• -Wirkstoff
• +Wirkstoffe
• -Encorafenib in Kombination mit Binimetinib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt.
• +Encorafenib in Kombination
• +·mit Binimetinib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt.
• +·mit Cetuximab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (CRC) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Vortherapie erhalten haben, angezeigt (siehe Abschnitte «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen» und «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +
• -Die Behandlung mit Encorafenib in Kombination mit Binimetinib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 450 mg (6 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Einnahme in Kombination mit Binimetinib.
• -Art der Anwendung
• -Braftovi ist zum Einnehmen bestimmt. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Encorafenib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Dauer der Behandlung
• +Die Behandlung mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• +Übliche Dosierung
• +Melanom
• +Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 450 mg (6 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Einnahme in Kombination mit Binimetinib (Dosierung gemäss Fachinformation Binimetinib: 3 Tabletten zu 15 mg zweimal täglich).
• +Kolorektalkarzinom
• +Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 300 mg (4 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab (Dosierung gemäss Fachinformation Cetuximab; 400 mg/m2 Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich).
• +Therapiedauer
• -Dosisanpassung
• -Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe unten sowie Tabellen 1 und 2).
• -Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE); siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich, da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Melanom
• +Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung mit Encorafenib erforderlich sein (siehe unten sowie Tabellen 1 und 3).
• +Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE) (siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich, da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
• -Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib sind in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib (bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib) bei Nebenwirkungen
• +Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom sind in Tabelle 1 angegeben.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom
• -Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in Tabelle 2 angegeben.
• +Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in Tabelle 3 angegeben.
• -Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib sollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für Binimetinib erforderlich sind (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Binimetinib stehen): Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK) und Rhabdomyolyse sowie venöse Thromboembolie (VTE).
• +Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib sollte die Dosis beider Arzneimittel reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. In den folgenden Fällen sind Dosisanpassungen nur für Binimetinib erforderlich (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Binimetinib stehen): Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK) und Rhabdomyolyse sowie venöse Thromboembolie (VTE).
• -Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib (bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib) bei Nebenwirkungen
• +Kolorektalkarzinom
• +Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion, eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Behandlungsabbruch von Encorafenib erforderlich sein (siehe Tabellen 2 und 3).
• +Für Informationen zur Dosierung und den empfohlenen Dosisanpassungen von Cetuximab, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Cetuximab.
• +Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom finden sich in Tabelle 2.
• +Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom
• +Dosisstufe Encorafenib-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab
• +Anfangsdosis 300 mg einmal täglich
• +1. Dosisreduktion 225 mg einmal täglich
• +2. Dosisreduktion 150 mg einmal täglich
• +
• +Wird Encorafenib dauerhaft abgesetzt, sollte auch Cetuximab abgesetzt werden.
• +Wird Cetuximab dauerhaft abgesetzt, sollte auch Encorafenib abgesetzt werden.
• +Melanom und Kolorektalkarzinom
• +Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen sind nachstehend und in Tabelle 3 angegeben.
• +Neue primäre kutane maligne Erkrankungen: Keine Dosisanpassungen für Encorafenib erforderlich.
• +Neue primäre nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation: Es sollte erwogen werden, Encorafenib dauerhaft abzusetzen.
• +Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen für Encorafenib in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab
• -·QTcF >500 ms und Veränderung um ≤60 ms im Vergleich zum Wert vor Behandlungsbeginn Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis Encorafenib, wenn QTcF ≤500 ms. Wenn die QTc-Verlängerung mehr als einmal auftritt, sollten Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.
• -·QTcF >500 ms und Anstieg um >60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·QTcF > 500 ms und Veränderung um ≤60 ms im Vergleich zum Wert vor Behandlungsbeginn Aussetzen der Behandlung mit Encorafenib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis Encorafenib, wenn QTcF ≤500 ms. Wenn die QTc-Verlängerung mehr als einmal auftritt, sollten Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.
• +·QTcF > 500 ms und Anstieg um > 60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Grad 2 (Aspartataminotransferase [AST] oder Alaninaminotransferase [ALT] >3×–≤5× Obergrenze des Normbereichs [ULN]) Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib. ·Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Besserung eintritt, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Werte vor Behandlungsbeginn/Ausgangswerte aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis.
• -·Erstes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT >5× ULN und Bilirubin im Blut >2× ULN) Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Erstes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT >20× ULN) Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib. Oder dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -·Erneutes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT >5× ULN und Bilirubin im Blut >2× ULN) Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib erwägen.
• -·Erneutes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT >20× ULN) Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +·Grad 2 (Aspartataminotransferase [AST] oder Alaninaminotransferase [ALT] > 3 x – ≤5 x Obergrenze des Normbereichs [ULN]) Fortsetzung der Behandlung mit Encorafenib. ·Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Besserung eintritt, die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Werte vor Behandlungsbeginn/Ausgangswerte aussetzen, danach Wiederaufnahme mit derselben Dosis.
• +·Erstes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT > 5 x ULN und Bilirubin im Blut > 2 x ULN) Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +·Erstes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT > 20 x ULN) Behandlung mit Encorafenib bis zu 4 Wochen aussetzen. ·Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis. ·Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen von Encorafenib. Oder dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• +·Erneutes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT > 5 x ULN und Bilirubin im Blut > 2 x ULN) Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib erwägen.
• +·Erneutes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT > 20 x ULN) Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib.
• -a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
• +a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for
• +Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine erhöhte Encorafenib-Exposition auftreten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht, mit einer reduzierten Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen. Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden, daher wird die Gabe von Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Ausgehend von einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Encorafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung daher mit Vorsicht angewendet werden.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine erhöhte Encorafenib-Exposition auftreten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht, mit einer reduzierten Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen. Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden, daher wird die Gabe von Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Ausgehend von einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Encorafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung daher mit Vorsicht angewendet werden.
• +Ältere Patienten
• +Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Art der Anwendung
• +Braftovi ist zum Einnehmen bestimmt. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Encorafenib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +
• -Wenn Encorafenib in Kombination mit Binimetinib gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Binimetinib zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit der Binimetinib-Behandlung siehe Fachinformation von Binimetinib.
• +Wenn Encorafenib in Kombination mit Binimetinib (bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation) oder in Kombination mit Cetuximab (bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation) gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Binimetinib bzw. von Cetuximab zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit der Binimetinib- oder Cetuximab-Behandlung siehe Fachinformation von Binimetinib bzw. Cetuximab.
• -Vor der Einnahme von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib muss bei den Patienten ein BRAF-V600-positiver Tumorstatus nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurden nur für Patienten mit Tumoren, die eine BRAF V600E und V600K Mutation exprimieren, belegt. Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF Wildtyp angewendet werden.
• -Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor
• -Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Encorafenib und Binimetinib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitor zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF V600-Mutation fortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.
• +Vor der Einnahme von Encorafenib muss bei den Patienten ein nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit einem BRAF-V600-positiven Tumorstatus oder ein metastasiertes Kolorektalkarzinom mit einem BRAF-V600E-positiven Tumorstatus nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurden nur für Patienten mit Melanomen, die eine BRAF-V600E und V600K Mutation exprimieren, oder mit Kolorektalkarzinomen, die eine BRAF-V600E-Mutation exprimieren, belegt. Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF-Wildtyp oder einem Kolorektalkarzinom vom BRAF-Wildtyp angewendet werden.
• +Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor
• +Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Encorafenib und Binimetinib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitor zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutation fortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.
• -Unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde über eine LVD, definiert als symptomatische oder asymptomatische Verringerung der Auswurffraktion, berichtet.
• -Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA(Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Wenn während der Behandlung eine LVD auftritt, siehe Fachinformation von Binimetinib.
• -Die Sicherheit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert unter 50% bzw. unterhalb der Untergrenze des Normbereichs konnte nicht belegt werden. Daher sollte Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Behandlung mit Encorafenib engmaschig überwacht werden. Bei symptomatischer LVD, einer LVEF Grad 3 bis 4 oder einem absoluten Abfall der LVEF um ≥10% vom Ausgangswert sollten Encorafenib und Binimetinib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.
• +Unter Encorafenib Therapie wurde über eine LVD, definiert als symptomatische oder asymptomatische Verringerung der Auswurffraktion, berichtet.
• +Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Wenn während der Behandlung eine LVD auftritt, siehe Fachinformation von Binimetinib.
• +Die Sicherheit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert unter 50% bzw. unterhalb der Untergrenze des Normbereichs konnte nicht belegt werden. Daher sollte Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Behandlung mit Encorafenib engmaschig überwacht werden. Bei symptomatischer LVD, einem Abfall der LVEF entsprechend Grad 3 bis 4 oder einem absoluten Abfall der LVEF um ≥10% vom Ausgangswert sollten Encorafenib und Binimetinib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.
• -Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder einen Netzhautvenenverschluss (RVO) entwickelt, siehe Anweisungen in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib.
• +Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder einen Netzhautvenenverschluss (RVO) entwickelt, siehe Anweisungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib.
• -Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können ebenso unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib auftreten.
• +Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können ebenso unter Encorafenib auftreten.
• -Dermatologische Untersuchungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib in Kombination mit Binimetinib, während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Kombination erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.
• +Dermatologische Untersuchungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.
• -Unter Encorafenib wurden auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Encorafenib wurden auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht bei reduzierter Dosis erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht mit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu «sonstigen Nebenwirkungen» in Tabelle 2 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
• +Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu «sonstigen Nebenwirkungen» in Tabelle 3 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
• -Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt (siehe Abschnitt «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsabhängige QT-Verlängerung auszuschliessen. Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschliesslich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.
• +Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt (siehe Abschnitt «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Patienten mit QTcF über 480 msec oder mit kardialer Dysfunktion wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsabhängige QT-Verlängerung auszuschliessen. Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschliesslich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.
• +Wirkung von Encorafenib auf andere Arzneimittel
• +Invitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Encorafenib ein relativ stark wirksamer, reversibler Inhibitor von UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4/5 sowie ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4 ist. Encorafenib induzierte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 in primären humanen Hepatozyten.
• +Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten (wie Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus) kann zu einer erhöhten Toxizität oder zum Wirksamkeitsverlust (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) dieser Substanzen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Substraten ist Vorsicht geboten.
• +Encorafenib zeigte in vitro eine Hemmung von CYP2B6. CYP2B6-Substrate mit einem engen therapeutischen Index (wie Cyclophosphamid) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• +Encorafenib ist ein relativ starker, reversibler UGT1A1-Inhibitor. Substrate von UGT1A1 (wie Atorvastatin, Dolutegravir, Raltegravir) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• +Bei Anwendung des UGT1A1-Substrats Binimetinib zusammen mit Encorafenib wurde im Rahmen einer populations-pharmakokinetischen Analyse kein Unterschied in der Binimetinib-Exposition festgestellt.
• +In vitro hemmte Encorafenib den hepatischen Transporter OCT1, eine klinische Relevanz dieser Wirkung ist jedoch unwahrscheinlich. Ausgehend von invitro-Studien kann Encorafenib in klinischen Konzentrationen potentiell die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib BCRP in den erwarteten klinischen Konzentrationen hemmen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Substraten der betroffenen Transporter OCT2 (z.B. Metformin), OAT1 und OAT3 (z.B. Methotrexat), OATP1B1 und OATP1B3 (z B. Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Simvastatin) und BCRP (z.B. Sulfasalazin) ist Vorsicht geboten.
• +
• -Wirkung von Encorafenib auf andere Arzneimittel
• -Invitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Encorafenib ein relativ stark wirksamer, reversibler Inhibitor von UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4/5 sowie ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4 ist. Encorafenib induzierte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 in primären humanen Hepatozyten.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten (wie Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus) kann zu einer erhöhten Toxizität oder zum Wirksamkeitsverlust (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) dieser Substanzen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Substraten ist Vorsicht geboten.
• -Encorafenib zeigte in vitro eine Hemmung von CYP2B6. CYP2B6-Substrate mit einem engen therapeutischen Index (wie Cyclophosphamid) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Encorafenib ist ein relativ starker, reversibler UGT1A1-Inhibitor. Substrate von UGT1A1 (wie Atorvastatin, Dolutegravir, Raltegravir) sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei Anwendung des UGT1A1-Substrats Binimetinib zusammen mit Encorafenib wurde im Rahmen einer populations-pharmakokinetischen Analyse kein Unterschied in der Binimetinib-Exposition festgestellt.
• -In vitro hemmte Encorafenib den hepatischen Transporter OCT1, eine klinische Relevanz dieser Wirkung ist jedoch unwahrscheinlich. Ausgehend von invitro-Studien kann Encorafenib in klinischen Konzentrationen potentiell die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib BCRP in den erwarteten klinischen Konzentrationen hemmen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Substraten der betroffenen Transporter OCT2 (z.B. Metformin), OAT1 und OAT3 (z.B. Methotrexat), OATP1B1 und OATP1B3 (z B. Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Simvastatin) und BCRP (z. B.Sulfasalazin) ist Vorsicht geboten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Zwischen Encorafenib und Cetuximab wurden bei Verabreichung der empfohlenen Dosis von 300 mg Encorafenib mit Cetuximab (Dosierung gemäss Fachinformation; 400 mg/m2 Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich), keine Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde an 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo-450-mg-Population bezeichnet) in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301) beurteilt.
• -In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, und Muskelerkrankung/Myalgie.
• -Nebenwirkungen sind unten nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.
• +Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde an 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo-450mg-Population bezeichnet) in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301) beurteilt.
• +In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Abdominalschmerz, Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, und Muskelerkrankung/Myalgie.
• +Die Sicherheit von Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Cetuximab (Dosierung gemäss Fachinformation; 400 mg/m2 Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich) wurde in 216 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation auf Grundlage der Phase-III-Studie ARRAY-818-302 untersucht. Die in dieser Population am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥25%) waren Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, akneiforme Dermatitis, Abdominalschmerzen, Arthralgie/muskuloskelettale Schmerzen, verminderter Appetit, Hautausschlag und Erbrechen.
• +Die Rate der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen betrug 1,9% bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden.
• +Tabellarische Auflistung unerwünschter Wirkungen
• +Unerwünschte Wirkungen sind unten nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.
• +Häufigkeit Encorafenib 450 mg in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom (n = 274) Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom (n = 216)
• +
• -Häufig: Plattenepithelkarzinom der Hauta, Basalzellkarzinom*, Papillom der Haut*
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 4,7%)
• +Sehr häufig Melanozytärer Nävus (alle Grade: 15,7%; Grad 3-4: 0)
• +Häufig Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)a Basalzellkarzinom* Papillom der Haut* Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)a Papillom der Haut* Neues primäres Melanom*
• +Gelegentlich Basalzellkarzinom
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Sehr häufig Anämie (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 4,7%)
• -Häufig: Überempfindlichkeitb
• +Häufig Überempfindlichkeitb Überempfindlichkeitb
• +Stoffwechsel -und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (alle Grade: 31,0%; Grad 3: 1,4%)
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig Schlaflosigkeit (alle Grade: 13,4%; Grad 3-4: 0%)
• -Sehr häufig: Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 1,5%)
• -Häufig: Geschmacksstörung*
• -Gelegentlich: Gesichtslähmungc
• +Sehr häufig Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 1,5%) Periphere Neuropathie* (alle Grade: 14,8%; Grad 3: 1,9%), Kopfschmerzen (alle Grade: 20,4%; Grad 3-4: 0%)*
• +Häufig Geschmackstörung* Schwindelgefühl* Geschmackstörung
• +Gelegentlich Gesichtslähmungc
• -Sehr häufig: Sehstörung* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 0,4%), Ablösung des retinalen Pigmentepithels* (RPED; alle Grade: 29,6%; Grad 3-4: 1,8%)
• -Häufig: Uveitis*
• +Sehr häufig Sehstörung* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 0,4%), Ablösung des retinalen Pigmentepithels* (RPED; alle Grade: 29,6%; Grad 3-4: 1,8%)
• +Häufig Uveitis*
• -Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)d, Verlängerung des QT-Intervalls*
• +Häufig Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)d, Verlängerung des QT-Intervalls* Supraventrikuläre Tachykardied
• -Sehr häufig: Blutungene (alle Grade: 17,9%; Grad 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 5,5%)
• -Häufig: Venöse Thromboembolie (VTE)f
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%)
• -Häufig: Kolitis, Anstieg der Lipase im Blut, Anstieg der Amylase im Blut
• -Gelegentlich: Pankreatitis*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag* (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 0,7%), Pruritus* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 0,4%), Alopezie* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%), Hyperkeratose* (alle Grade: 20,8%; Grad 3-4: 0,4%), trockene Haut* (alle Grade 14,6%; Grad 3-4: 0%)
• -Häufig: Photosensitivität*, akneiforme Dermatitis*, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Erythem*, Pannikulitis*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myalgieh (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%)
• -Gelegentlich: Rhabdomyolyse
• +Sehr häufig Blutungene (alle Grade: 17,9%; Grad 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 5,5%) Blutungene (alle Grade: 21,3%; Grad 3: 1,4%)
• +Häufig Venöse Thromboembolie (VTE)f
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• +Sehr häufig Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%) Übelkeit (alle Grade: 38,0%; Grad 3: 0,5%), Erbrechen (alle Grade: 27,3%; Grad 3: 1,4%), Obstipation (alle Grade: 18,1%; Grad 3-4: 0%), Abdominalschmerzen*(alle Grade: 36,6%; Grad 3: 5,1%),Diarrhoe (alle Grade: 38,4%; Grad 3: 2,8%)
• +Häufig Kolitisg, Anstieg der Lipase im Blut, Anstieg der Amylase im Blut
• +Gelegentlich Pankreatitis* Pankreatitis*, Anstieg der Amylase, Anstieg der Lipase
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig Hautausschlag* (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 0,7%), Pruritus* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 0,4%), Alopezie* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%), Hyperkeratose* (alle Grade: 20,8%; Grad 3-4: 0,4%), trockene Haut* (alle Grade 14,6%; Grad 3-4: 0%) Akneiforme Dermatitis*(alle Grade: 33,3%; Grad 3: 0,9%), Hautausschlag*(alle Grade: 30,6%; Grad 3: 0,5%), Trockene Haut*(alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 0%), Pruritus*(alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 0%)
• +Häufig Photosensitivität*, akneiforme Dermatitis*, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Erythem*, Pannikulitis* Hyperpigmentierung der Haut* PPES, Hyperkeratose*, Alopezie* Erytheme
• +Gelegentlich Exfoliation der Hautf
• +Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
• +Sehr häufig Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myalgieh (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%) Arthralgie/muskulo-skelettale Schmerzen*(alle Grade: 31,5%; Grad 3: 1,4%), Myopathie/Muskel-erkrankungen*(alle Grade: 17,6%; Grad 3-4: 0,5%), Schmerzen in den Extremitäten(alle Grade: 11,6%; Grad 3-4: 0%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,0%; Grad 3: 1,4%)
• +Gelegentlich Rhabdomyolyse
• -Häufig: Nierenversagen*, Kreatinin im Blut erhöht*
• +Häufig Nierenversagen*, Kreatinin im Blut erhöht* Nierenversagen*, Anstieg des Kreatinins im Blut*
• -Sehr häufig: Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: 2,9%), peripheres Ödemi (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%)
• +Sehr häufig Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: 2,9%), peripheres Ödemi (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%) Fatigue*(alle Grade: 56,9%; Grad 3-4: 7,9%), Pyrexie*(alle Grade: 19,0%; Grad 3-4: 1,9%)
• -Sehr häufig: Transaminasen erhöht* (alle Grade: 15,7%; Grad 3-4: 5,5%), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 8,4%)
• -Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• +Sehr häufig Transaminasen erhöht* (alle Grade: 15,7%; Grad 3-4: 5,5%), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 8,4%)
• +Häufig Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Anstieg der Transaminasen*
• +
• -a Beinhaltet: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Lippen und Plattenepithelkarzinom der Haut
• -b Beinhaltet: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit und Hypersensitivitätsvaskulitis
• +a einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom
• +b einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Hypersensitivitätsvaskulitis und anaphylaktische Reaktion
• -d Beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion
• +d Beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz, abnormale Auswurffraktion
• -f Beinhaltet: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und Thrombose
• +f einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und Thrombose
• -i Beinhaltet: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
• +i einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde bei 1,4% (3/216) der Patienten ein cuSCC einschliesslich Keratoakanthom beobachtet. Die Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC- Ereignisses (alle Grade) betrug bei diesen 3 Patienten 0,5, 0,6 und 3,6 Monate.
• +Neues primäres Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, traten neue primäre Melanome bei 1,9% (4/216) der Patienten auf und wurden bei 0,9% (2/216) als Grad 2 und bei 0,9% (2/216) als Grad 3 eingestuft.
• +Melanom
• +
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 8,4% der Patienten (23/274) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,1% der Patienten (3/274) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,4% (1/274) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• +Melanom
• +In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 8,4% der Melanom-Patienten (23/274) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,1% der Patienten (3/274) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,4% (1/274) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +Blutungsereignisse wurden bei 21,3% (46/216) der mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelten Patienten beobachtet; bei 1,4% (3/216) der Patienten entsprachen die Ereignisse Grad 3, und es wurde ein tödlicher Fall gemeldet. Bei 1,9% (4/216) der Patienten wurde eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Blutungsereignisse führten bei einem Patienten (0,5%) zum Absetzen der Behandlung.
• +Die häufigsten Blutungsereignisse waren Epistaxis bei 6,9% (15/216) der Patienten, Hämatochezie bei 2,8% (6/216), Rektalblutungen bei 2,8% (6/216) und Hämaturie bei 2,8% (6/216).
• +
• -Bei 11,7% der Patienten (32/274) unter Combo 450 mg wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,4% [1/274]), wurden bei 5,5% der Patienten (15/274) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,9% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 8,4% der Patienten (22/274) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• +Melanom
• +Bei 11,7% der Melanom-Patienten (32/274) unter Combo 450 mg wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,4% [1/274]), wurden bei 5,5% der Patienten (15/274) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,9% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 8,4% der Patienten (22/274) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• -Unter Combo 450 trat eine VTE bei 4,7% der Patienten (13/274) auf; darunter waren 2,2% (6/274), die eine Lungenembolie entwickelten. In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde VTE bei 3,6% der Patienten (10/274) mit Grad 1 oder 2 und bei 1,1% (3/274) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,7% (13/274) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• +Melanom
• +Unter Combo 450 trat eine VTE bei 4,7% der Melanom-Patienten (13/274) auf; darunter waren 2,2% (6/274), die eine Lungenembolie entwickelten. In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde VTE bei 3,6% der Patienten (10/274) mit Grad 1 oder 2 und bei 1,1% (3/274) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,7% (13/274) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +In der Population, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurde, trat bei einem Patienten (0,5%) Pankreatitis Grad 3 mit Lipase- und Amylase-Erhöhungen auf; dies führte zu einer Behandlungsunterbrechung.
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat bei 30,6% (66/216) der Patienten ein Hautausschlag auf. Die meisten Ereignisse hatten eine milde Ausprägung, bei 0,5% (1/216) der Patienten wurde Grad 3 angegeben. Der Hautausschlag führte bei bei 0,5% (1/216) der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung.
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +In der Population, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurde, wurde bei 5,1% (11/216) der Patienten ein PPES berichtet. Die meisten PPES Ereignisse wurden mit Grad 1 angegeben: 3,7% (8/216). Ereignisse des Grades 2 wurden bei 0,9% (2/216) und des Grades 3 bei 0,5% (1/216) der Patienten berichtet. Unterbrechungen der Behandlung, Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung war nicht erforderlich.
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat akneiforme Dermatitis bei 33,3% (72/216) der Patienten auf und wies meist einen Grad 1 [25,5% (55/216)] oder Grad 2 [6,9% (15/216)] auf. Eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung wurde bei 2,3% (5/216) der Patienten berichtet. Ein Absetzen der Behandlung war nicht erforderlich. Die akneiforme Dermatitis war bei 71% (51/72) der Patienten reversibel.
• +
• -In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 4,0% (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4% (1/274) der
• -Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• +Melanom
• +In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 4,0% (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4% (1/274) der Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
• +Melanom
• +
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde bei 27,0% der Patienten (74/274) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,8% (16/274). Die mediane Zeit bis um Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,5 bis 17,5 Monate).
• -Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
• +Melanom
• +In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde bei 27,0% der Melanom-Patienten (74/274) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,8% (16/274). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,5 bis 17,5 Monate).
• +Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Melanom-Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +Bei 2,8% (6/216) der Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut festgestellt. Mit Ausnahme eines Grad-4-Ereignisses waren alle Ereignisse leicht ausgeprägt. Ereignisse mit Nierenversagen wiesen Grad 3 oder 4 auf und wurden bei 1,9% (4/216) der Patienten als akute Nierenschädigung und bei 0,5% (1/216) als Nierenversagen gemeldet.
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +Bei den mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelten Patienten betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasewerte 8,8% (19/216), mit Grad 3 bei 1,4% (3/216) der Patienten.
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde bei 38,4% (83/216) der Patienten Diarrhoe beobachtet. Bei 2,8% (6/216) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3-4 Ereignis. Diarrhoe führte bei 0,5% (1/216) der Patienten zum Behandlungsabbruch und bei 3,7% (8/216) der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• +Abdominalschmerzen wurden bei 36,6% (79/216) der Patienten berichtet. Bei 5,1% (11/216) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 38,0% (82/216) der Patienten auf und wurde bei 0,5% (1/216) der Patienten als Grad 3 eingestuft. Erbrechen trat bei 27,3% (59/216) der Patienten auf, wobei Grad 3 bei 1,4% (3/216) der Patienten berichtet wurde. Obstipation trat bei 18,1% (39/216) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben.
• +Melanom
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, traten bei 20,4% (44/216) der Patienten Kopfschmerzen auf und entsprachen Grad 1 oder 2.
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat Fatigue bei 56,9% (123/216) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 7,9% (17/216) der Patienten.
• +Melanom
• +Kolorektalkarzinom
• +Unter den Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab (n=216) behandelt wurden, waren 134 Patienten (62%) < 65 Jahre alt, 62 Patienten (28,7%) waren 65-74 Jahre alt und 20 Patienten (9,3%) waren ≥75 Jahre alt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die mit grösserer Häufigkeit bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahren berichtet wurden, waren Anämie, Asthenie, verminderter Appetit, und Dyspnoe.
• +Sowohl bei der Melanom- als auch bei Kolorektalkarzinom-Populationen konnten, aufgrund der sehr geringen Anzahl behandelter Patienten in der Altersuntergruppe ≥75 Jahren, keine Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Patienten < 75 Jahren festgestellt werden.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: L01XE46
• +ATC-Code
• +L01XE46
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Encorafenib ist ein stark wirksamer, hoch-selektiver, ATP-kompetitiver, niedermolekularer Inhibitor der RAF-Kinase. Die halb-maximale inhibitorische Konzentration (IC50) von Encorafenib gegen BRAF-V600E-, BRAF- und CRAF-Enzyme wurde mit 0,35 nM, 0,47 nM bzw. 0,30 nM festgelegt. Die Dissoziations-Halbwertszeit von Encorafenib betrug >30 Stunden und führte zu einer verlängerten pERK-Hemmung. Encorafenib unterdrückt den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Tumorzellen, die verschiedene Mutationsformen der BRAF-Kinase (V600E, D und K) exprimieren. Der RAF/MEK/ERK-Signalweg in Zellen, die den BRAF-Wildtyp exprimieren, wird jedoch nicht gehemmt. Encorafenib hemmt in vitro und in vivo spezifisch das Wachstum von Melanomzellen mit BRAF-V600E, -D- und -K-Mutation. In vivo wurde die Fähigkeit von Encorafenib zur Hemmung von pERK und pMEK sowie des Tumorwachstums an zahlreichen Xenograftmodellen bei Nacktmäusen beurteilt.
• +Encorafenib ist ein stark wirksamer, hoch-selektiver, ATP-kompetitiver, niedermolekularer Inhibitor der RAF-Kinase. Die halb-maximale inhibitorische Konzentration (IC50) von Encorafenib gegen BRAF-V600E-, BRAF- und CRAF-Enzyme wurde mit 0,35 nM, 0,47 nM bzw. 0,30 nM festgelegt. Die Dissoziations-Halbwertszeit von Encorafenib betrug >30 Stunden und führte zu einer verlängerten pERK-Hemmung. Encorafenib unterdrückt den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Tumorzellen, die verschiedene Mutationsformen der BRAF-Kinase (V600E, D und K) exprimieren. Der RAF/MEK/ERK-Signalweg in Zellen, die den BRAF-Wildtyp exprimieren, wird jedoch nicht gehemmt.
• +Pharmakodynamik
• +Encorafenib hemmt in vitro und in vivo spezifisch das Wachstum von Melanomzellen mit BRAF-V600E, -D- und -K-Mutation und das Wachstum von kolorektalen Karzinomzellen mit BRAF-V600E-Mutation. In vivo wurde die Fähigkeit von Encorafenib zur Hemmung von pERK und pMEK sowie des Tumorwachstums an zahlreichen Xenograftmodellen bei Nacktmäusen beurteilt.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF-V600-Mutation
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E oder -K-Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.
• +Kombination mit Cetuximab
• +Die Reaktivierung von EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) unter Umgehung der Signaltransduktion über BRAF wurde als einer der Hauptmechanismen der Resistenz des BRAF-mutierten CRC gegenüber RAF-Inhibitoren identifiziert. Kombinationen aus einem BRAF-Inhibitor (z.B. Encorafenib) und gegen EGFR gerichteten Wirkstoffen (z.B. Cetuximab) haben in präklinischen Modellen eine verbesserte Antitumor-Wirksamkeit gezeigt.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E oder -K-Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhautoder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.
• -In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung >500 ms in der Gruppe mit Encorafenib 450 mg einmal täglich plus Binimetinib 45 mg zweimal täglich 0,7% (2/268). Eine QTcF-Verlängerung um >60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 4,9% der Patienten (13/268) in der Gruppe mit Encorafenib plus Binimetinib (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung > 500 ms in der Gruppe mit Encorafenib 450 mg einmal täglich plus Binimetinib 45 mg zweimal täglich 0,7% (2/268). Eine QTcF-Verlängerung um > 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 4,9% der Patienten (13/268) in der Gruppe mit Encorafenib plus Binimetinib festgestellt (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
• +Metastasiertes Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation – Studie ARRAY-818-302
• +Encorafenib in Kombination mit Cetuximab wurde im Rahmen einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten, offenen, multi-zentrischen Studie (ARRAY 818-302 BEACON CRC) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation eingeschlossen, die eine Krankheitsprogression nach ein oder zwei Vortherapien aufwiesen. Die eingeschlossenen Patienten waren gemäss lokaler Zulassung bezüglich des RAS-Tumorstatus für die Behandlung mit Cetuximab geeignet. Eine Vorbehandlung mit RAF-, MEK- oder EGFR-Inhibitoren war nicht zulässig. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Allgemeinzustand gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS), der früheren Anwendung von Irinotecan und der Herkunft von Cetuximab.
• +Insgesamt wurden 665 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Encorafenib 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit Cetuximab in einer Dosierung gemäss Fachinformation (n = 220) oder Encorafenib 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich und Cetuximab in einer Dosierung gemäss Fachinformation (400 mg/m2 Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich) (n = 224) oder eine Kontrolltherapie (Irinotecan plus Cetuximab oder Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) plus Cetuximab, n = 221). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgesetzt.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) sowie die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Beurteilung durch einen verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) im Vergleich von Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab versus Kontrollbehandlung. Weitere Wirksamkeitsparameter sind nachstehend in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 26-91), 47% waren männlich und 83% gehörten der weissen Bevölkerungsgruppe an. 51% der Patienten wiesen zu Beginn der Studie einen ECOG-PS von 0 auf und 51% waren mit Irinotecan vorbehandelt. Bei 46,8% der Patienten waren zu Beginn der Studie 3 Organe vom Tumor befallen.
• +Die mediane Expositionsdauer betrug 3,2 Monate bei den Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, und 1,4 Monate bei den mit Irinotecan/Cetuximab oder FOLFIRI/Cetuximab behandelten Patienten (Kontrollarm). Bei Patienten, die mit der Kombination Encorafenib 300 mg und Cetuximab behandelt wurden, betrug die mediane relative Dosisintensität (RDI) 98% für Encorafenib und 93,5% für Cetuximab. In der Kontrollgruppe betrug die mediane RDI 85,4% für Cetuximab, 75,7% für Irinotecan; in der Untergruppe der Patienten, die Folinsäure und 5-FU erhielten, lag die mediane RDI bei 75,2% bzw. 75%.
• +Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab bewirkte im Vergleich zur Kontrolltherapie eine signifikante Verbesserung des OS, der ORR und des PFS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse auf Basis der Prüfarztbewertung stimmten mit der unabhängigen zentralen Bewertung überein.
• +Tabelle 4: Studie ARRAY-818-302: Ergebnisse zur Wirksamkeit
• + Encorafenib + Cetuximab Irinotecan + Cetuximab oder FOLFIRI + Cetuximab (Kontrolle)
• +Cutoff-Datum: 11. Februar 2019 (primäre Analyse)
• +OS
• +Anzahl Patientena 220 221
• +Anzahl Ereignisse (%) 93 (42,3) 114 (51,6)
• +Median, Monate (95%-KI) 8,4 (7,5; 11,0) 5,4 (4,8; 6,6)
• +HR (95%-KI)b,c (vs. Kontrolle) p-Wertb,c 0,60 (0,41; 0,88) 0,0002
• +Mediane Dauer der Nachbeobachtung, Monate (95%-KI) 7,6 (6,4; 9,2) 7,2 (6,1; 8,1)
• +ORR (gemäss BIRC)
• +Anzahl Patientene 113 107
• +ORR n (%) (95%-KI)f 23 (20,4) (13,4; 29,0) 2 (1,9) (0,2; 6,6)
• +p-Wertb,d,g <0,0001
• +CR, n (%) 6 (5,3) 0
• +PR, n (%) 17 (15,0) 2 (1,9)
• +SD, n (%) 57 (50,4) 26 (24,3)
• +DCR, n (%) (95%-KI)f 84 (74,3) (65,3; 82,1) 33 (30,8) (22,3; 40,5)
• +PFS (gemäss BIRC)
• +Anzahl Patientena 220 221
• +Anzahl Ereignisse (%) 133 (60,5) 128 (57,9)
• +Median PFS, Monate (95%-KI) 4,2 (3,7; 5,4) 1,5 (1,5; 1,7)
• +HR (95% KI)b,c p-Wertb,d 0,40 (0,30; 0,55) < 0,0001
• +Aktualisierte Analyse, Cutoff-Datum: 15. August 2019
• +OS
• +Anzahl Patientena 220 221
• +Anzahl Ereignisse (%) 128 (58,2) 157 (71,0)
• +Median, Monate (95%-KI) 9,3 (8,0; 11,3) 5,9 (5,1; 7,1)
• +HR (95%-KI)b (vs. Kontrolle) p-Wertb,d,h 0,61 (0,48; 0,77) < 0,0001
• +Mediane Dauer der Nachbeobachtung, Monate (95%-KI) 12,3 (11,1; 14,1) 12,9 (10,9; 14,6)
• +ORR (gemäss BIRC)
• +Anzahl Patientena 220 221
• +ORR n (%) (95%-KI)f 43 (19,5) (14,5; 25,4) 4 (1,8) (0,5; 4,6)
• +p-Wertb,d,g,h <0,0001
• +CR, n (%) 7 (3,2) 0
• +PR, n (%) 36 (16,4) 4 (1,8)
• +SD, n (%) 117 (53,2) 59 (26,7)
• +DCR, n (%) (95%-KI)f 167 (75,9) (69,7; 81,4) 69 (31,2) (25,2; 37,8)
• +PFS (gemäss BIRC)
• +Anzahl Patientena 220 221
• +Anzahl Ereignisse (%) 167 (75,9) 147 (66,5)
• +Median, Monate (95%-KI) 4,3 (4,1; 5,5) 1,5 (1,5; 1,9)
• +
• +KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; HR = Hazard Ratio;
• +ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung; DCR = Krankheitskontrollrate (CR + PR + SD + Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD gilt nur für Patienten ohne messbare Erkrankung, die keine CR erreichten oder PD zeigten)
• +a Randomisiert Phase III, Full Analysis Set
• +b Stratifiziert nach ECOG-PS, Herkunft von Cetuximab und vorheriger Anwendung von Irinotecan zum Zeitpunkt der Randomisierung
• +c Wiederholtes KI basierend auf Lan DeMets O'Brien-Fleming-Grenzen in Verbindung mit dem beobachteten Informationsanteil bei Zwischenanalyse
• +d einseitig
• +e In den ersten 331 randomisierten Patienten
• +f Methode nach Clopper-Pearson
• +g Cochran-Mantel-Haenszel-Test
• +h Nominaler p-Wert
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +In der Sicherheitsanalyse auf Basis des Safety Sets der Phase III Studie zum Kolorektalkarzinom (ARRAY-818-302) betrug die Häufigkeit neu aufgetretener QTcF-Verlängerungen > 500 ms bzw. von QTcF-Verlängerungen um >60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn 3,2% (7/216) bzw. 8,8% (19/216) bei den Patienten des Encorafenib+Cetuximab-Armes (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome mit BRAF-V600E- oder -K-Mutation untersucht. Nach Einzel- und Mehrfachdosen verhält sich die Pharmakokinetik von Encorafenib in etwa dosislinear. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurden Steady-State-Bedingungen innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis von ca. 0,5 ist wahrscheinlich auf die Autoinduktion von CYP3A4 zurückzuführen. Die interindividuelle Variabilität (CV %) der AUC reicht von 12,3% bis 68,9%.
• +Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome mit einer BRAF-V600E- oder -K-Mutation und in erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht.
• -Verteilung
• +Distribution
• -Biotransformation
• +Metabolismus
• -Besondere Patientengruppen
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Nach Einzel- und Mehrfachdosen verhält sich die Pharmakokinetik von Encorafenib in etwa dosislinear. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurden Steady-State-Bedingungen innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis von ca. 0,5 ist wahrscheinlich auf die Autoinduktion von CYP3A4 zurückzuführen. Die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC reicht von 12,3% bis 68,9%.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Zur Beurteilung potentieller Unterschiede in der Encorafenib-Exposition nach ethnischer Zugehörigkeit oder Gruppe liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• -
• +Hinsichtlich der PK von Encorafenib bestehen keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Asiaten und Nicht-Asiaten. Zur Beurteilung potentieller Unterschiede in der Encorafenib-Exposition bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten oder Gruppen liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie zeigen eine um 25% höhere Encorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion. Das entspricht einem 55%-igen Anstieg der Exposition mit ungebundenem Encorafenib. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung stärker ansteigen, als bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsempfehlung möglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie zeigen eine um 25% höhere Encorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion. Das entspricht einem 55%-igen Anstieg der Exposition mit ungebundenem Encorafenib. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung stärker ansteigen als bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsempfehlung möglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• +
• -In der 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden klinische Zeichen, reduziertes Körpergewicht, reduziertes Nebenhoden- und Prostatagewicht und mikroskopische Veränderungen der Hoden, Nebenhoden, des Magens und der Haut festgestellt. Nach einer vierwöchigen behandlungsfreien Phase wurde eine partielle Reversibilität dieser Befunde verzeichnet. Zusätzlich wurden in der 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag reversible klinisch-pathologische Veränderungen beobachtet. In der 4-wöchigen Studie konnte kein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der NOAEL aus der 13-wöchigen Studie lag bei dem 14- bis 32-Fachen der therapeutischen Exposition im Menschen.
• -In den 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Affen wurden vereinzelt/sporadisch Episoden von Erbrechen und Durchfall sowie Augenläsionen beobachtet bei einer Exposition, die leicht über der therapeutischen Exposition im Menschan lag. Die Augenläsionen waren partiell reversibel und bestanden aus einer Trennung oder Ablösung der Retina zwischen der äusseren Stäbchen- und Zapfenschicht und dem retinalen Pigmentepithel unter Beteiligung der Fovea im Zentrum der Makula. Diese Beobachtung war mit den beim Menschen als Chorioretinopathia centralis serosa oder Retinopathia centralis serosa beschriebenen Veränderungen vergleichbar.
• -Encorafenib erwies sich in folgendenden Testsystemen als nicht genotoxisch: In vitro im bakteriellen Rückmutationstest bis zu einer Konzentration von 5000 µg/Platte (mit und ohne metabolische Aktivierung), im In-Vitro-Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten bis zu 400 µg/ml (ohne metabolische Aktivierung) bzw. bis 550 µg/ml (mit metabolischer Aktivierung) sowie im In-Vivo-Mikronukleustest in der Ratte bis zu einer oralen Dosis von 2000 mg/kg.
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +In der 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden klinische Zeichen, reduziertes Körpergewicht, reduziertes Nebenhoden- und Prostatagewicht und mikroskopische Veränderungen der Hoden, Nebenhoden, des Magens und der Haut festgestellt. Nach einer vierwöchigen behandlungsfreien Phase wurde eine partielle Reversibilität dieser Befunde verzeichnet. Zusätzlich wurden in der 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag reversible klinisch-pathologische Veränderungen beobachtet. In der 4-wöchigen Studie konnte kein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der in der 13-wöchigen Studie ermittelte NOAEL war höher als das 10-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen.
• +In den 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Affen wurden vereinzelt/sporadisch Episoden von Erbrechen und Durchfall sowie Augenläsionen beobachtet bei einer Exposition, die leicht über der therapeutischen Exposition im Menschen lag. Die Augenläsionen waren partiell reversibel und bestanden aus einer Trennung oder Ablösung der Retina zwischen der äusseren Stäbchen- und Zapfenschicht und dem retinalen Pigmentepithel unter Beteiligung der Fovea im Zentrum der Makula. Diese Beobachtung war mit den beim Menschen als Chorioretinopathia centralis serosa oder Retinopathia centralis serosa beschriebenen Veränderungen vergleichbar.
• +Mutagenität
• +Encorafenib erwies sich in folgenden Testsystemen als nicht genotoxisch: In vitro im bakteriellen Rückmutationstest bis zu einer Konzentration von 5000 µg/Platte (mit und ohne metabolische Aktivierung), im In-Vitro-Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten bis zu 400 µg/ml (ohne metabolische Aktivierung) bzw. bis 550 µg/ml (mit metabolischer Aktivierung) sowie im In-Vivo-Mikronukleustest in der Ratte bis zu einer oralen Dosis von 2000 mg/kg.
• +Kanzerogenität
• +
• -Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13wöchigen Studie zur subchronischen Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag (dem ca. 14fachen der klinischen Exposition mit der empfohlenen Dosis) zu einem reduzierten Hoden- und Nebenhodengewicht mit Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurden in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) Anzeichen einer Reversibilität festgestellt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13wöchigen Studie zur Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag (mehr als das 5-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen) zu Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurden in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) Anzeichen einer Reversibilität festgestellt.
• +Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -November 2019.
• +Dezember 2020.