• -Polyvinylalkohol (E1203)
• +Polyvinylalkohol (E1203).
• -b ANC: Grad 1: ANC < LLN–1500/mm3; Grad 2: ANC 1000 - <1500/mm3; Grad 3: ANC 500 - <1000/mm3; Grad 4: ANC <500/mm3
• +b ANC: Grad 1: ANC < LLN–1500/mm3; Grad 2: ANC 1000 - <1500/mm3;
• +Grad 3: ANC 500 - <1000/mm3; Grad 4: ANC <500/mm3
• -Grad 2 persistierend oder erneut auftretend, oder Grad 3 (>5.0 – 20.0 x ULN) Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Toxizität auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1. Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.
• +Grad 2 persistierend oder erneut auftretend, oder Grad 3 (>5.0 – 20.0 x ULN) Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Toxizität auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1. Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.
• -Überwachen Sie die Patientinnen auf Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen, und behandeln Sie diese medizinisch angemessen. Patientinnen sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlechternden Lungensymptome sofort zu berichten. Abhängig vom Grad der ILD/Pneumonitis kann eine Dosisanpassung von Abemaciclib erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ein endgültiges Absetzen von Abemaciclib ist bei Patientinnen mit ILD/Pneumonitis Grad 3 oder 4 erforderlich.
• +Überwachen Sie die Patientinnen auf Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen, und behandeln Sie diese medizinisch angemessen. Patientinnen sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlechternden Lungensymptome sofort zu berichten. Abhängig vom Grad der ILD/Pneumonitis kann eine Dosisanpassung von Abemaciclib erforderlich sein (siehe «Dosierung / Anwendung»). Ein endgültiges Absetzen von Abemaciclib ist bei Patientinnen mit ILD/Pneumonitis Grad 3 oder 4 erforderlich.
• -Sehr häufig: Dysgeusie (14.0%, Grad 3: 0%, Grad 4: 0%), Schwindel* (12.7%, Grad 3: 0.4%, Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Dysgeusie (14.0 %, Grad 3: 0%, Grad 4: 0%), Schwindel* (12.7%, Grad 3: 0.4%, Grad 4: 0%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis.
• +Häufig: interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis.
• -Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden sehr häufig ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (15.1% bzw. 14.2%). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 6.1% und 4.2% der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 14 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage. Erhöhte Aminotransferasen waren keine unerwünschte Wirkung der Abemaciclib Monotherapie. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung»).
• +Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden sehr häufig ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (15.1 % bzw. 14.2 %). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 6.1 % und 4.2 % der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 14 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage. Erhöhte Aminotransferasen waren keine unerwünschte Wirkung der Abemaciclib Monotherapie. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung»).
• -Bei der ersten OS Interim-Analyse konnten 197 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden. Da der erfasste HR-Wert von 0.786 (95 % CI: 0.589; 1.049) keine statistische Signifikanz erreicht hat, wird die Studie weitergeführt, um das Gesamtüberleben vollständig zu evaluieren.
• +Bei der ersten OS Interim-Analyse konnten 197 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden und der erfasste HR-Wert lag bei 0.786 (95 % CI: 0.589; 1.049). Bei der zweiten OS Interim-Analyse konnten 255 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden. Das mediane OS lag bei 67.1 Monate im Arm Abemaciclib plus AI und 54.5 Monate im Arm Placebo plus AI. Da der erfasste HR-Wert von 0.754 (95% CI: 0.584; 0.974) keine statistische Signifikanz erreicht hat, wird die Studie weitergeführt, um das Gesamtüberleben vollständig zu evaluieren.
• -Abemaciclib wird langsam resorbiert mit einer Tmax von 8 Stunden und einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 45%. Im therapeutischen Dosierungsbereich von 50-200 mg erfolgte der Anstieg von Plasmaexposition (AUC) und Cmax proportional zur Dosis. Der Steady State wurde nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht, und Abemaciclib akkumulierte mit geometrischen mittleren Akkumulations-Ratios von 3.7 (58% CV) und 5.8 (65% CV) bezogen auf Cmax bzw. AUC. Eine fettreiche Mahlzeit steigerte die kombinierte AUC von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten um 9% und steigerte Cmax um 26%. Diese Veränderungen wurden als nicht klinisch relevant eingestuft. Abemaciclib kann daher während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Abemaciclib wird langsam resorbiert mit einer Tmax von 8 Stunden und einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 45%. Im therapeutischen Dosierungsbereich von 50-200 mg erfolgte der Anstieg von Plasmaexposition (AUC) und Cmax proportional zur Dosis. Der Steady State wurde nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht, und Abemaciclib akkumulierte mit geometrischen mittleren Akkumulations-Ratios von 3.7 (58% CV) und 5.8 (65% CV) bezogen auf Cmax bzw. AUC. Eine fettreiche Mahlzeit steigerte die kombinierte AUC von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten um 9% und steigerte Cmax um 26%. Diese Veränderungen wurden als nicht klinisch relevant eingestuft. Abemaciclib kann daher während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Abemaciclib zeigt bei Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (mittlere gebundene Fraktion etwa 96% bis 98%). Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt etwa 747 l (68.6% CV), was auf eine Verteilung von Abemaciclib in die Gewebe hindeutet.
• +Abemaciclib zeigt bei Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (mittlere gebundene Fraktion etwa 96% bis 98%). Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt etwa 747 l (68.6 % CV), was auf eine Verteilung von Abemaciclib in die Gewebe hindeutet.
• -Spezifische tierexperimentelle Studien zur Prüfung von Abemaciclib auf karzinogene Eigenschaften wurden nicht durchgeführt.
• +Bei männlichen Ratten führte die Gabe von Abemaciclib über etwa 2 Jahre zu interstitiellen Zellhyperplasien (Leydig) und benignen Adenomen in den Hoden, bei Expositionen, die geringer oder ähnlich wie bei Patienten waren, die mit einer Dosierung von 150 mg oder 200 mg Abemaciclib zweimal täglich behandelt wurden. Es ist unbekannt, ob diese Wirkungen auf den Menschen übertragbar sind.
• -Fertilität: Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Fertilität durchgeführt. Die Wirkungen von Abemaciclib auf die primären Reproduktionsorgane wurden in einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosierung bei Ratten und Hunden untersucht (siehe oben). Hierbei wurden zytotoxische Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt beobachtet, was darauf hindeutet, dass Abemaciclib bei Männern die Fertilität einschränken kann. Die Auswirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt traten bei Ratten bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag und bei Hunden bei Dosen ≥0.3 mg/kg/Tag auf. Diese Dosen in Ratten und Hunden entsprachen Expositionen, die nur 2-mal höher waren, bzw. tiefer waren als die klinischen Expositionen beim Menschen (basierend auf AUC) bei den empfohlenen Dosierungen.
• +Fertilität: Die Wirkungen von Abemaciclib auf die primären Reproduktionsorgane von Mäusen, Ratten und Hunden sowie auf die männliche und die weibliche Fertilität von Ratten wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung untersucht. Während bei Ratten keine Wirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt wurden, wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden zytotoxische Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt beobachtet, was darauf hindeutet, dass Abemaciclib bei Männern die Fertilität einschränken kann. Die Auswirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt traten bei Nagetieren bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag und bei Hunden bei Dosen ≥0.3 mg/kg/Tag auf. Diese Dosen in Nagetieren und Hunden entsprachen Expositionen, die nur 2-mal höher waren, bzw. tiefer waren als die klinischen Expositionen beim Menschen (basierend auf AUC) bei den empfohlenen Dosierungen.
• +Bei Mäusen, Ratten oder Hunden wurden keine Wirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt, bei Ratten wurden ebenfalls keine Wirkungen auf die weibliche Fertilität und frühe embryonale Entwicklung festgestellt.
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• -August 2021
• +September 2022