• +Tumorlyse Syndrom (TLS)
• +Das Auftreten von TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, zudem sollte eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten (wie Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus) kann zu einer erhöhten Toxizität oder zum Wirksamkeitsverlust (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) dieser Substanzen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Substraten ist Vorsicht geboten.
• +Die wiederholte Verabreichung von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich bei Melanompatienten mit einer Einzeldosis eines CYP-Substratcocktails reduzierte die AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 82 % und die Cmax um 74 %. Sie verringerte die AUC von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 17 % und veränderte die Cmax nicht und erhöhte die AUC von Koffein (CYP1A2-Substrat) um 27 % und die Cmax um 13 %. Diese Ergebnisse deuten auf eine starke Induktion von CYP3A4 und eine leichte Hemmung von CYP1A2 hin und haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CYP2C19 Substraten. Aufgrund limitierten Daten im Urin von Patienten ist eine starke Interaktion mit CYP2C9 unwahrscheinlich.
• +Eine Einzeldosis von Encorafenib 450 mg und Binimetinib 45 mg verringerte die AUC und Cmax von Bupropion (CYP2B6-Substrat) um ≤ 25 %. Die wiederholte Verabreichung von Encorafenib 450 mg täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich verringerte die AUC und Cmax von Bupropion um ≤ 26 %, und erhöhte die AUC des aktiven Metaboliten Hydroxybupropion um 49 %, was auf eine leichte Induktion von CYP2B6 hinweist.
• +Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten (wie Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus) kann zu einer erhöhten Toxizität oder zum Wirksamkeitsverlust (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) dieser Substanzen führen. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index nicht vermieden werden kann, passen Sie die Dosis dieser Substrate gemäss ihrer zugelassenen Produktinformationen an.
• -In vitro hemmte Encorafenib den hepatischen Transporter OCT1, eine klinische Relevanz dieser Wirkung ist jedoch unwahrscheinlich. Ausgehend von invitro-Studien kann Encorafenib in klinischen Konzentrationen potentiell die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib BCRP in den erwarteten klinischen Konzentrationen hemmen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit einem CYP3A4-Induktor wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht; eine Verringerung der Encorafenib-Exposition ist jedoch wahrscheinlich und kann zu einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit führen. Moderate bis starke CYP3A4-Induktoren sind u.a. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut. Die Anwendung alternativer Substanzen ohne oder mit geringen CYP3A-induzierenden Eigenschaften sollte in Erwägung gezogen werden.
• +Die wiederholte Verabreichung von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich bei Melanompatienten zusammen mit Modafinil 400mg täglich für sieben Tage, einem moderaten CYP3A4-Induktor, verringerte die Steady-State AUC von Encorafenib um 24 % und die Cmax um 20 %, verglichen mit Encorafenib allein.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit einem starken CYP3A4-Induktor wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht; eine Verringerung der Encorafenib-Exposition ist jedoch wahrscheinlich und kann zu einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit führen. Starke CYP3A4-Induktoren sind u.a. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut. Die Anwendung alternativer Substanzen ohne oder mit mässigen CYP3A-induzierenden Eigenschaften sollte in Erwägung gezogen werden.
• +Nicht bekannt Tumorlyse Syndrome
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• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E oder -K-Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhautoder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.
• +Die Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E oder -K-Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.
• +Die finale OS-Analyse der Studie CMEK162B2301 (Stichtag: 31. März 2023) stimmte mit den Ergebnissen der Zwischenanalyse überein [HR 0,67 (95% KI: 0,53; 0,84) mit einem medianen Gesamtüberleben von 33,6 Monaten (95% KI: 24,4; 39,2) gegenüber 16,9 Monaten (95% KI: 14,0; 24,5)]; die Anzahl der Ereignisse am Stichtag betrug 72,4% im Combo 450-Arm und 77% im Vemurafenib-Arm. Patienten im Encorafenib-Arm erreichten zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse ein medianes Gesamtüberleben von 23,5 Monaten (95% KI: 19,6; 33,6); die Anzahl der Ereignisse am Stichtag betrug 64.4%.
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• -März 2022.
• +Juli 2024