (GIS ≥42) non-tBRCAm
• +HRD positiv (GIS ≥42) non-tBRCAm
• -HRD negativ (GIS< 42)
• +HRD negativ (GIS< 42)
• -a Bei den angegebenen tBRCAm-Ergebnissen handelt es sich um lokal ermittelte Ergebnisse welche bei der Randomisierung vorlagen. Die Ergebnisse des Myriad-Tests, der nach Randomisierung durchgeführt wurde, sind hier als Referenz aufgeführt. In der tBRCAm-randomisierten Subgruppe (235/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate versus 18,8 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.28, 95% KI 0.19, 0.42). In der non-tBRCAm-randomisierten Subgruppe (520/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 18,2 Monate versus 16,4 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0.77, 95% KI 0.62, 0.96).
• +a Bei den angegebenen tBRCAm-Ergebnissen handelt es sich um lokal ermittelte Ergebnisse welche bei der Randomisierung vorlagen. Die Ergebnisse des Myriad-Tests, der nach Randomisierung durchgeführt wurde, sind hier als Referenz aufgeführt. In der tBRCAm-randomisierten Subgruppe (235/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate versus 18,8 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0,28; 95% KI 0,19-0,42). In der non-tBRCAm-randomisierten Subgruppe (520/806 Patientinnen; getestet nach Myriad) war das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 18,2 Monate versus 16,4 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR=0,77; 95% KI 0,62-0,96).
• -Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der PFS2 Interimsdaten 39%, 196/537 Patientinnen (36,5%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 119/269 Patientinnen (44,2%) im Placebo/Bevacizumab-Arm hatten ein PFS2 Ereignis (HR 0.86, 95% KI 0.69-1.09).
• -Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der OS-Interimsdaten 26%; 139/537 Patientinnen (25,9%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 70/269 Patientinnen (26,0%) im Placebo/Bevacizumab-Arm waren verstorben (HR 1.01, 95% KI 0,76-1.36). Das mediane OS war zu diesem Zeitpunkt in keinem der beiden Studienarme erreicht.
• +Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der PFS2 Interimsdaten 39%, 196/537 Patientinnen (36,5%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 119/269 Patientinnen (44,2%) im Placebo/Bevacizumab-Arm hatten ein PFS2 Ereignis (HR 0,86; 95% KI 0,69-1,09).
• +Die finale Analyse des PFS2 (DCO 22. März 2020, 53% Datenreife) in der Gesamtpopulation war statistisch signifikant (HR 0,78; 95% CI 0,64-0,95, mit einem Median von 36,5 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 32,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab).
• +Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug die Reife der OS-Interimsdaten 26%; 139/537 Patientinnen (25,9%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 70/269 Patientinnen 26,0%) im Placebo/Bevacizumab-Arm waren verstorben (HR 1,01; 95% KI 0,76-1,36).
• +Zum Zeitpunkt der finalen PFS2-Analyse betrug die Reife der OS-Interimsdaten 38% 195/537 Patientinnen (36,3%) im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 108/269 Patientinnen 40,1%) im Placebo/Bevacizumab-Arm waren verstorben (HR 0,93; 95% KI 0,74-1,18).
• -Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72, p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die OS Daten unreif. Nur bei 24% der Patientinnen waren Ereignisse aufgetreten (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht). Die finale OS-Analyse wurde nach einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 5,5 Jahren bei 61% Datenreife (03. Februar 2020) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 116 / 196 Patienten (59%) im Olaparib-Arm und 65 / 99 Patienten (66%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 51,7 Monate im Olaparib-Arm und 38,8 Monate im Kontrollarm, HR 0,74 (95%-KI 0,54; 1,00; statistisch nicht signifikant). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37 95%-KI 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37 95%-KI 0,28-0,48) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0.51 95%-KI 0,39-0,68) beobachtet.
• +Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72; p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die OS Daten unreif. Nur bei 24% der Patientinnen waren Ereignisse aufgetreten (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht).
• +Die finale OS-Analyse wurde nach einer medianen Beobachtungsdauer von ca. 5,5 Jahren bei 61% Datenreife (03. Februar 2020) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 116/196 Patienten (59%) im Olaparib-Arm und 65/99 Patienten (66%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 51,7 Monate im Olaparib-Arm und 38,8 Monate im Kontrollarm, HR 0,74 (95%-KI 0,54-1,00; statistisch nicht signifikant). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; 95%-KI 0,28-0,48) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; 95%-KI 0,39-0,68) beobachtet.
• -Die finale OS-Analyse mit 79% Datenreife (09. Mai 2016) und einem Nachbeobachtungszeitraum von über 5 Jahren zeigte einen klinisch relevanten numerischen Überlebensvorteil zugunsten von Olaparib gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation (Median 29,8 vs. 27,8 Monate; HR=0,73; 95%-KI, 0,55-0,95). Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136, 51%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 34,9 für Olaparib vs. 30,2 Monate für Placebo; HR=0,62; 95%-KI, 0,42-0,93; und bei Patientinnen mit BRCA-Wild-Type (n=118, 45%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 24,5 für Olaparib vs. 26,6 Monate für Placebo; HR=0,84; 95%-KI, 0,57-1,25.
• +Die finale OS-Analyse mit 79% Datenreife (09. Mai 2016) und einem Nachbeobachtungszeitraum von über 5 Jahren zeigte einen klinisch relevanten numerischen Überlebensvorteil zugunsten von Olaparib gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation (Median 29,8 vs. 27,8 Monate; HR=0,73; 95%-KI 0,55-0,95). Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136, 51%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 34,9 für Olaparib vs. 30,2 Monate für Placebo; HR=0,62; 95%-KI 0,42-0,93; und bei Patientinnen mit BRCA-Wild-Type (n=118, 45%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 24,5 für Olaparib vs. 26,6 Monate für Placebo; HR=0,84; 95%-KI 0,57-1,25.
• -Alle Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit Anthracyclin (sofern nicht kontraindiziert) und einem Taxan erhalten, entweder im (neo)adjuvanten oder metastatischen Setting. Eine vorherige Therapie mit Platin bei metastatischem Mammakarzinom war erlaubt, sofern es während der Platinbehandlung keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression gegeben hatte. Eine vorherige Therapie mit Platin im (neo)adjuvanten Setting war erlaubt, vorausgesetzt, die letzte Dosis wurde mindestens 12 Monate vor der Randomisierung verabreicht. Die Patienten durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Patienten mit Östrogenund/oder Progesteron-Rezeptor-positiver Erkrankung müssen mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder metastatisch) erhalten und während dieser Therapie eine Progression entwickelt haben oder eine Erkrankung gehabt haben, für die der behandelnde Arzt eine endokrine Therapie als ungeeignet einstufte. Bei den Patienten wurden bei Baseline und dann in den ersten 24 Wochen im Abstand von 6 Wochen, anschliessend alle 12 Wochen, bezogen auf das Datum der Randomisierung, bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression Tumorbewertungen durchgeführt.
• -Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62 / 97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66; 1,23).
• +Alle Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit Anthracyclin (sofern nicht kontraindiziert) und einem Taxan erhalten, entweder im (neo)adjuvanten oder metastatischen Setting. Eine vorherige Therapie mit Platin bei metastatischem Mammakarzinom war erlaubt, sofern es während der Platinbehandlung keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression gegeben hatte. Eine vorherige Therapie mit Platin im (neo)adjuvanten Setting war erlaubt, vorausgesetzt, die letzte Dosis wurde mindestens 12 Monate vor der Randomisierung verabreicht. Die Patienten durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Patienten mit Östrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-positiver Erkrankung müssen mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder metastatisch) erhalten und während dieser Therapie eine Progression entwickelt haben oder eine Erkrankung gehabt haben, für die der behandelnde Arzt eine endokrine Therapie als ungeeignet einstufte. Bei den Patienten wurden bei Baseline und dann in den ersten 24 Wochen im Abstand von 6 Wochen, anschliessend alle 12 Wochen, bezogen auf das Datum der Randomisierung, bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression Tumorbewertungen durchgeführt.
• +Das PFS betrug im Median 7,0 Monate für Olaparib gegenüber 4,2 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,58 (95%-KI 0,43-0,80, p=0,0009). Das PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression) betrug im median 13,2 Monate für Olaparib gegenüber 9,3 Monaten für den Kontrollarm, HR 0,57 (95%-KI 0,40-0,83). In der Patientenpopulation mit messbarer Krankheit (77%) betrug die ORR bei Patienten unter Olaparib 60% (95%-KI 52,0-67,4). Bei Patienten, die den Komparator erhielten, betrug die ORR 29% (95%-KI 18,3-41,3). Die finale OS-Analyse wurde bei 64% Datenreife (25. September 2017) durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten im Olaparib-Arm und 15,5 Monaten im Kontrollarm 130 / 205 Patienten (63,4%) im Olaparib-Arm und 62 / 97 Patienten (63,9%) im Kontrollarm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 19,3 Monate im Olaparib-Arm und 17,1 Monate im Kontrollarm, HR 0,90 (95%-KI 0,66-1,23).
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (BICR) gemäss modifizierten RECIST-Kriterien 1.1, oder bis zum Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten u.a. Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DoR). Die Tumore der Patienten wurden zu Baseline und danach über 40 Wochen alle 8 Wochen beurteilt. Anschliessend erfolgte die Beurteilung alle 12 Wochen relativ zum Zeitpunkt der Randomisierung bis zur objektiven, radiologisch festgestellten Krankheitsprogression. Bei der primären Analyse des PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm. Bei der Zwischenanalyse des OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 13,4 Monate im Olaparib-Arm und 12,5 Monate im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 31,3 Monate im Olaparib-Arm und 23,9 Monate im Placebo-Arm (siehe unten).
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (BICR) gemäss modifizierten RECIST -Kriterien 1.1, oder bis zum Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten u.a. Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DoR). Die Tumore der Patienten wurden zu Baseline und danach über 40 Wochen alle 8 Wochen beurteilt. Anschliessend erfolgte die Beurteilung alle 12 Wochen relativ zum Zeitpunkt der Randomisierung bis zur objektiven, radiologisch festgestellten Krankheitsprogression. Bei der primären Analyse des PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm. Bei der Zwischenanalyse des OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 13,4 Monate im Olaparib-Arm und 12,5 Monate im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten 31,3 Monate im Olaparib-Arm und 23,9 Monate im Placebo-Arm (siehe unten).
• -Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom mit BRCA Mutation (Keimbahn und/oder somatisch)(PROfound)
• +Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom mit BRCA Mutation (Keimbahn und/oder somatisch) (PROfound)
• -Das mediane Alter lag in beiden Armen der Kohorte A bei 68 Jahren. 65% der Patienten im Olaparib-Arm waren zuvor mit einem Taxan, 41% mit Enzalutamid, 38% mit Abirateronacetat und 20% mit Enzalutamid plus Abirateronacetat behandelt worden. Im Komparator-Arm hatten zuvor 63% der Patienten ein Taxan, 48% Enzalutamid, 35% Abirateronacetat und 17% Enzalutamid plus Abirateronacetat erhalten. 58% der Patienten im Olaparib- und 55% der Patienten im Komparator-Arm wiesen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie einen messbaren Tumor auf. Der Anteil der Patienten mit Metastasen im Skelett betrug 85% im Olaparib- und 86% im Komparator-Arm, wobei der Anteil der Patienten mit ausschliesslich Knochenmetastasen 25.9% im Olaparib-Arm vs. 30.1% im Komparator-Arm betrug. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patienten (95%) einen ECOG von 0 oder 1. Im Vergleich zu Olaparib hatte der Komparator-Arm in Kohorte A einen numerisch höheren Anteil an Patienten im Alter ≥65 Jahre (72% vs. 67%), sowie einen numerisch höheren Anteil an Patienten mit BRCA2 Mutationen (62% vs. 54%), ECOG Performance Status 1/2 vs. 0 (59% vs. 48%), Baseline Schmerzwerten >3 (41% vs. 35%) und ISUP (International Society of Urological Pathology) Grad=5 [Gleason Score 9-10] (51% vs. 43%). 48% der Patienten im Komparator-Arm vs. 44% der Patienten im Olaparib-Arm hatten keine vorgängige Taxan-Behandlung für mCRPC erhalten. Darüber hinaus wiesen Patienten im Komparator-Arm deutlich höhere mediane PSA-Werte auf (113 µg/l vs. 62 µg/l), und weniger Patienten im Komparator-Arm waren mit kurativer Absicht behandelt worden (37% vs. 44%), einschliesslich einer radikalen Prostatektomie (19% vs. 31%).
• +Das mediane Alter lag in beiden Armen der Kohorte A bei 68 Jahren. 65% der Patienten im Olaparib-Arm waren zuvor mit einem Taxan, 41% mit Enzalutamid, 38% mit Abirateronacetat und 20% mit Enzalutamid plus Abirateronacetat behandelt worden. Im Komparator-Arm hatten zuvor 63% der Patienten ein Taxan, 48% Enzalutamid, 35% Abirateronacetat und 17% Enzalutamid plus Abirateronacetat erhalten. 58% der Patienten im Olaparib- und 55% der Patienten im Komparator-Arm wiesen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie einen messbaren Tumor auf. Der Anteil der Patienten mit Metastasen im Skelett betrug 85% im Olaparib- und 86% im Komparator-Arm, wobei der Anteil der Patienten mit ausschliesslich Knochenmetastasen 25,9% im Olaparib-Arm vs. 30,1% im Komparator-Arm betrug. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patienten (95%) einen ECOG von 0 oder 1. Im Vergleich zu Olaparib hatte der Komparator-Arm in Kohorte A einen numerisch höheren Anteil an Patienten im Alter ≥65 Jahre (72% vs. 67%), sowie einen numerisch höheren Anteil an Patienten mit BRCA2 Mutationen (62% vs. 54%), ECOG Performance Status 1/2 vs. 0 (59% vs. 48%), Baseline Schmerzwerten >3 (41% vs. 35%) und ISUP (International Society of Urological Pathology) Grad=5 [Gleason Score 9-10] (51% vs. 43%). 48% der Patienten im Komparator-Arm vs. 44% der Patienten im Olaparib-Arm hatten keine vorgängige Taxan-Behandlung für mCRPC erhalten. Darüber hinaus wiesen Patienten im Komparator-Arm deutlich höhere mediane PSA-Werte auf (113 µg/l vs. 62 µg/l), und weniger Patienten im Komparator-Arm waren mit kurativer Absicht behandelt worden (37% vs. 44%), einschliesslich einer radikalen Prostatektomie (19% vs. 31%).
• -Die mediane Dauer der Behandlung belief sich auf 7.5 Monate im Olaparib-Arm und auf 3.9 Monate im Komparator-Arm (Kohorte A; DCO 04. Juni 2019). Die mediane Studiendauer für rPFS, ORR and TTPP betrug im Olaparib-Arm 11.4 Monate und im Komparator-Arm 10.4 Monate.
• -In Kohorte A zeigte die Studie unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des rPFS gemäss BICR gegenüber dem Komparator.
• -In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane rPFS 9.8 Monate für Olaparib und 3.0 Monate für den Komparator (HR 0,22 (95%-KI 0,15 – 0,32)). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des rPFS nachgewiesen werden.
• -Für Patienten in Kohorte A war eine statistisch signifikante Verbesserung der gesicherten radiologischen ORR laut BICR für Patienten mit messbarem Tumor zu Studienbeginn im Olaparib-Arm gegenüber dem Komparator zu beobachten.
• -In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug die ORR 44 % (25/57) im Olaparib-Arm vs. 0% (0/33) im Komparator-Arm. Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung der ORR nachgewiesen werden.
• -In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC zeigte die Studie für Olaparib eine Verlängerung der TTPP gegenüber dem Komparator-Arm mit einer HR von 0.27 (95%-KI 0.11 – 0.69) und einer Ereignisrate von 9/102 im Olaparib-Arm und 10/58 im Komparator-Arm.
• -Bei der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (DCO 20. März 2020) betrug die Datenreife in Kohorte A 60.4%; die mediane Studiendauer betrug 17.0 Monate im Olaparib-Arm vs. 14.0 Monate im Vergleichsarm. 91 / 162 Patienten (56%) im Olaparib-Arm sowie 57 / 83 (69%) Patienten im Komparatorarm waren zu diesem Zeitpunkt verstorben.
• -In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Analyse 20.1 Monate im Olaparib-Arm und 14.4 Monate im Komparator-Arm, HR 0.63 (95%-KI 0.42, 0.95). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des OS nachgewiesen werden.
• +Die mediane Dauer der Behandlung belief sich auf 7,5 Monate im Olaparib-Arm und auf 3,9 Monate im Komparator-Arm (Kohorte A; DCO 04. Juni 2019). Die mediane Studiendauer für rPFS, ORR and TTPP betrug im Olaparib-Arm 11,4 Monate und im Komparator-Arm 10,4 Monate.
• +In Kohorte A zeigte die Studie unter Olaparib eine statistisch signifikante Verbesserung des rPFS gemäss BICR gegenüber dem Komparator.In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane rPFS 9,8 Monate für Olaparib und 3,0 Monate für den Komparator (HR 0,22 (95%-KI 0,15–0,32)). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des rPFS nachgewiesen werden.
• +Für Patienten in Kohorte A war eine statistisch signifikante Verbesserung der gesicherten radiologischen ORR laut BICR für Patienten mit messbarem Tumor zu Studienbeginn im Olaparib-Arm gegenüber dem Komparator zu beobachten. In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug die ORR 44 % (25/57) im Olaparib-Arm vs. 0% (0/33) im Komparator-Arm. Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung der ORR nachgewiesen werden.
• +In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC zeigte die Studie für Olaparib eine Verlängerung der TTPP gegenüber dem Komparator-Arm mit einer HR von 0,27 (95%-KI 0,11–0,69) und einer Ereignisrate von 9/102 im Olaparib-Arm und 10/58 im Komparator-Arm.
• +Bei der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (DCO 20. März 2020) betrug die Datenreife in Kohorte A 60,4%; die mediane Studiendauer betrug 17,0 Monate im Olaparib-Arm vs. 14,0 Monate im Vergleichsarm. 91/162 Patienten (56%) im Olaparib-Arm sowie 57/83 (69%) Patienten im Komparatorarm waren zu diesem Zeitpunkt verstorben. In Patienten mit BRCA-mutiertem mCRPC betrug das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Analyse 20,1 Monate im Olaparib-Arm und 14,4 Monate im Komparator-Arm, HR 0,63 (95%-KI 0,42- 0,95). Für ATM-mutiertes mCRPC konnte keine Verbesserung des OS nachgewiesen werden.
• -Mit Olaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.Reproduktionstoxizität
• +Mit Olaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• -Januar 2022
• +März 2022