• +Befristet zugelassene Indikation
• +Brustkrebs im frühen Stadium
• +Verzenios in Kombination mit endokriner Therapie (ET) ist angezeigt zur adjuvanten Therapie von erwachsenen Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem, Lymphknoten-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Rückfallrisiko aufgrund von Lymphknotenstatus, Primärtumorgrösse und Tumorgrad (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem Aromatasehemmer mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone Releasing Hormone) kombiniert werden.
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird/werden diese Indikation/en befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine nicht befristete Zulassung überführt werden.
• +Nicht befristet zugelassene Indikation
• +Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• -·in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, nach vorheriger endokriner Therapie;
• +·in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen nach vorheriger endokriner Therapie;
• -Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.
• +Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden.
• -Verzenios in Kombination mit endokriner Therapie
• -Die empfohlene Dosis Abemaciclib beträgt 150 mg zweimal täglich bei Anwendung in Kombination mit endokriner Therapie. Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen des in Kombination verwendeten endokrinen Arzneimittels bezüglich der Dosierungsempfehlungen. Frauen, die eine Kombination mit Abemaciclib plus endokriner Therapie erhalten, sollten sich vor der Therapie in der Postmenopause befinden.
• +Kombinationstherapie
• +Endokrine Therapie
• +Die empfohlene Dosis Abemaciclib beträgt 150 mg zweimal täglich bei Anwendung in Kombination mit endokriner Therapie. Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen des in Kombination verwendeten endokrinen Arzneimittels bezüglich der Dosierungsempfehlungen. Frauen, die Abemaciclib in Kombination mit einer anderen endokrinen Therapie als mit Tamoxifen erhalten, sollten sich vor der Therapie in der Postmenopause (natürlich oder therapeutisch induziert) befinden.
• -Verzenios sollte fortwährend eingenommen werden, so lange der Patient einen klinischen Nutzen der Therapie erzielt oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität.
• +Dauer der Behandlung
• +Brustkrebs im frühen Stadium
• +Es wird empfohlen, die adjuvante Behandlung mit Verzenios bei Brustkrebs im frühen Stadium (EBC) über einen Zeitraum von 2 Jahren durchzuführen. Im Fall des Wiederauftretens der Erkrankung oder des Auftretens einer nicht-akzeptablen Toxizität soll die Behandlung abgebrochen werden.
• +Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• +Verzenios sollte fortwährend eingenommen werden, solange der Patient einen klinischen Nutzen der Therapie erzielt oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität.
• -Das Vorgehen bei einigen unerwünschten Wirkungen kann eine Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich machen, siehe Tabellen 1-5. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird die Dosis jeweils um 50 mg reduziert. Abemaciclib ist abzusetzen bei Patienten, die 50 mg zweimal täglich nicht tolerieren.
• +Das Vorgehen bei einigen unerwünschten Wirkungen kann eine Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich machen, siehe Tabellen 1-7. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird die Dosis jeweils um 50 mg reduziert. Abemaciclib ist abzusetzen bei Patienten, die 50 mg zweimal täglich nicht tolerieren.
• -Das vollständige Blutbild ist wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate, sowie bei klinischer Indikation.
• +Das vollständige Blutbild ist wie folgt zu überwachen: Vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate, sowie bei klinischer Indikation.
• -b ANC: Grad 1: ANC < LLN–1500/mm3; Grad 2: ANC 1000 - <1500/mm3;
• -Grad 3: ANC 500 - <1000/mm3; Grad 4: ANC <500/mm3
• +b ANC: Grad 1: ANC < LLN–1500/mm3; Grad 2: ANC 1000 - <1500/mm3; Grad 3: ANC 500 - <1000/mm3; Grad 4: ANC <500/mm3
• -Die Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sind wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate und wenn klinisch indiziert.
• +Die Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sind wie folgt zu überwachen: Vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate und wenn klinisch indiziert.
• -Grad 2 persistierend oder erneut auftretend, oder Grad 3 (>5.0 – 20.0 x ULN) Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Toxizität auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1. Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.
• +Grad 2 persistierend oder erneut auftretend, oder Grad 3 (>5.0 – 20.0 x ULN) Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Toxizität auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1. Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.
• -Tabelle 6. Empfehlungen zum Vorgehen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten (ausgenommen Diarrhoe und Anstieg Aminotransferasen und interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis)
• +Tabelle 6. Empfehlungen zum Vorgehen bei venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs)
• +Toxizitäta Empfehlungen zum Vorgehen
• +Brustkrebs im frühen Stadium
• +Alle Grade (1, 2, 3 oder 4) Unterbrechung der Therapie und Behandlung der VTE wie klinisch angezeigt. Abemaciclib kann fortgesetzt werden, wenn die Patientinnen klinisch stabil sind.
• +Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• +Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Grad 3 oder 4 Unterbrechung der Therapie und Behandlung der VTE wie klinisch angezeigt. Abemaciclib kann fortgesetzt werden, wenn die Patientinnen klinisch stabil sind.
• +
• +a NCI CTCAE
• +Tabelle 7. Empfehlungen zum Vorgehen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten (ausgenommen Diarrhoe und Anstieg der Aminotransferasen, ILD/Pneumonitis und VTEs
• -Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 50 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, kann die Abemaciclib-Dosis unter genauer Beobachtung auf Anzeichen von Toxizität fortgesetzt werden. Alternativ kann die Abemaciclib-Dosis auf 50 mg Abemaciclib einmal täglich reduziert oder abgesetzt werden.
• +Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 50 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, kann die Abemaciclib-Dosis unter genauer Beobachtung auf Anzeichen von Toxizität fortgesetzt werden. Alternativ kann die Abemaciclib-Dosis auf 50 mg einmal täglich reduziert oder abgesetzt werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird eine Absenkung der Dosierungsfrequenz auf eine Anwendung pro Tag empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Anwendung von Abemaciclib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, terminaler Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
• -Ältere Patienten
• +Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird eine Absenkung der Dosierungsfrequenz auf eine Anwendung pro Tag empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Anwendung von Abemaciclib bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, terminaler Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patientinnen liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
• +Ältere Patientinnen
• -Die Patienten sollten die Dosis jeden Tag möglichst zu denselben Tageszeiten einnehmen. Wenn ein Patient erbricht oder die Einnahme einer Dosis Verzenios versäumt, ist der Patient anzuweisen, die nächste Dosis wie ursprünglich geplant einzunehmen.
• +Die Patientinnen sollten die Dosis jeden Tag möglichst zu denselben Tageszeiten einnehmen. Wenn eine Patientin erbricht oder die Einnahme einer Dosis Verzenios versäumt, ist die Patientin anzuweisen, die nächste Dosis wie ursprünglich geplant einzunehmen.
• +Brustkrebs im frühen Stadium (Early Breast Cancer, EBC)
• +Für Patientinnen, die zuvor keine (neo-) adjuvante Chemotherapie erhalten haben, sind die vorhandenen Daten begrenzt, da nur 2% der Patientinnen in der monarchE-Studie zu dieser Gruppe gehörten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Zum Zeitpunkt der befristeten Zulassung war kein statistisch signifikanter Nutzen einer adjuvanten Therapie mit Abemaciclib auf das Gesamtüberleben nachweisbar. Unklar ist auch, ob die adjuvante Therapie mit Abemaciclib im Vergleich zu einer späteren Behandlung im Rezidiv zu einem besseren Gesamtüberleben führt. Weiterhin wurde nicht untersucht, ob eine vorgängige adjuvante Therapie mit Abemaciclib das Therapieansprechen gegenüber einer Folgetherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebses mit Abemaciclib bzw. CDK 4 und 6 Inhibitoren reduziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +
• -Bei Patientinnen, die Abemaciclib oder Placebo in Kombination mit Aromatasehemmer oder Fulvestrant erhalten haben, wurde Neutropenie bei 45.1% der Patientinnen unter Abemaciclib vs. 3.1% unter Placebo berichtet. Febrile Neutropenie wurde bei 0.9% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet. Sepsis wurde bei 1.0% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet (einschliesslich 0.5% tödliche Ereignisse mit begleitender Neutropenie) vs. 0.5% der Patientinnen im Kontroll-Arm. Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, wurde Neutropenie bei 37.1% der Patientinnen berichtet, febrile Neutropenie bei 0.8% der Patientinnen und Sepsis bei 0.8% der Patientinnen.Das vollständige Blutbild ist zu überwachen vor Beginn der Therapie mit Abemaciclib, alle 2 Wochen während der beiden ersten Monate, monatlich während der beiden nächsten Monate, sowie bei klinischer Indikation. Bei Patienten, die Neutropenie Grad 3 oder 4 entwickeln, werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung»).
• +Bei Patientinnen die Abemaciclib erhielten, wurde Neutropenie berichtet. Bei Neutropenie Grad 3 oder 4 werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Tödliche Ereignisse einer neutropenischen Sepsis traten bei <1% der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patientinnen sollten angewiesen werden, jegliches Auftreten von Fieber ihrem Arzt zu melden.
• -Bei Patientinnen unter Abemaciclib wurden über Lungeninfektionen ohne gleichzeitige Neutropenie berichtet. Tödliche Ereignisse traten bei <1% der Patientinnen auf. Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte sollten die Patientinnen anweisen, das Auftreten von Fieber unverzüglich zu melden.
• +Bei Patientinnen unter Abemaciclib wurde über Lungeninfektionen ohne gleichzeitige Neutropenie berichtet. Tödliche Ereignisse traten bei <1% der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs auf. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte sollten die Patienten anweisen, das Auftreten von Fieber unverzüglich zu melden.
• -Bei Patientinnen, die Abemaciclib erhielten, wurde interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis gemeldet (siehe «unerwünschte Wirkungen»). Über die klinischen Studien (MONARCH 1, MONARCH 2 und MONARCH 3) hinweg wurde bei 3.3% der mit Verzenios behandelten Patientinnen eine ILD/Pneumonitis aller Grade, bei 0.6% Grad 3 oder 4 und bei 0.4% mit tödlichem Ausgang berichtet. Weitere Fälle von ILD/Pneumonitis wurden nach der Markteinführung beobachtet, Todesfälle wurden berichtet.
• -Überwachen Sie die Patientinnen auf Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen, und behandeln Sie diese medizinisch angemessen. Patientinnen sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlechternden Lungensymptome sofort zu berichten. Abhängig vom Grad der ILD/Pneumonitis kann eine Dosisanpassung von Abemaciclib erforderlich sein (siehe «Dosierung / Anwendung»). Ein endgültiges Absetzen von Abemaciclib ist bei Patientinnen mit ILD/Pneumonitis Grad 3 oder 4 erforderlich.
• +Bei Patientinnen, die Abemaciclib erhielten, wurden interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis gemeldet (siehe «unerwünschte Wirkungen»). In den klinischen Studien wurde bei 3% der Patientinnen eine ILD/Pneumonitis aller Grade berichtet, bei 0.3% Grad 3 oder 4, und Todesfälle bei 0.1%. Weitere Fälle von ILD/Pneumonitis wurden nach der Markteinführung beobachtet, Todesfälle wurden berichtet.
• +Überwachen Sie die Patientinnen auf Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen, und behandeln Sie diese medizinisch angemessen. Patientinnen sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlechternden Lungensymptome sofort zu berichten. Abhängig vom Grad der ILD/Pneumonitis kann eine Dosisanpassung von Abemaciclib erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ein endgültiges Absetzen von Abemaciclib ist bei Patientinnen mit ILD/Pneumonitis Grad 3 oder 4 erforderlich.
• -Diarrhoe ist eine sehr häufige Nebenwirkung, die bei 84.6% der Patientinnen unter Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant beobachtet wurde und bei 90.2% der Patientinnen, die Abemaciclib alleine erhalten haben. In klinischen Studien betrug die Zeit bis zum Auftreten einer ersten Diarrhoe im Median etwa 6 bis 8 Tage und blieb im Median 7.5 bis 12 Tage (Grad 2) und 4.5 bis 8 Tage (Grad 3) bestehen. Diarrhoe kann mit Dehydratation verbunden sein. Patientinnen sollten bei ersten Anzeichen von dünnem Stuhl die Behandlung mit Antidiarrhoika wie z.B. Loperamid beginnen, die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen und ihren Arzt informieren.
• -Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine Diarrhoe ≥Grad 2 entwickeln (siehe «Dosierung»).
• +Diarrhoe ist eine sehr häufige Nebenwirkung. Diarrhoe aller Grade wurde bei 83% der Patientinnen unter Verzenios berichtet. In klinischen Studien betrug die Zeit bis zum Auftreten einer ersten Diarrhoe im Median etwa 6 bis 8 Tage und blieb im Median 6 bis 12 Tage (Grad 2) und 5 bis 8 Tage (Grad 3) bestehen. Diarrhoe kann mit Dehydratation verbunden sein. Patienten sollten bei ersten Anzeichen von dünnem Stuhl die Behandlung mit Antidiarrhoika wie z.B. Loperamid beginnen, die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen und ihren Arzt informieren.
• +Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine Diarrhoe Grad ≥2 entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patientinnen, die Abemaciclib oder Placebo in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 4.8% bzw. 2.9% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet, im Vergleich zu 1.8% bzw. 2.1% unter Placebo. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad ≥3 betrug 57 bis 61 Tage bzw. 71 bis 185 Tage. Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 0.8% bzw. 2.3% der Patientinnen berichtet. Die ALT- und AST-Werte sind wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Abemaciclib, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate sowie bei klinischer Indikation. Je nach Ausmass des ALT- oder AST-Anstiegs können Anpassungen der Abemaciclib-Dosis erforderlich sein (siehe «Dosierung»).
• +Bei Patientinnen mit Brustkrebs im frühen Stadium wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 unter Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie bei 2.4% bzw. 1.8% der Patientinnen berichtet.
• +Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie erhielten, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 6.1% bzw. 4.2% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad ≥3 betrug 57 bis 61 Tage bzw. 71 bis 185 Tage. Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 0.8% bzw. 2.3% der Patientinnen berichtet. Die ALT- und AST-Werte sind wie folgt zu überwachen: Vor Beginn der Therapie mit Abemaciclib, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate, sowie bei klinischer Indikation. Je nach Ausmass des ALT- oder AST-Anstiegs können Anpassungen der Abemaciclib-Dosis erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Venöse Thromboembolien wurden bei 5.3% der Patientinnen unter Abemaciclib plus Fulvestrant oder Aromatase-Inhibitoren berichtet (einschliesslich 0.4% tödlicher Ereignisse), im Vergleich zu 0.8% der Patientinnen, die mit Placebo plus Fulvestrant oder Aromatase-Inhibitoren behandelt wurden. Überwachen Sie Patientinnen auf Anzeichen und Symptome von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolie und behandeln Sie diese wie medizinisch angemessen.
• +In den klinischen Studien wurden venöse Thromboembolien (VTE) bei 3% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet, einschliesslich Lungenembolien bei 1.3% und tödlicher Ereignisse bei 0.1%. Überwachen Sie Patientinnen auf Anzeichen und Symptome von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolie und behandeln Sie diese wie medizinisch angemessen. Je nach Grad des VTE können Anpassungen der Abemaciclib-Dosis erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Arterielle thromboembolische Ereignisse
• +In Studien zur Behandlung bei metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer, mBC) wurden schwerwiegende arterielle thromboembolische Ereignisse (ATEs), einschliesslich ischämischer Schlaganfall und Myokardinfarkt in den Behandlungsarmen mit Abemaciclib häufiger berichtet, wenn die Behandlung in Kombination mit endokriner Therapie erfolgte. Bei Patientinnen mit schwerem ATE sollen Nutzen und Risiken der Fortsetzung von Abemaciclib abgewogen werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit seltener erblicher Galactose-Intoleranz, Lapp- Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patientinnen mit seltener erblicher Galactose-Intoleranz, Lapp- Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Basierend auf tierexperimentellen Daten und seinem Wirkmechanismus kann Abemaciclib bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Schwangere sind auf das mögliche Risiko für den Fötus hinzuweisen. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Abemaciclib eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• +Basierend auf tierexperimentellen Daten und seinem Wirkmechanismus kann Abemaciclib bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Schwangere sind auf das mögliche Risiko für den Fötus hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Abemaciclib eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Daten zur Fertilität bei Menschen liegen nicht vor. Basierend auf den Ergebnissen aus präklinischen Sicherheitsstudien kann die Therapie mit Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen. (siehe «Präklinische Daten»).
• +Daten zur Fertilität bei Menschen liegen nicht vor. Basierend auf den Ergebnissen aus präklinischen Sicherheitsstudien kann die Therapie mit Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Substanzen, die Substrate von CYP-Enzymen sind
• -Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Inhibition von CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 oder 1A2.
• -Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A. Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen zur Down-Regulation der mRNA von CYPs, einschliesslich CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4.
• -Der Mechanismus dieser Down-Regulation und die klinische Relevanz sind nicht bekannt. Abemaciclib ist jedoch Substrat von CYP3A4 und zeitabhängige Veränderungen der Pharmakokinetik von Abemaciclib als Folge der Auto-Inhibition des eigenen Metabolismus wurden nicht beobachtet.
• +Arzneimittel, die Substrate von CYP-Enzymen sind
• +Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Inhibition von CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 oder 1A2.
• +Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A. In vitro führten Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite zur Down-Regulation der mRNA von CYPs, einschliesslich CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4. Der Mechanismus dieser Down-Regulation ist nicht bekannt.
• +In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie bei Frauen mit Krebserkrankung führte die Mehrfachgabe von Abemaciclib (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von CYP1A2 (Koffein), CYP2C9 (S-Warfarin), CYP2D6 (Dextromethorphan) und CYP3A4-Substraten (Midazolam).
• +Die klinischen Auswirkungen der Down-Regulation von CYP2C8 und CYP2B6 sind nicht bekannt.
• +Abemaciclib ist ein Substrat von CYP3A4, Veränderungen der Pharmakokinetik von Abemaciclib in Abhängigkeit der Zeit als Folge einer Autoinhibition des eigenen Metabolismus wurden nicht beobachtet.
• -Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Hemmung der hepatischen Aufnahme (Uptake)-Transporter OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 bzw. der renalen Uptake-Transporter OAT1 und OAT3.
• +Abemaciclib und seine zirkulierenden Hauptmetabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Hemmung der hepatischen Aufnahme (Uptake)-Transporter OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 bzw. der renalen Uptake-Transporter OAT1 und OAT3.
• -In einer klinischen Studie bei Patienten mit Brustkrebs wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen festgestellt.
• +In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen festgestellt.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten ansteigen lassen. Bei Patienten mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3.4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition (AUC) von Abemaciclib und einem 2.2-fachen Anstieg der kombinierten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten. Wenn starke CYP3A4 Inhibitoren wie beispielsweise Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavor, Posaconazol oder Voriconazol gleichzeitig verabreicht werden müssen, ist die Dosis von Abemaciclib zu reduzieren (siehe «Dosierung»). Der Verzehr von Grapefruits und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von moderaten oder schwachen CYP3A4 Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring der Toxizität erfolgen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten ansteigen lassen. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3.4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition (AUC) von Abemaciclib und einem 2.2-fachen Anstieg der kombinierten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten. Wenn starke CYP3A4-Inhibitoren wie beispielsweise Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavor, Posaconazol oder Voriconazol gleichzeitig verabreicht werden müssen, ist die Dosis von Abemaciclib zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). Der Verzehr von Grapefruits und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring der Toxizität erfolgen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Induktoren wie beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskrautpräparate kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten absinken lassen. Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin liess die Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten auf Basis von AUC0-∞ um 77% absinken, auf Basis von Cmax betrug der Rückgang 45%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe «Dosierung»).
• -P-gp und BCRP Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Induktoren wie beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskrautpräparate kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten absinken lassen. Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin liess die Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten auf Basis von AUC0-∞ um 77% absinken, auf Basis von Cmax betrug der Rückgang 45%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +P-gp- und BCRP-Inhibitoren
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abemaciclib bei schwangeren Frauen vor. Auf Grundlage tierexperimenteller Studien und seines Wirkmechanismus kann die Verabreichung von Abemaciclib an schwangere Frauen den Fötus schädigen. In Studien bei Ratten war Abemaciclib teratogen und verursachte ein vermindertes fetales Gewicht bei maternalen Expositionen, die ähnlich waren wie die menschliche klinische Exposition (basierend auf AUC) bei empfohlener therapeutischer Dosis (siehe «Präklinische Daten»). Verzenios darf daher in der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen ohne Anwendung eines Verhütungsmittels nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut erforderlich. Falls Verzenios während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Ein Schwangerschaftstest vor Beginn der Therapie mit Verzenios bei gebährfähigen Frauen wird empfohlen. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Verzenios eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und müssen über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abemaciclib bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Verzenios darf daher in der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen ohne Anwendung eines Verhütungsmittels nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut erforderlich.
• +Falls Verzenios während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Ein Schwangerschaftstest vor Beginn der Therapie mit Verzenios bei gebärfähigen Frauen wird empfohlen. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Verzenios eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.
• -Die Wirkung von Abemaciclib auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Zytotoxische Wirkungen auf den Reproduktionstrakt männlicher Ratten und Hunde weisen darauf hin, dass Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen kann. Wirkungen auf weibliche Reproduktionsorgane wurden nicht beobachtet.
• +Die Wirkung von Abemaciclib auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Zytotoxische Wirkungen auf den Reproduktionstrakt männlicher Ratten, Mäuse und Hunde weisen darauf hin, dass Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen kann. Unerwünschte Wirkungen auf weibliche Reproduktionsorgane wurden nicht beobachtet.
• -Verzenios kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Unter der Behandlung mit Verzenios wurde Müdigkeit, Schwindel und Übelkeit beobachtet. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.
• +Verzenios kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Unter der Behandlung mit Verzenios wurde Müdigkeit, Schwindel und Übelkeit beobachtet. Patientinnen mit solchen Symptomen sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Verzenios basiert auf kombinierten Daten von 900 Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie (N=327 in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol, N=441 in Kombination mit Fulvestrant und N=132 als Monotherapie) in klinischen Studien bei HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs erhalten haben.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe, Übelkeit, Fatigue, Neutropenie, Infektionen, abdominelle Schmerzen, verminderter Appetit, Erbrechen und Anämie.
• -Die folgende Liste («Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen») nennt Häufigkeiten und Schweregrade von unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge der Systemorganklassen nach dem MedDRA Wörterbuch für medizinische Terminologie für Abemaciclib Monotherapie oder mit endokriner Therapie (Letrozol, Anastrozol oder Fulvestrant). Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «Sehr häufig” (≥1/10), „häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil von Verzenios basiert auf kombinierten Daten von 3691 Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie (N=327 in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol, N=441 in Kombination mit Fulvestrant, N=132 als Monotherapie) in klinischen Studien bei HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs erhalten haben, sowie von Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im frühen Stadium (N=2791, in Kombination mit adjuvanter endokriner Standardbehandlung).
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhoe (83%), Infektionen (46%), Neutropenie (45%), Fatigue (40%), Bauchschmerzen (34%), Leukopenie (34%), Übelkeit (33%), Anämie (25%), Erbrechen (19%) und verminderter Appetit (16%).
• +In der folgenden Liste werden die Nebenwirkungen von Abemaciclib alleine oder mit endokriner Therapie bei Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs mit Häufigkeit und Schweregrad in der Reihenfolge der Systemorganklassen nach dem MedDRA-System aufgelistet.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr häufig: Infektionen** (42.1%, Grad 3: 5.2%, Grad 4: 0.9%).
• +Sehr häufig: Infektionen* (45.7%, Grad 3: 4.3%, Grad 4: 0.5 %).
• -Sehr häufig: Neutropenie (43.9%, Grad 3: 22.3%, Grad 4: 2.9%), Anämie (25.7%, Grad 3: 6.0%, Grad 4: 0.1%), Leukopenie (24.4%, Grad 3: 8.0% Grad 4: 0.3%), Thrombozytopenie (15.2%, Grad 3: 2.4%, Grad 4: 0.9%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (44.7%, Grad 3: 19.1%, Grad 4: 1.2%), Anämie (24.7%, Grad 3: 2.9%, Grad 4: 0.1%), Leukopenie (34%, Grad 3: 10% Grad 4: 0.2%), Thrombozytopenie (23.4%, Grad 3: 1.3%, Grad 4: 0.4%).
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (29.2%, Grad 3: 1.6%, Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (15.6%, Grad 3: 0.8%, Grad 4: 0.0%).
• -Sehr häufig: Dysgeusie (14.0 %, Grad 3: 0%, Grad 4: 0%), Schwindel* (12.7%, Grad 3: 0.4%, Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Dysgeusie (7.3%, Grad 3: 0%, Grad 4: 0.0%), Schwindel (10.1%, Grad 3: 0.2%, Grad 4: 0.0%).
• +Gelegentlich: Arterielle thromboembolische Ereignisse.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: ILD/Pneumonitis
• +
• -Sehr häufig: Diarrhoe (85.4%, Grad 3: 12.9%, Grad 4: 0%), Übelkeit (46.6%, Grad 3: 2.4%, Grad 4: 0%), abdominelle Schmerzen (34.3%, Grad 3: 2.2%, Grad 4: 0%), Erbrechen (28.8%, Grad 3: 1.2%, Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Diarrhoe (83%, Grad 3: 8.9%, Grad 4: 0.0%), Übelkeit (32.6%, Grad 3: 0.9%, Grad 4: 0.0%), abdominelle Schmerzen (34.2%, Grad 3: 1.5%, Grad 4: 0.0%), Erbrechen (19.5%, Grad 3: 0.6%, Grad 4: 0.0%), Stomatitis (13.1%, Grad 3: 0.2%, Grad 4: 0.0%).
• +Häufig: Mundtrockenheit.
• +
• -Sehr häufig: Alopezie (19.4%, Grad 3: 0, Grad 4: 0%), Ausschlag (12.2%, Grad 3: 1.1%, Grad 4: 0%), Pruritus (12.7%, Grad 3: 0.1%, Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Alopezie (12.2%, Grad 3: 0.0%, Grad 4: 0.0%), Ausschlag (10.7%, Grad 3: 0.6%, Grad 4: 0.0%), Pruritus (9.1%, Grad 3: 0.1%, Grad 4: 0.0%).
• -Sehr häufig: Fatigue (44.1%, Grad 3: 3.9% Grad 4: 0%), Pyrexie (10.7%, Grad 3: 0.3%, Grad 4: 0.1%).
• +Sehr häufig: Fatigue (40.3%, Grad 3: 3.1% Grad 4: 0.0%), Pyrexie (9.2%, Grad 3: 0.1%, Grad 4: 0.02%).
• -Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht* (13.9%, Grad 3: 4.2%, Grad 4: 0.2%), Aspartat-Aminotransferase erhöht* (13.3%, Grad 3: 2.8%, Grad 4: 0%).
• -* Nebenwirkung für die Anwendung von Abemaciclib in Kombination mit einem Aromataseinhibitor oder Fulvestrant, jedoch nicht angesehen als Nebenwirkung einer Anwendung von Abemaciclib als Monotherapie.
• -** enthalten sind alle bevorzugten Begriffe, die Teil der Systemorganklasse «Infektionen und parasitäre Erkrankungen» sind).
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Atemwege
• -Häufig: interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis.
• +Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht (13.9%, Grad 3: 4.2%, Grad 4: 0.2%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (13.3%, Grad 3: 2.8%, Grad 4: 0.0%)**.
• +Gelegentlich: Cholezystitis.
• +*enthalten sind alle bevorzugten Begriffe, die Teil der Systemorganklasse «Infektionen und parasitäre Erkrankungen» sind.
• +**Anstiege der Werte im Leberfunktionstest wurden häufiger bei MBC beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Neutropenie wurde oft berichtet (43.9%) und eine Abnahme der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurde bei 28.2% der Patientinnen berichtet, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatase-Inhibitoren oder Fulvestrant einnahmen. Die mediane Zeit bis zum Beginn einer Neutropenie Grad 3 oder 4 betrug 29 bis 33 Tage, und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 11 bis 15 Tage. Febrile Neutropenie wurde bei 0.9% der Patientinnen berichtet. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine Neutropenie Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung», Tabelle 2).
• +Neutropenie wurde oft in den Studien berichtet. Neutropenie aller Grade wurde bei 45% der Patientinnen berichtet, und eine Abnahme der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurde bei 20.2% der Patientinnen berichtet. Über die Studien hinweg betrug die mediane Zeit bis zum Beginn einer Neutropenie Grad 3 oder 4 29-33 Tage, und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 11-16 Tage. Febrile Neutropenie wurde bei 0.4% der Patientinnen berichtet. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine Neutropenie Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2).
• -Diarrhoe war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung (85.4%). Die Inzidenz war am höchsten während des ersten Monats der Behandlung mit Abemaciclib, um anschliessend zurückzugehen. Über die verschiedenen Studien hinweg betrug die mediane Zeit bis zum Eintritt des ersten Diarrhoe-Ereignisses etwa 6 bis 8 Tage, die mittlere Dauer der Diarrhoe betrug 7.5 bis 12 Tage (Grad 2) bzw. 4.5 bis 8 Tage (Grad 3). Unter supportiver Therapie wie Loperamid und/oder Dosisanpassung (siehe «Dosierung») ging die Diarrhoe auf die Ausgangswerte oder einen niedrigeren Grad zurück.
• +Diarrhoe war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in Studien. Diarrhoe wurde bei 83% der mit Verzenios behandelten Patientinnen berichtet. Die Inzidenz war am höchsten während des ersten Monats der Behandlung mit Abemaciclib, um anschliessend zurückzugehen. In den Studien betrug die mediane Zeit bis zum Eintritt des ersten Diarrhoe-Ereignisses etwa 6 bis 8 Tage, die mittlere Dauer der Diarrhoe betrug 6 bis 12 Tage (Grad 2) bzw. 5 bis 8 Tage (Grad 3). Unter supportiver Therapie wie Loperamid und/oder Dosisanpassung (siehe «Dosierung/Anwendung») ging die Diarrhoe auf die Ausgangswerte oder einen niedrigeren Grad zurück.
• -Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden sehr häufig ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (15.1 % bzw. 14.2 %). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 6.1 % und 4.2 % der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 14 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage. Erhöhte Aminotransferasen waren keine unerwünschte Wirkung der Abemaciclib Monotherapie. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung»).
• +Bei Patientinnen mit Brustkrebs im frühen Stadium wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen unter Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie oft berichtet (10.4% und 10.1%). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 2.4% und 1.8% der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Beginn einer ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 86.5 Tage, die mediane Dauer bis zum Rückgang war 13 Tage. Die mediane Zeit bis zum Beginn einer AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 88 Tage, die mediane Dauer bis zum Rückgang war 11 Tage.
• +Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden sehr häufig ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (15.1% bzw. 14.2%). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 6.1% und 4.2% der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 14 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage. Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 0.8% bzw. 2.3% der Patientinnen berichtet. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, waren venöse thromboembolische Ereignisse (VTEs) nicht häufig (3%, einschliesslich 1.5% Grad 3). VTEs sind keine unerwünschte Wirkung der Abemaciclib Monotherapie.
• +Bei Patientinnen, die Abemaciclib erhalten haben, wurden venöse thromboembolische Ereignisse (VTEs) bei 3% der Patientinnen berichtet, einschliesslich Lungenembolien bei 1.3% und tödlicher Ereignisse bei 0.1%. Bei Kombination von Abemaciclib mit endokriner Therapie war das Risiko von VTEs gegenüber alleiniger endokriner Therapie erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Obwohl es sich dabei nicht um eine unerwünschte Reaktion handelt, führte die Behandlung mit Abemaciclib bei 98.3% der Patientinnen (basierend auf Laborbefunden) zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumwerte, bei 1.9% mit Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden). Bei Patientinnen, die Aromatase-Inhibitor oder Fulvestrant alleine erhielten, wurde bei 78.4% ein Anstieg der Kreatinin-Serumwerte berichtet (alle Grade). Es zeigte sich, dass Abemaciclib zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumwerte durch Hemmung renaler tubulärer sekretorischer Transporter führte, ohne Einfluss auf die glomeruläre Funktion (gemessen anhand der Iohexol-Clearance) (siehe «Interaktionen»). In klinischen Studien traten im ersten Monat der Behandlung mit Abemaciclib Anstiege der Kreatinin-Serumwerte auf; die Werte blieben während der Therapie zwar erhöht, jedoch stabil. Nach Therapieende waren sie reversibel und gingen nicht mit Veränderungen der Nierenfunktionsmarker wie Blut-Harnstoff-Stickstoff, Cystatin C oder der berechneten glomerulären Filtrationsrate auf Basis von Cystatin C einher.
• +Die Behandlung mit Abemaciclib führte bei 91% der Patientinnen zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumwerte (0.5% wiesen Anstiege von Grad 3 oder 4 auf). Es zeigte sich, dass Abemaciclib zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumwerte durch Hemmung renaler tubulärer sekretorischer Transporter führte, ohne Einfluss auf die glomeruläre Funktion (gemessen anhand der Iohexol-Clearance) (siehe «Interaktionen»). In klinischen Studien traten im ersten Monat der Behandlung mit Abemaciclib Anstiege der Kreatinin-Serumwerte auf; die Werte blieben während der Therapie zwar erhöht, jedoch stabil. Nach Therapieende waren sie reversibel und gingen nicht mit Veränderungen der Nierenfunktionsmarker wie Blut-Harnstoff-Stickstoff, Cystatin C oder der berechneten glomerulären Filtrationsrate auf Basis von Cystatin C einher.
• -Bei Krebspatienten hemmt Abemaciclib CDK4 und CDK6, erkennbar an einer Hemmung der Phosphorylierung von Rb und Topoisomerase-II-alpha, was in einer Hemmung des Zellzyklus jenseits des G1-Restriktionspunkts resultiert, die unter Dosierungen von 50 mg bis 200 mg zweimal täglich erreicht wurde. Diese Hemmung war mit einem klinischen Nutzen verbunden.
• +Bei Krebspatientinnen hemmt Abemaciclib CDK4 und CDK6, erkennbar an einer Hemmung der Phosphorylierung von Rb und Topoisomerase-II-alpha, was in einer Hemmung des Zellzyklus jenseits des G1-Restriktionspunkts resultiert, die unter Dosierungen von 50 mg bis 200 mg zweimal täglich erreicht wurde. Diese Hemmung war mit einem klinischen Nutzen verbunden.
• -Die Wirkung von Abemaciclib auf das QTcF-Intervall wurde bei 144 Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung untersucht. Bei der mittleren beobachteten maximalen Abemaciclib-Konzentration im Steady State nach therapeutischem Dosierungsplan wurden keine grossen Veränderungen (d.h. >20 ms) des QTcF-Intervalls festgestellt.
• +Die Wirkung von Abemaciclib auf das QTcF-Intervall wurde bei 144 Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung untersucht. Bei der mittleren beobachteten maximalen Abemaciclib-Konzentration im Steady State nach therapeutischem Dosierungsplan wurden keine grossen Veränderungen (d.h. >20 ms) des QTcF-Intervalls festgestellt.
• +Brustkrebs im frühen Stadium
• +MonarchE, randomisierte Studie Phase 3: Verzenios in Kombination mit endokriner Therapie
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios in Kombination mit einer adjuvanten, endokrinen Therapie wurden in der monarchE-Studie untersucht, eine randomisierte, offene Studie Phase 3, bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, Lymphknoten-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit hohem Risiko für ein Wiederauftreten. Patienten hatten die massgebliche lokoregionale Therapie abgeschlossen, und 98% eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten (siehe unten.
• +Insgesamt wurden 5637 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über bis zu 2 Jahre hinweg Verzenios 150 mg zweimal täglich plus endokrine Standardbehandlung nach Wahl des Arztes oder endokrine Standardbehandlung alleine. Die Studienpopulation umfasste 5120 (91%) Patienten, die auf Grundlage von klinischen und pathologischen Merkmalen eines hohen Risikos in die Studie eingeschlossen wurden, definiert als entweder ≥4 pALN (positive axilläre Lymphknoten) oder 1 bis 3 pALN und mindestens eines der folgenden Kriterien: Tumorgrösse ≥5 cm oder histologischer Tumorgrad 3. Patienten beider Behandlungsarme setzten die adjuvante endokrine Therapie über insgesamt bis zu 5 bis 10 Jahre fort, je nach ärztlicher Entscheidung. Die Anwendung von LHRH-Agonisten erfolgte bei klinischer Indikation, zum Beispiel bei prä- und perimenopausalen Frauen.
• +Die demographischen Merkmale der Patienten und die Tumormerkmale zu Studienbeginn zwischen den Behandlungsarmen waren ausgeglichen. Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug etwa 51 Jahre (Bereich 22-89 Jahre), 15% waren 65 Jahre oder älter, 99% waren Frauen, 0.6% waren Männer, 71% waren kaukasischer, 24% asiatischer und 5% anderer Herkunft. 43% der Patienten waren prä- oder perimenopausal. Die meisten Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie (36% neoadjuvant, 62% adjuvant) und eine Radiotherapie (96%) erhalten. Die initiale endokrine Therapie, die die Patientinnen erhalten hatten, umfasste Letrozol (39%), Tamoxifen (31%), Anastrozol (22%) oder Exemestan (8%).
• +65% der Patienten wiesen 4 oder mehr positive Lymphknoten auf, 41% hatten einen Tumor Grad 3 und 24% bei Operation eine pathologische Tumorgrösse ≥5 cm.
• +Der primäre Endpunkt war das Invasive Disease-Free Survival (IDFS, Überleben ohne invasive Erkrankung) in der ITT-Population, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Ereignis von Wiederauftreten einer ipsilateralen invasiven Brustkrebserkrankung, Wiederauftreten einer regionalen invasiven Brustkrebserkrankung, einem distalen Wiederauftreten, einer kontralateralen invasiven Brustkrebserkrankung, einer zweiten primären nicht an der Brust aufgetretenen invasiven Krebserkrankung oder Tod jeglicher Ursache.
• +Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der vorab geplanten Zwischenauswertung (Stichtag 16. März 2020) erreicht. Beobachtet wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des IDFS bei Patienten, die Verzenios plus endokrine Therapie erhielten, versus Patienten, die endokrine Therapie alleine erhielten (HR=0.747, 95% CI [0.598, 0.932], p=0.0096), ausgewertet in der ITT-Population. Zudem zeigte sich ein Nutzen für das fernmetastasenfreie Überleben (Distant Relapse-Free Survival, DRFS) (HR=0.717, 95% CI [0.559, 0.920]). Die mediane Beobachtungszeit bei dieser Zwischenauswertung betrug 15.4 Monate unter Verzenios plus endokriner Therapie und 15.5 Monate unter endokriner Therapie alleine.
• +Bei der letzten durchgeführten Analyse (mediane Beobachtungszeit 54 Monate) zeigte sich unter Verzenios plus endokriner Therapie weiterhin eine Verbesserung des IDFS versus endokriner Therapie alleine, sowie ein Nutzen für das fernmetastasenfreie Überleben. Zu diesem Zeitpunkt war der Unterschied für das Gesamtüberleben zwischen Verzenios plus endokriner Therapie versus endokriner Therapie alleine nicht statistisch signifikant in der ITT-Population.
• +Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH 3 Studie beurteilt, eine randomisisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Phase 3 bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor keine systemische Therapie in dieser Erkrankungssituation erhalten hatten. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich plus einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer täglich in empfohlener Dosis randomisiert. Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), beurteilt gemäss RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• -Die demographischen Daten zu Studienbeginn und die prognostischen Merkmale der Patientinnen im Arm Abemaciclib plus Aromatasehemmer (AI) und im Arm Placebo plus AI waren vergleichbar. Das mediane Alter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Bereich 32-88). Etwa 39% der Patientinnen hatten eine Chemotherapie erhalten und 44% hatten eine antihormonelle Therapie in der (neo)adjuvanten Situation vor der Diagnose eines fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten. Bei der Mehrzahl der Patientinnen (96%) bestand zu Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung. Etwa 22% der Patientinnen hatten eine alleinige Knochen-Erkrankung und 53% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen.
• -Das progressionsfreie Überleben (PFS) war unter Verzenios plus Aromatase-Inhibitor (AI) signifikant verlängert (Hazard-Ratio [HR] 0.540 [95% CI 0.418-0.698]); das mediane PFS betrug 28.2 Monate im Arm Verzenios plus AI und unter Placebo plus AI betrug es 14,8 Monate. Diese Ergebnisse entsprechen einer Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 46% bei Patientinnen unter Abemaciclib plus einem Aromatase-Inhibitor.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH 3 Studie beurteilt, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Phase 3 bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor keine systemische Therapie in dieser Erkrankungssituation erhalten hatten. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich plus einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer täglich in empfohlener Dosis randomisiert. Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), beurteilt gemäss RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• +Die demographischen Daten zu Studienbeginn und die prognostischen Merkmale der Patientinnen im Arm Abemaciclib plus Aromatasehemmer (AI) und im Arm Placebo plus AI waren vergleichbar. Das mediane Alter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Bereich 32-88). Etwa 39% der Patientinnen hatten eine Chemotherapie erhalten und 44% hatten eine antihormonelle Therapie in der (neo)adjuvanten Situation vor der Diagnose eines fortgeschrittenen Brustkrebses erhalten. Bei der Mehrzahl der Patientinnen (96%) bestand zu Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung. Etwa 22% der Patientinnen hatten eine alleinige Knochen-Erkrankung und 53% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen.
• +Das progressionsfreie Überleben (PFS) war unter Verzenios plus Aromataseinhibitor (AI) signifikant verlängert (Hazard-Ratio [HR] 0.540 [95% CI 0.418-0.698]); das mediane PFS betrug 28.2 Monate im Arm Verzenios plus AI und unter Placebo plus AI betrug es 14.8 Monate. Diese Ergebnisse entsprechen einer Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 46% bei Patientinnen unter Abemaciclib plus einem Aromataseinhibitor.
• -Das Gesamtüberleben war bei einer Analyse von 131 Ereignissen unreif: 84 Todesfälle/328 Patienten (25.6%) traten in der Abemaciclib plus AI-Arm auf, und 47 Todesfälle/165 Patienten (28.5%) im Placebo plus AI-Arm. Die HR war 0.917 (95% CI: 0.641, 1.313)
• -Bei der ersten OS Interim-Analyse konnten 197 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden und der erfasste HR-Wert lag bei 0.786 (95 % CI: 0.589; 1.049). Bei der zweiten OS Interim-Analyse konnten 255 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden. Das mediane OS lag bei 67.1 Monate im Arm Abemaciclib plus AI und 54.5 Monate im Arm Placebo plus AI. Da der erfasste HR-Wert von 0.754 (95% CI: 0.584; 0.974) keine statistische Signifikanz erreicht hat, wird die Studie weitergeführt, um das Gesamtüberleben vollständig zu evaluieren.
• +Das Gesamtüberleben war bei einer Analyse von 131 Ereignissen unreif: 84 Todesfälle/328 Patienten (25.6%) traten im Arm Abemaciclib plus AI auf, und 47 Todesfälle/165 Patienten (28.5%) im Arm Placebo plus AI. Die HR war 0.917 (95% CI: 0.641, 1.313)
• +Bei der ersten OS Interim-Analyse konnten 197 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden und der erfasste HR-Wert lag bei 0.786 (95% CI: 0.589; 1.049).
• +Bei der zweiten OS Interim-Analyse konnten 255 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden. Das mediane OS lag bei 67.1 Monaten im Arm Abemaciclib plus AI und 54.5 Monaten im Arm Placebo plus AI. Da der erfasste HR-Wert von 0.754 (95% CI: 0.584; 0.974) keine statistische Signifikanz erreicht hat, wird die Studie weitergeführt, um das Gesamtüberleben vollständig zu evaluieren.
• -Zum Zeitpunkt der abschliessenden Auswertung des PFS (Stichtag: 14. Februar 2017) war die mediane Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS) noch nicht erreicht: 85 Todesfälle/446 Patienten (19.1%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 48/223 (21.5%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR lag bei 0.854 (95% CI 0.598-1.221).
• +Zum Zeitpunkt der abschliessenden Auswertung des PFS (Stichtag: 14. Februar 2017) war die mediane Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS) noch nicht erreicht: 85 Todesfälle/446 Patientinnen (19.1%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 48/223 (21.5%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR lag bei 0.854 (95% CI 0.598-1.221).
• -Abemaciclib wird langsam resorbiert mit einer Tmax von 8 Stunden und einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 45%. Im therapeutischen Dosierungsbereich von 50-200 mg erfolgte der Anstieg von Plasmaexposition (AUC) und Cmax proportional zur Dosis. Der Steady State wurde nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht, und Abemaciclib akkumulierte mit geometrischen mittleren Akkumulations-Ratios von 3.7 (58% CV) und 5.8 (65% CV) bezogen auf Cmax bzw. AUC. Eine fettreiche Mahlzeit steigerte die kombinierte AUC von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten um 9% und steigerte Cmax um 26%. Diese Veränderungen wurden als nicht klinisch relevant eingestuft. Abemaciclib kann daher während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Abemaciclib wird langsam resorbiert mit einer Tmax von 8 Stunden und einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 45%. Im therapeutischen Dosierungsbereich von 50-200 mg erfolgte der Anstieg von Plasmaexposition (AUC) und Cmax proportional zur Dosis. Der Steady State wurde nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht, und Abemaciclib akkumulierte mit geometrischen mittleren Akkumulations-Ratios von 3.7 (58% CV) und 5.8 (65% CV) bezogen auf Cmax bzw. AUC. Eine fettreiche Mahlzeit steigerte die kombinierte AUC von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten um 9% und steigerte Cmax um 26%. Diese Veränderungen wurden als nicht klinisch relevant eingestuft. Abemaciclib kann daher während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Abemaciclib zeigt bei Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (mittlere gebundene Fraktion etwa 96% bis 98%). Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt etwa 747 l (68.6 % CV), was auf eine Verteilung von Abemaciclib in die Gewebe hindeutet.
• +Abemaciclib zeigt bei Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (mittlere gebundene Fraktion etwa 96% bis 98%). Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt etwa 747 l (68.6% CV), was auf eine Verteilung von Abemaciclib in die Gewebe hindeutet.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Ergebnisse zu primären Zielorganen mit möglicher Relevanz für den Menschen umfassten gastrointestinale Wirkungen und Wirkungen auf hämato-lymphopoietische Organe bei Ratten und Hunden in Studien bis zu einer Dauer von 13 Wochen. Bei Ratten und Hunden gehörten zudem vermindertes Organgewicht, intratubuläre zelluläre Ablagerungen, Hypospermie, tubuläre Dilatation, Atrophie und Degeneration/Nekrose zu den mit Abemaciclib zusammenhängenden Ergebnissen an Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenblase. Wirkungen auf Lunge und Skelettmuskeln traten nur bei Ratten auf, bei einem Expositionslevel, der etwa 2 fach höher war als die Exposition bei Menschen (basierend auf AUC) bei der empfohlenen Dosierung. Bei allen Zielorganen wurde am Ende der 28-tägigen Erholungsphase eine vollständige oder teilweise Wiederherstellung beobachtet, mit Ausnahme der Effekte auf den männlichen Reproduktionstrakt.
• +Langzeittoxizität (oder Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Die Ergebnisse zu den primären Zielorganen mit möglicher Relevanz für den Menschen umfassten gastrointestinale und hämato-lymphopoietische Wirkungen, sowie den männlichen Reproduktionstrakt bei Mäusen, Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen.
• +Wirkungen an Augen und Herzklappen wurden nur bei Nagetieren bei Expositionen unterhalb der Expositionslevel bei Menschen beobachtet. Wirkungen an den Nieren traten nur bei Nagetieren auf, bei Expositionen, die mindestens 1.8-fach höher waren als die Exposition bei Menschen.
• +Bei Ratten und Hunden gehörten zudem ein vermindertes Organgewicht, intratubuläre zelluläre Ablagerungen, Hypospermie, tubulare Dilatation, Atrophie und Degeneration/Nekrose zu den mit Abemaciclib zusammenhängenden Befunden an Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenblase.
• +Wirkungen auf Lunge und Skelettmuskeln traten nur bei Ratten auf, bei einem Expositionslevel, der etwa 2-fach höher war als die Exposition bei Menschen. Bei allen Zielorganen wurde am Ende der 28-tägigen Erholungsphase eine vollständige oder teilweise Wiederherstellung beobachtet, mit Ausnahme der Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt. Die Erholung der Augen wurde nicht untersucht.
• -Bei männlichen Ratten führte die Gabe von Abemaciclib über etwa 2 Jahre zu interstitiellen Zellhyperplasien (Leydig) und benignen Adenomen in den Hoden, bei Expositionen, die geringer oder ähnlich wie bei Patienten waren, die mit einer Dosierung von 150 mg oder 200 mg Abemaciclib zweimal täglich behandelt wurden. Es ist unbekannt, ob diese Wirkungen auf den Menschen übertragbar sind.
• +Die Karzinogenität von Abemaciclib wurde in Studien über 2 Jahre bei Ratten und Mäusen untersucht. Bei männlichen Ratten führte die tägliche, orale Gabe von Abemaciclib an den Hoden zu benignen interstitiellen Zelladenomen, bei Expositionen, die etwa der klinisch relevanten Exposition bei maximaler empfohlener Dosis entspricht. Diesem Befund gingen interstitielle Zellhyperplasien voraus, bei Expositionen, die etwa dem 0.1-Fachen der humanen klinischen Exposition entsprechen. Es ist unbekannt, ob diese Wirkungen auf den Menschen übertragbar sind. Bei Mäusen oder weiblichen Ratten gab es keine neoplastischen Befunde.
• -Fertilität: Die Wirkungen von Abemaciclib auf die primären Reproduktionsorgane von Mäusen, Ratten und Hunden sowie auf die männliche und die weibliche Fertilität von Ratten wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung untersucht. Während bei Ratten keine Wirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt wurden, wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden zytotoxische Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt beobachtet, was darauf hindeutet, dass Abemaciclib bei Männern die Fertilität einschränken kann. Die Auswirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt traten bei Nagetieren bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag und bei Hunden bei Dosen ≥0.3 mg/kg/Tag auf. Diese Dosen in Nagetieren und Hunden entsprachen Expositionen, die nur 2-mal höher waren, bzw. tiefer waren als die klinischen Expositionen beim Menschen (basierend auf AUC) bei den empfohlenen Dosierungen.
• +Fertilität: Die Wirkungen von Abemaciclib auf die primären Reproduktionsorgane von Mäusen, Ratten und Hunden sowie auf die männliche und die weibliche Fertilität von Ratten wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung untersucht. Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurden zytotoxische Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt beobachtet, was darauf hindeutet, dass Abemaciclib bei Männern die Fertilität einschränken kann.
• +Die Auswirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt traten bei Nagetieren bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag und bei Hunden bei Dosen ≥0.3 mg/kg/Tag auf. Diese Dosen in Nagetieren und Hunden entsprachen Expositionen, die nur 2-mal höher waren, bzw. tiefer waren als die klinischen Expositionen beim Menschen (basierend auf AUC) bei den empfohlenen Dosierungen.
• -Embryofetale Toxizität: Präklinische Daten zeigten Reproduktionstoxizität. Abemaciclib war teratogen und verursachte eine Abnahme des fetalen Gewichts bei trächtigen Ratten. In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie erhielten trächtige Ratten während der Phase der Organogenese Abemaciclib oral in Dosierungen bis zu 15 mg/kg/Tag. Dosierungen ≥4 mg/kg/Tag verursachten eine Abnahme des fetalen Körpergewichts und eine steigende Inzidenz kardiovaskulärer und skelettaler Fehlbildungen und Variationen. Diese Ergebnisse umfassten fehlende Brachiocephale-Arterie und Aortenbogen, fehlpositionierte subklavikuläre Arterie, nicht ossifizierte Sternebrae, zweigeteilte Ossifikation des Thorax-Zentrums und rudimentäre oder knotige Rippen. Bei Ratten, die 4 mg/kg/Tag erhielten, entsprach die maternale systemische Exposition etwa der menschlichen Exposition (basierend auf AUC) bei empfohlener Dosierung.
• +Embryofetale Toxizität: Präklinische Daten zeigten Reproduktionstoxizität. Abemaciclib war teratogen und verursachte eine Abnahme des fetalen Gewichts bei trächtigen Ratten. In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie erhielten trächtige Ratten während der Phase der Organogenese Abemaciclib oral in Dosierungen bis zu 15 mg/kg/Tag. Dosierungen ≥4 mg/kg/Tag verursachten eine Abnahme des fetalen Körpergewichts und eine steigende Inzidenz kardiovaskulärer und skelettaler Fehlbildungen und Variationen. Diese Ergebnisse umfassten fehlende Brachiocephal-Arterie und Aortenbogen, fehlpositionierte subklavikuläre Arterie, nicht ossifizierte Sternebrae, zweigeteilte Ossifikation des Thorax-Zentrums und rudimentäre oder knotige Rippen. Bei Ratten, die 4 mg/kg/Tag erhielten, entsprach die maternale systemische Exposition etwa der menschlichen Exposition (basierend auf AUC) bei empfohlener Dosierung.
• -September 2022
• +Dezember 2023