• -Wirkstoff: Abemaciclib.
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Abemaciclib.
• +Hilfsstoffe
• -Polyvinylalkohol (E1203).
• +Polyvinylalkohol (E1203)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Verzenios Filmtabletten 50 mg:
• -Jede Filmtablette enthält 50 mg Abemaciclib.
• -Beige, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «50» auf der anderen Seite.
• -Verzenios Filmtabletten 100 mg:
• -Jede Filmtablette enthält 100 mg Abemaciclib.
• -Weisse, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «100» auf der anderen Seite.
• -Verzenios Filmtabletten 150 mg:
• -Jede Filmtablette enthält 150 mg Abemaciclib.
• -Gelbe, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «150» auf der anderen Seite.
• -Verzenios Filmtabletten 200 mg:
• -Jede Filmtablette enthält 200 mg Abemaciclib.
• -Beige, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «200» auf der anderen Seite.
• -Dosierung
• +Therapieeinleitung
• +Übliche Dosierung
• -Dosisanpassungen
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Grad 1 (>ULN – 3.0× ULN) Grad 2 (>3.0 – 5.0× ULN) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Grad 2 persistierend oder erneut auftretend, oder Grad 3 (>5.0 – 20.0× ULN) Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Toxizität auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1. Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.
• -Grad 4 (>20.0× ULN) Absetzen von Abemaciclib.
• +Grad 1 (>ULN – 3.0 x ULN) Grad 2 (>3.0 – 5.0 x ULN) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Grad 2 persistierend oder erneut auftretend, oder Grad 3 (>5.0 – 20.0 x ULN) Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Toxizität auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1. Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.
• +Erhöhung von AST und/oder ALT >3 x ULN PLUS Gesamtbilirubin >2 x ULN bei Nichtvorhandensein von Cholestase Absetzen von Abemaciclib
• +Grad 4 (>20.0 x ULN) Absetzen von Abemaciclib.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +
• -Besondere Populationen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird eine Absenkung der Dosierungsfrequenz auf eine Anwendung pro Tag empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Anwendung von Abemaciclib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, terminaler Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Anwendung von Abemaciclib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, terminaler Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird eine Absenkung der Dosierungsfrequenz auf eine Anwendung pro Tag empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Anwendung
• +Verspätete Dosisgabe
• +Die Patienten sollten die Dosis jeden Tag möglichst zu denselben Tageszeiten einnehmen. Wenn ein Patient erbricht oder die Einnahme einer Dosis Verzenios versäumt, ist der Patient anzuweisen, die nächste Dosis wie ursprünglich geplant einzunehmen.
• +Art der Anwendung
• -Die Patienten sollten die Dosis jeden Tag möglichst zu denselben Tageszeiten einnehmen. Wenn ein Patient erbricht oder die Einnahme einer Dosis Verzenios versäumt, ist der Patient anzuweisen, die nächste Dosis wie ursprünglich geplant einzunehmen.
• -Daten zur Fertilität bei Menschen liegen nicht vor. Basierend auf den Ergebnissen aus präklinischen Sicherheitsstudien kann die Therapie mit Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Daten zur Fertilität bei Menschen liegen nicht vor. Basierend auf den Ergebnissen aus präklinischen Sicherheitsstudien kann die Therapie mit Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen. (siehe «Präklinische Daten»).
• -Mögliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten ansteigen lassen. Bei Patienten mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3.4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition (AUC) von Abemaciclib und einem 2.2-fachen Anstieg der kombinierten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten. Wenn starke CYP3A4 Inhibitoren wie beispielsweise Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavor, Posaconazol oder Voriconazol gleichzeitig verabreicht werden müssen, ist die Dosis von Abemaciclib zu reduzieren (siehe «Dosierung»). Der Verzehr von Grapefruits und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von moderaten oder schwachen CYP3A4 Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring der Toxizität erfolgen.
• -CYP3A4-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Induktoren wie beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskrautpräparate kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten absinken lassen. Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin liess die Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten auf Basis von AUC0-∞ um 77% absinken, auf Basis von Cmax betrug der Rückgang 45%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe «Dosierung»).
• -P-gp und BCRP Inhibitoren
• -Abemaciclib ist Substrat von P-gp und BCRP. Die Wirkungen einer Hemmung von P-gp oder BCRP auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib wurden nicht untersucht.
• -Inhibitoren hepatischer Aufnahmetransporter
• -Abemacilib und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate der hepatischen Aufnahmetransporter OCT1, OATP1B1 oder OATP1B3.
• +Wirkung von Verzenios auf andere Arzneimittel
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Verzenios
• +Mögliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib
• +CYP3A4-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten ansteigen lassen. Bei Patienten mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3.4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition (AUC) von Abemaciclib und einem 2.2-fachen Anstieg der kombinierten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten. Wenn starke CYP3A4 Inhibitoren wie beispielsweise Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavor, Posaconazol oder Voriconazol gleichzeitig verabreicht werden müssen, ist die Dosis von Abemaciclib zu reduzieren (siehe «Dosierung»). Der Verzehr von Grapefruits und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von moderaten oder schwachen CYP3A4 Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring der Toxizität erfolgen.
• +CYP3A4-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Induktoren wie beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskrautpräparate kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten absinken lassen. Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin liess die Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten auf Basis von AUC0-∞ um 77% absinken, auf Basis von Cmax betrug der Rückgang 45%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe «Dosierung»).
• +P-gp und BCRP Inhibitoren
• +Abemaciclib ist Substrat von P-gp und BCRP. Die Wirkungen einer Hemmung von P-gp oder BCRP auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib wurden nicht untersucht.
• +Inhibitoren hepatischer Aufnahmetransporter
• +Abemacilib und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate der hepatischen Aufnahmetransporter OCT1, OATP1B1 oder OATP1B3.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +
• -Studien zur Untersuchung der Wirkungen von Abemaciclib auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt.
• -Die folgende Liste («Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen») nennt Häufigkeiten und Schweregrade von unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge der Systemorganklassen nach dem MedDRA Wörterbuch für medizinische Terminologie für Abemaciclib Monotherapie oder mit endokriner Therapie (Letrozol, Anastrozol oder Fulvestrant). Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die folgende Liste («Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen») nennt Häufigkeiten und Schweregrade von unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge der Systemorganklassen nach dem MedDRA Wörterbuch für medizinische Terminologie für Abemaciclib Monotherapie oder mit endokriner Therapie (Letrozol, Anastrozol oder Fulvestrant). Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «Sehr häufig” (≥1/10), „häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Häufig: Venöse Thromboembolie (Venöse thromboembolische Ereignisse umfassen tiefe Venenthrombosen, pulmonale Embolien, zerebrale venöse Sinusthrombosen, subklavikuläre, axilläre Venenthrombosen, tiefe Venenthrombosen der Vena cava inferior und Beckenvenenthrombosen.
• -Atemwege
• -Häufig: interstitielle Lungenerkrankung***/Pneumonitis***.
• +Häufig: Venöse Thromboembolie (Venöse thromboembolische Ereignisse umfassen tiefe Venenthrombosen, pulmonale Embolien, zerebrale venöse Sinusthrombosen, subklavikuläre, axilläre Venenthrombosen, tiefe Venenthrombosen der Vena cava inferior und Beckenvenenthrombosen).
• -*** Nach Markteinführung berichtet.
• -** enthalten sind alle bevorzugten Begriffe, die Teil der Systemorganklasse «Infektionen und parasitäre Erkrankungen» sind).
• -Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen
• +** enthalten sind alle bevorzugten Begriffe, die Teil der Systemorganklasse «Infektionen und parasitäre Erkrankungen» sind).
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Atemwege
• +Häufig: interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden sehr häufig ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (15,1% bzw. 14,2%). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 6,1% und 4,2% der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 14 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage. Erhöhte Aminotransferasen waren keine unerwünschte Wirkung der Abemaciclib Monotherapie. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung»).
• +Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden sehr häufig ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (15.1% bzw. 14.2%). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 6.1% und 4.2% der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 14 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage. Erhöhte Aminotransferasen waren keine unerwünschte Wirkung der Abemaciclib Monotherapie. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: L01XE50
• +ATC-Code
• +L01XE50
• -In der Auswertung des Gesamtüberlebens war die mediane Gesamtüberlebenszeit noch nicht erreicht: 85 Todesfälle/446 Patienten (19.1%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 48/223 (21.5%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR lag bei 0.854 (95% CI 0.598-1.221).
• +Zum Zeitpunkt der abschliessenden Auswertung des PFS (Stichtag: 14. Februar 2017) war die mediane Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS) noch nicht erreicht: 85 Todesfälle/446 Patienten (19.1%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 48/223 (21.5%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR lag bei 0.854 (95% CI 0.598-1.221).
• +Bei der Zwischenauswertung des OS (Stichtag: 20. Juni 2019) erreichte die Studie den wesentlichen sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS. Verzenios plus Fulvestrant führte zu einer Verlängerung des medianen Überlebens von 9.47 Monaten im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant: 46.72 Monate unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 37.25 Monate unter Placebo plus Fulvestrant. 211 Todesfälle/446 Patienten (47.3%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 127/223 (57.0%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR betrug 0.757 (95% CI: 0.606, 0.945).
• +
• -Biotransformation
• +Metabolismus
• -Kinetik spezifischer Patientengruppen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Abemaciclib wird in der Leber metabolisiert. Eine leichte oder mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Abemaciclib und seiner aktiven Metaboliten. Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung stieg die ungebundene AUC der aktiven Substanzen (Abemaciclib plus aktive Metaboliten) 2.69fach und die Halbwertszeit verlängerte sich von 24 auf 55 Stunden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung ist die Dosierungshäufigkeit auf einmal täglich zu reduzieren.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• +Abemaciclib wird in der Leber metabolisiert. Eine leichte oder mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Abemaciclib und seiner aktiven Metaboliten. Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung stieg die ungebundene AUC der aktiven Substanzen (Abemaciclib plus aktive Metaboliten) 2.69-fach und die Halbwertszeit verlängerte sich von 24 auf 55 Stunden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung ist die Dosierungshäufigkeit auf einmal täglich zu reduzieren.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Toxizität nach wiederholter Dosierung
• -Ergebnisse zu primären Zielorganen mit möglicher Relevanz für den Menschen umfassten gastrointestinale Wirkungen und Wirkungen auf hämato-lymphopoietische Organe bei Ratten und Hunden in Studien bis zu einer Dauer von 13 Wochen. Bei Ratten und Hunden gehörten zudem vermindertes Organgewicht, intratubuläre zelluläre Ablagerungen, Hypospermie, tubuläre Dilatation, Atrophie und Degeneration/Nekrose zu den mit Abemaciclib zusammenhängenden Ergebnissen an Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenblase. Wirkungen auf Lunge und Skelettmuskeln traten nur bei Ratten auf, bei einem Expositionslevel, der etwa 2fach höher war als die Exposition bei Menschen (basierend auf AUC) bei der empfohlenen Dosierung. Bei allen Zielorganen wurde am Ende der 28-tägigen Erholungsphase eine vollständige oder teilweise Wiederherstellung beobachtet, mit Ausnahme der Effekte auf den männlichen Reproduktionstrakt.
• -Genotoxizität
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Ergebnisse zu primären Zielorganen mit möglicher Relevanz für den Menschen umfassten gastrointestinale Wirkungen und Wirkungen auf hämato-lymphopoietische Organe bei Ratten und Hunden in Studien bis zu einer Dauer von 13 Wochen. Bei Ratten und Hunden gehörten zudem vermindertes Organgewicht, intratubuläre zelluläre Ablagerungen, Hypospermie, tubuläre Dilatation, Atrophie und Degeneration/Nekrose zu den mit Abemaciclib zusammenhängenden Ergebnissen an Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenblase. Wirkungen auf Lunge und Skelettmuskeln traten nur bei Ratten auf, bei einem Expositionslevel, der etwa 2 fach höher war als die Exposition bei Menschen (basierend auf AUC) bei der empfohlenen Dosierung. Bei allen Zielorganen wurde am Ende der 28-tägigen Erholungsphase eine vollständige oder teilweise Wiederherstellung beobachtet, mit Ausnahme der Effekte auf den männlichen Reproduktionstrakt.
• +Mutagenität
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• +Reproduktionstoxizität
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Juli 2019.
• +März 2020.