• -·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
• +·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), und
• -Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist voraussichtlich nicht erforderlich. Es liegen aber nur limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 bis <60 ml/min) vor.
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Biktarvy begonnen werden, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Biktarvy vorliegen (siehe «Pharmakokinetik»). Biktarvy sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist voraussichtlich nicht erforderlich. Es liegen aber nur limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 bis < 60 ml/min) vor. Biktarvy sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialysebehandlung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). An Tagen der Hämodialyse sollte Biktarvy nach Abschluss der Hämodialysebehandlung angewendet werden.
• +Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei älteren Patienten ≥65 Jahre ist nicht erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktion
• -Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Biktarvy wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Biktarvy bei therapienaiven Patienten mit einer eGFR >30 ml/min und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Biktarvy umgestellt wurden und eine eGFR >50 ml/min hatten, kam es bis Woche 48 bei weniger als 1% der mit Biktarvy behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen.
• +Nephrotoxizität
• +Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurde sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Biktarvy wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Biktarvy bei therapienaiven Patienten mit einer eGFR > 30 ml/min und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Biktarvy umgestellt wurden und eine eGFR > 50 ml/min hatten, kam es bis Woche 144 bzw. bis Woche 48 bei weniger als 1% der mit Biktarvy behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen. Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• -Bei allen Patienten sollten, wie klinisch angemessen, die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor oder bei Beginn der Therapie mit Biktarvy beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
• +Bei allen Patienten sollte, wie klinisch angemessen, die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor oder bei Beginn der Therapie mit Biktarvy beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
• +Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung sollte keine Behandlung mit Biktarvy begonnen werden. Biktarvy sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• +
• -Bictegravir ist ein Substrat von CYP3A und UGT1A1. Die gleichzeitige Anwendung von Bictegravir und Arzneimitteln, die starke Induktoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wie z.B. Rifampicin oder Johanniskraut, kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Biktarvy und einer Resistenzentwicklung führen kann; die gleichzeitige Anwendung ist daher kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderaten Induktoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wird nicht empfohlen.
• +Bictegravir ist ein Substrat von CYP3A und UGT1A1. Die gleichzeitige Anwendung von Bictegravir und Arzneimitteln, die starke Induktoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wie z.B. Rifampicin oder Johanniskraut, kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Biktarvy und einer Resistenzentwicklung führen kann; die gleichzeitige Anwendung ist daher kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren sowohl von CYP3A als auch von UGT1A1 sind, wird nicht empfohlen.
• -NARKOTISCHE ANALGETIKA
• -Methadon Interaktionen mit den Wirkstoffen von Biktarvy wurden nicht untersucht. (Inhibition von CYP1A2, 2B6, 2D6 durch einen Metaboliten von Bictegravir kann nicht ausgeschlossen werden). Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten
• -Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien zu Biktarvy und auf Erfahrungen nach der Markteinführung. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten, die über 48 Wochen Biktarvy erhielten, waren Kopfschmerzen (5%), Diarrhoe (5%) und Übelkeit (4%).
• +Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien zu Biktarvy und auf Erfahrungen nach der Markteinführung. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten, die über 144 Wochen Biktarvy erhielten, waren Kopfschmerzen (5%), Diarrhoe (5%) und Übelkeit (4%).
• -Selten: Stevens-Johnson Syndrom5
• +Selten: Stevens-Johnson-Syndrom5
• -1 Mit Ausnahme von Angioödem, Anämie, Urtikaria und Stevens-Johnson Syndrom (siehe Fussnoten 2-5) wurden alle unerwünschten Wirkungen im Rahmen von klinischen Studien mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid-enthaltenden Arzneimitteln gemeldet. Mit Ausnahme von Angioödem, Urtikaria und Stevens-Johnson Syndrom (siehe Fussnoten 4 und 5), stammen die Häufigkeiten aus den klinischen Phase-3-Studien zu Biktarvy mit therapienaiven Patienten über 48 Wochen (GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490).
• +1 Mit Ausnahme von Angioödem, Anämie, Urtikaria und Stevens-Johnson Syndrom (siehe Fussnoten 2-5) wurden alle unerwünschten Wirkungen im Rahmen von klinischen Studien mit Biktarvy gemeldet. Mit Ausnahme von Angioödem, Urtikaria und Stevens-Johnson Syndrom (siehe Fussnoten 4 und 5), stammen die Häufigkeiten aus den klinischen Phase-3-Studien zu Biktarvy mit therapienaiven Patienten über 144 Wochen (GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490).
• -5 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Biktarvy gemeldet. Die Häufigkeit wurde unter Verwendung von 3/X berechnet, wobei X die kumulative Anzahl der Probanden darstellt, die Biktarvy in klinischen Studien erhalten haben (N=3936).
• +5 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Biktarvy gemeldet. Die Häufigkeit wurde unter Verwendung von 3/X berechnet, wobei X die kumulative Anzahl der Probanden darstellt, die Biktarvy in klinischen Studien erhalten haben (N=3963).
• -In einer Studie mit therapienaiven Patienten (Studie GS-US-380-1489) wurde die Veränderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA-Scan (Dual Energy Xray Absorptiometry) bestimmt. Bei den Patienten, bei denen BMD-Messungen an Hüftknochen und Lendenwirbelsäule sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 vorlagen (n=257 bzw. 267 in der Biktarvy-Gruppe und n=270 bzw. 274 in der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe für Hüfte bzw. Lendenwirbelsäule), waren die mittleren prozentualen Veränderungen der BMD in der Biktarvy-Gruppe im Vergleich zur Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe bei Hüfte (-0,8% vs. -1,0%) und Lendenwirbelsäule (-0,8% vs. -0,6%) ähnlich.
• +In einer Studie mit therapienaiven Patienten (Studie GS-US-380-1489) wurde die Veränderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 144 mittels DXA-Scan (Dual Energy Xray Absorptiometry) bestimmt. Bei den Patienten, bei denen BMD-Messungen an Hüftknochen und Lendenwirbelsäule sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 144 vorlagen (n=236 bzw. 243 in der Biktarvy-Gruppe und n=240 bzw. 244 in der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe für Hüfte bzw. Lendenwirbelsäule), waren die mittleren prozentualen Veränderungen der BMD in der Biktarvy-Gruppe im Vergleich zur Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe bei Hüfte (-1,0% vs. -1,3%) und Lendenwirbelsäule (-0,4% vs. -0,04%) ähnlich.
• -Bictegravir erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. Erhöhungen des Serumkreatinins traten bis zur Behandlungswoche 4 auf und blieben über 48 Wochen stabil. In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 stieg das mediane (Q1, Q3) Serumkreatinin um 0,10 (0,03; 0,17) mg/dl, 0,11 (0,03; 0,18) mg/dl und 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl ab Studienbeginn bis Woche 48 in der Biktarvy-, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppe. In den klinischen Studien mit Biktarvy gab es keinen Behandlungsabbruch aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen bis Woche 48.
• +Bictegravir erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. Erhöhungen des Serumkreatinins traten bis zur Behandlungswoche 4 auf und blieben über 144 Wochen stabil. In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 stieg das mediane (Q1, Q3) Serumkreatinin um 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) und 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] µmol/l) ab Studienbeginn bis Woche 144 in der Biktarvy-, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppe. Bei Patienten, denen Biktarvy in klinischen Studien verabreicht wurde, gab es keine Behandlungsabbrüche aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen bis Woche 144.
• -In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 wurde bis Woche 48 ein Anstieg der Gesamtbilirubinwerte bei 12% der therapienaiven Patienten, die Biktarvy erhielten, beobachtet. Bei den Anstiegen handelte es sich primär um Grad 1 (9%) und Grad 2 (3%) (1,0 bis 2,5 x upper limit of normal [ULN]) und waren nicht mit hepatischen unerwünschten Wirkungen oder anderen leberbezogenen Laborwertveränderungen assoziiert. In den Vergleichsarmen betrug der Anstieg der Gesamtbilirubinwerte bis Woche 48 im Arm mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (ABC/DTG/3TC) 4% und im Arm mit Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenmid (DTG+F/TAF) 6%. In den klinischen Studien mit Biktarvy gab es keinen Behandlungsabbruch aufgrund von hepatischen unerwünschten Ereignissen bis Woche 48.
• +In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 wurde bis Woche 144 ein Anstieg der Gesamtbilirubinwerte bei 17% der therapienaiven Patienten, die Biktarvy erhielten, beobachtet. Bei den Anstiegen handelte es sich primär um Grad 1 (12%) und Grad 2 (4%) (≥1,0 bis 2,5 x upper limit of normal [ULN]) und waren nicht mit hepatischen unerwünschten Wirkungen oder anderen leberbezogenen Laborwertveränderungen assoziiert. Fünf Patienten, die Biktarvy erhielten (1%), hatten Erhöhungen des Bilirubins 3. Grades, die als nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehend erachtet wurden. In den Vergleichsarmen betrug der Anstieg der Gesamtbilirubinwerte bis Woche 144 im Arm mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (ABC/DTG/3TC) 7% und im Arm mit Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (DTG+F/TAF) 8%. In den klinischen Studien mit Biktarvy gab es keine Behandlungsabbrüche aufgrund von hepatischen unerwünschten Ereignissen bis Woche 144.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde bei 55 virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse über 96 Wochen in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825) untersucht, in welcher die Patienten Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombination erhielten. In der Verlängerungsphase von Studie GS-US-292-1825 wechselten 10 Patienten für 48 Wochen auf Biktarvy. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in dieser Studie keine neuen unerwünschten Wirkungen identifiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Die Studien GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 und die speziell in dieser Patientengruppe durchgeführte Studie GS-US-380-4449 schlossen 111 Patienten im Alter von ≥65 Jahren ein, die Biktarvy erhielten. Es wurden keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Biktarvy zwischen den Patienten im Alter von ≥65 Jahren und denjenigen < 65 Jahren festgestellt.
• +Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen
• -Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosin-Monophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und den Makrophagen führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Tenofovir ist gegen HIV-1, HIV-2 und HBV aktiv.
• +Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosin-Monophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber Tenofovirdisoproxil zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und den Makrophagen führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Tenofovir ist gegen HIV-1, HIV-2 und HBV aktiv.
• -Die antivirale Aktivität von Bictegravir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) für Bictegravir lagen im Bereich von <0,05 bis 6,6 nM. Der proteinkorrigierte EC95 von Bictegravir betrug 361 nM (0,162 µg/ml) für das Wildtyp-HIV-1. In Zellkultur zeigte Bictegravir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Gruppe (M, N, O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von <0,05 bis 1,71 nM), und Aktivität gegen HIV-2 (EC50 = 1,1 nM).
• +Die antivirale Aktivität von Bictegravir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) für Bictegravir lagen im Bereich von < 0,05 bis 6,6 nM. Der proteinkorrigierte EC95 von Bictegravir betrug 361 nM (0,162 µg/ml) für das Wildtyp-HIV-1. In Zellkultur zeigte Bictegravir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Gruppe (M, N, O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von < 0,05 bis 1,71 nM), und Aktivität gegen HIV-2 (EC50 = 1,1 nM).
• -In einer gepoolten Analyse bei 634 antiretroviral naiven Patienten, die Biktarvy erhielten, hatte kein Patient HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid in der Resistenzanalysepopulation (n=8 mit HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens, in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch) bis Woche 48 (Studie GS-US-380-1489 und Studie GS-US-380-1490).
• +In einer gepoolten Analyse bei 634 antiretroviral naiven Patienten, die Biktarvy erhielten, hatte kein Patient HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid in der finalen Resistenzanalysepopulation (n=8 mit HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens, in Woche 48, in Woche 96, in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch) bis Woche 144 (Studie GS-US-380-1489 und Studie GS-US-380-1490). Zum Zeitpunkt des Studieneintritts wies ein einziger nicht-vorbehandelter Patient die vorbestehenden INSTI-Resistenz-assoziierten Mutationen Q148H + G140S sowie eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml im Zeitraum von Woche 4 bis zur Woche 144 auf. Darüber hinaus wiesen 6 Patienten die vorbestehende INSTI-Resistenz-assoziierte Mutation T97A auf; alle wiesen eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml in Woche 144 bzw. beim letzten Termin auf.
• -Die Empfindlichkeit von Bictegravir wurde in 64 INSTI-resistenten klinischen Isolaten untersucht (20 mit Einzelsubstitutionen und 44 mit 2 oder mehr Substitutionen). Alle Einzel- und Doppelmutanten-Isolate, denen Q148H/K/R fehlte, und 10 von 24 Isolaten mit Q148H/K/R mit zusätzlichen INSTI-Resistenzassoziierten Substitutionen hatten eine ≤2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir; eine >2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurde bei 14 der 24 Isolate, die G140A/C/S- und Q148H/R/K-Substitutionen an der Integrase enthielten, festgestellt. Von diesen hatten 9 der 14 Isolate zusätzliche Mutationen an L74M, T97A bzw. E138A/K. Zusätzlich hatten die zielgerichteten Mutanten mit G118R und T97A+G118R eine 3,4- bzw. 2,8-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir.
• -Bictegravir zeigte eine gleichwertige antivirale Aktivität gegenüber 5 NNRTI-resistenten, 3 NRTI-resistenten und 4 PI-resistenten HIV-1-Mutanten-Klonen im Vergleich zum Wildtypstamm.
• +Die Empfindlichkeit von Bictegravir wurde in 64 INSTI-resistenten klinischen Isolaten untersucht (20 mit Einzelsubstitutionen und 44 mit 2 oder mehr Substitutionen). Alle Einzel- und Doppelmutanten-Isolate, denen Q148H/K/R fehlte, und 10 von 24 Isolaten mit Q148H/K/R mit zusätzlichen INSTI-Resistenzassoziierten Substitutionen hatten eine ≤2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir; eine > 2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurde bei 14 der 24 Isolate, die G140A/C/S- und Q148H/R/K-Substitutionen an der Integrase enthielten, festgestellt. Von diesen hatten 9 der 14 Isolate zusätzliche Mutationen an L74M, T97A bzw. E138A/K. In einer separaten Studie hatten die zielgerichteten Mutanten mit G118R und T97A+G118R eine 3,4- bzw. 2,8-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir.
• +Bictegravir zeigte eine gleichwertige antivirale Aktivität gegenüber 5 nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)-resistente, 3 NRTI-resistente und 4 Proteaseinhibitor (PI)-resistente HIV-1mutante-Klone im Vergleich zum Wildtypstamm.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Biktarvy bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen basieren auf 48-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, GS-US-380-1489 (n=629) und GS-US-380-1490 (n=645).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Biktarvy bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen basieren auf 144-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, GS-US-380-1489 (n=629) und GS-US-380-1490 (n=645).
• -In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug das mittlere Alter 35 Jahre (Bereich 18-77), 89% waren männlich, 58% waren weiss, 33% waren farbig und 3% waren asiatischer Herkunft. Vierundzwanzig Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,6). Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 460 Zellen/mm3 (Bereich 0-1636), und 11% hatten eine CD4+-Zellzahl von <200 Zellen/mm3. Achtzehn Prozent der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml. In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/ml, >100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder >400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (<50 Zellen/µl, 50-199 Zellen/µl oder ≥200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).
• -Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 nach 48 Wochen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 in Woche 48 bei therapienaiven Patientena
• - Biktarvy (n=634)b ABC/DTG/3TC (n=315)c DTG + F/TAF (n=325)d
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 91% 93% 93%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen (95%-KI) Biktarvy vs. Vergleichspräparat - -2,1% (-5,9% bis 1,6%) -1,9% (-5,6% bis 1,8%)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mle 3% 3% 1%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Zeitintervall 6% 4% 6%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztf <1% 1% 1%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mlg 4% 3% 4%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 2% <1% 1%
• -Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Untergruppene
• -Nach Viruslast zu Studienbeginn
• -≤100'000 Kopien/ml >100'000 Kopien/ml 92% 87% 94% 90% 93% 94%
• -Nach CD4-Zellzahl zu Studienbeginn
• -<200 Zellen/mm3 ≥200 Zellen/mm3 90% 91% 81% 94% 100% 92%
• -HIV-1-RNA <20 Kopien/ml 85% 87% 87%
• +In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug das mittlere Alter 35 Jahre (Bereich 18-77), 89% waren männlich, 58% waren weiss, 33% waren farbig und 3% waren asiatischer Herkunft. Vierundzwanzig Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,6). Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 460 Zellen/mm3 (Bereich 0-1636), und 11% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3. Achtzehn Prozent der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/µl, 50-199 Zellen/µl oder ≥200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).
• +Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 nach 144 Wochen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• +Tabelle 3: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 in Woche 48a, Woche 96b und Woche 144c
• + Woche 48 Woche 96 Woche 144
• + Biktarvy (n=634)d ABC/DTG/ 3TC (n=315)e DTG + F/TAF (n=325)f Biktarvy (n=634)d ABC/DTG/ 3TC (n=315)e DTG + F/TAF (n=325)f Biktarvy (n=634)d ABC/DTG/ 3TC (n=315)e DTG + F/TAF (n=325)f
• +HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 91% 93% 93% 86% 90% 86% 82% 84% 84%
• +Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen (95%-KI) Biktarvy vs. Vergleichspräparat - -2,1% (-5,9% bis 1,6%) -1,9% (-5,6% bis 1,8%) - -3.8% (-8.2% bis 0.6%) -0.4% (-5.0% bis 4.3%) - -2.7% (-7.8% bis 2.4%) -1.9% (-7.0% bis 3.1%)
• +HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlg 3% 3% 1% 3% 2% 3% 3% 3% 3%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48, -96 oder-144 Zeitintervall 6% 4% 6% 12% 8% 11% 16% 13% 13%
• +Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetzth < 1% 1% 1% 1% 2% 2% 2% 2% 3%
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/mli 4% 3% 4% 9% 5% 7% 13% 11% 9%
• +Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 2% < 1% 1% 1% 1% 1% 1% < 1% 1%
• +Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Untergruppen
• +Nach Viruslast zu Studienbeginn
• +≤ 100'000 Kopien/ml 92% 94% 93% 87% 91% 86% 82% 86% 84%
• +> 100'000 Kopien/ml 87% 90% 94% 82% 84% 87% 79% 74% 83%
• +Nach CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn
• +< 200 Zellen/mm3 90% 81% 100% 83% 81% 94% 80% 69% 91%
• +≥ 200 Zellen/mm3 91% 94% 92% 86% 91% 86% 82% 86% 83%
• +HIV-1-RNA < 20 Kopien/ml 85% 87% 87% 80% 85% 80% 78% 82% 79%
• -ABC=Abacavir
• -DTG=Dolutegravir
• -3TC=Lamivudin
• -F/TAF=Emtricitabin/Tenofoviralafenamid
• +ABC=Abacavir DTG=Dolutegravir 3TC=Lamivudin F/TAF=Emtricitabin/Tenofoviralafenamid
• -b Gepoolt aus Studie GS-US-380-1489 (n=314) und Studie GS-US-380-1490 (n=320).
• -c Studie GS-US-380-1489.
• -d Studie GS-US-380-1490.
• -e Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten (n=0); Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten (B/F/TAF n=12; ABC/DTG/3TC n=2; DTG+F/TAF n=3) und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -f Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• -g Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up usw.
• -Biktarvy erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf <50 Kopien/ml in Woche 48 die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid. Die Behandlungsergebnisse waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Viruslast bei Studienbeginn, CD4+-Zellzahl und Region bei Studienbeginn ähnlich.
• -In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl seit Studienbeginn bis Woche 48 207, 229 bzw. 201 Zellen/mm³ in den gepoolten Biktarvy-, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppen.
• +b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 631 und Tag 714 (inklusive).
• +c Das Woche-144-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 967 und Tag 1050 (inklusive).
• +d Gepoolt aus Studie GS-US-380-1489 (n=314) und Studie GS-US-380-1490 (n=320).
• +e Studie GS-US-380-1489.
• +f Studie GS-US-380-1490.
• +g Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-, Woche-96- oder Woche-144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten (n=0); Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten (Biktarvy n=12, 15 und 15; ABC/DTG/3TC n=2, 4 und 7; DTG+F/TAF n=3, 4 und 6 in Woche 48, 96 bzw. 144) und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• +h Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• +i Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up usw.
• +Biktarvy erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf < 50 Kopien/ml sowohl in Woche 48 als auch in Woche 144 die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin bzw. gegenüber Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid. Die Behandlungsergebnisse zwischen den Behandlungsgruppen waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Viruslast bei Studienbeginn, CD4+-Zellzahl und Region bei Studienbeginn ähnlich.
• +In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl seit Studienbeginn bis Woche 144 288, 317 bzw. 289 Zellen/mm³ in den gepoolten Biktarvy-, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. Dolutegravir+Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppen.
• -In der Studie GS-US-380-1844 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von einem Regime mit Dolutegravir+Abacavir/Lamivudin bzw. Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n=563) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie über mindestens 3 Monate vor Studienbeginn stabil supprimiert (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) sein und durften vor Studienbeginn keine bekannte oder vermutete Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein bekanntes virologisches Versagen in der Vergangenheit auf. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis von 1:1 entweder einer Umstellung auf Biktarvy (n=282) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n=281) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre (Bereich 20-71), 89% waren männlich, 73% waren weiss und 22% waren farbig. Siebzehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 723 Zellen/mm3 (Bereich 124-2444).
• +In der Studie GS-US-380-1844 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von einem Regime mit Dolutegravir+Abacavir/Lamivudin bzw. Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n=563) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie über mindestens 3 Monate vor Studienbeginn stabil supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) sein und durften vor Studienbeginn keine bekannte oder vermutete Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein bekanntes virologisches Versagen in der Vergangenheit auf. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis von 1:1 entweder einer Umstellung auf Biktarvy (n=282) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n=281) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre (Bereich 20-71), 89% waren männlich, 73% waren weiss und 22% waren farbig. Siebzehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 723 Zellen/mm3 (Bereich 124-2444).
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlb 1% <1% 2% 2%
• +HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlb 1% < 1% 2% 2%
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 94% 95% 92% 89%
• +HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 94% 95% 92% 89%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 2% 1% 1% 1%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mlc 2% 3% 3% 7%
• +Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 2% 1% 1% 1%
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/mlc 2% 3% 3% 7%
• -ABC=Abacavir
• -ATV=Atazanavir
• -DRV=Darunavir
• -DTG=Dolutegravir
• -3TC=Lamivudin
• +ABC=Abacavir ATV=Atazanavir DRV=Darunavir DTG=Dolutegravir 3TC=Lamivudin
• -Bis Woche 48 war die Umstellung auf Biktarvy der Weiterbehandlung mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (Studie GS-US-380-1844) oder dem Verbleib auf einer Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlung (Studie GS-US-380-1878) nicht unterlegen. Die Anteile der Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml und der Patienten, die HIV-1-RNA <50 Kopien/ml beibehielten, waren in der Biktarvy- und der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe oder der Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlungsgruppe vergleichbar. Die Behandlungsergebnisse waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und regionaler Herkunft ähnlich. Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn betrug -31 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 4 Zellen/mm3 bei Patienten, die mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin weiterbehandelt wurden (Studie GS-US-380-1844) und 25 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 0 Zellen/mm3 bei Patienten, die ihre Ausgangstherapie fortsetzten (Studie GS-US-380-1878).
• +Bis Woche 48 war die Umstellung auf Biktarvy der Weiterbehandlung mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (Studie GS-US-380-1844) oder dem Verbleib auf einer Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlung (Studie GS-US-380-1878) nicht unterlegen. Die Anteile der Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml und der Patienten, die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml beibehielten, waren in der Biktarvy- und der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe oder der Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlungsgruppe vergleichbar. Die Behandlungsergebnisse waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und regionaler Herkunft ähnlich. Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn betrug -31 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 4 Zellen/mm3 bei Patienten, die mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin weiterbehandelt wurden (Studie GS-US-380-1844) und 25 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 0 Zellen/mm3 bei Patienten, die ihre Ausgangstherapie fortsetzten (Studie GS-US-380-1878).
• -In der Studie GS-US-380-1490 waren 7 von 8 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn, denen die Behandlung mit Biktarvy zugewiesen wurde, HBV-supprimiert (HBV-DNA <29 I.E./ml) und hatten einen HIV-1 RNA-Wert <50 Kopien/ml in Woche 48. Bei einem Patienten fehlten die HBV-DNA-Daten in Woche 48.
• -In der Studie GS-US-380-1878 behielten in Woche 48 100% (8/8) der Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn in der Biktarvy-Gruppe einen HBV-DNA-Wert <29 I.E./ml (fehlend = von der Analyse ausgeschlossen) und einen HIV-RNA-Wert <50 Kopien/ml.
• +In der Studie GS-US-380-1490 wurden 8 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn auf Biktarvy randomisiert. In Woche 48 waren 7 Patienten HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 I.E./ml) und hatten einen HIV-1 RNA-Wert < 50 Kopien/ml. Bei einem Patienten fehlten die HBV-DNA-Daten in Woche 48. In Woche 144 waren 5 Patienten HBV-supprimiert und hatten einen HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml. Für drei Patienten lagen zu Woche 144 keine Daten zur HBV-DNA vor (1 lost to follow-up ab Woche 48, 1 lost to follow-up nach Woche 72 und 1 lost to follow-up nach Woche 120).
• +In der Studie GS-US-380-1878 behielten in Woche 48 100% (8/8) der Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn in der Biktarvy-Gruppe einen HBV-DNA-Wert < 29 I.E./ml (fehlend = von der Analyse ausgeschlossen) und einen HIV-RNA-Wert < 50 Kopien/ml.
• -Die Invitro-Bindung von Bictegravir an humane Plasmaproteine (primär humanes Serumalbumin) lag bei >99% (freie Fraktion ca. 0,25%). Das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von Bictegravir betrug in vitro 0,64.
• +Die Invitro-Bindung von Bictegravir an humane Plasmaproteine (primär humanes Serumalbumin) lag bei > 99% (freie Fraktion ca. 0,25%). Das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von Bictegravir betrug in vitro 0,64.
• -Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei <4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
• +Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
• -Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag bei <0,7% und war im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
• +Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag bei < 0,7% und war im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
• -Die Metabolisierung ist der wichtigste Eliminationsweg für Bictegravir beim Menschen und betrifft >90% der absorbierten oralen Dosis. Invitro-Phänotypisierungsstudien haben gezeigt, dass Bictegravir primär durch CYP3A und UGT1A1 metabolisiert wird. Insgesamt wurden 20 Metaboliten von Bictegravir identifiziert. Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von [14C]-Bictegravir machte unverändertes Bictegravir 60% und die beiden Metaboliten Hydroxy-GS-9883-Sulfat und GS-9883-Glucuronid 17,7% und 7,6% der radioaktiven Spezies im Plasma aus.
• +Die Metabolisierung ist der wichtigste Eliminationsweg für Bictegravir beim Menschen und betrifft > 90% der absorbierten oralen Dosis. Invitro-Phänotypisierungsstudien haben gezeigt, dass Bictegravir primär durch CYP3A und UGT1A1 metabolisiert wird. Insgesamt wurden 20 Metaboliten von Bictegravir identifiziert. Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von [14C]-Bictegravir machte unverändertes Bictegravir 60% und die beiden Metaboliten Hydroxy-GS-9883-Sulfat und GS-9883-Glucuronid 17,7% und 7,6% der radioaktiven Spezies im Plasma aus.
• -Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft >80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid zu >4-fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu >90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat.
• +Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid zu > 4-fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu > 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil.
• -Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da <1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• +Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• -In Populationsanalysen mit gepoolten Pharmakokinetikdaten aus Studien mit Erwachsenen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund des Alters, des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für die Bictegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Expositionen identifiziert. Zu Patienten >65 Jahren lagen allerdings nur limitierte Daten vor. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten.
• +In Populationsanalysen mit gepoolten Pharmakokinetikdaten aus Studien mit Erwachsenen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund des Alters, des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für die Bictegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Expositionen identifiziert. Zu Patienten > 65 Jahren lagen allerdings nur limitierte Daten vor. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten.
• -Die mittlere systemische Gesamtexposition von Bictegravir war in Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) niedriger als in Probanden mit normaler Nierenfunktion (Tabelle 5). Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Bictegravir bei schwerer Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren jedoch ähnlich.
• +Die mittlere systemische Gesamtexposition von Bictegravir war in Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 bis < 30ml/min) niedriger als in Probanden mit normaler Nierenfunktion (Tabelle 5). Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Bictegravir bei schwerer Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren jedoch ähnlich.
• -Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer geschätzen Kreatinin-Clearance <15 ml/min vor.
• +Die Sicherheit von Biktarvy wurde bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥15 bis < 30ml/min nicht untersucht.
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) ≥90 60-89c 30-59d <30
• -
• +Kreatinin-Clearance (ml/min) ≥ 90 60-89c 30-59d ≥ 15 bis < 30
• +Terminale Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min)
• +Bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombination-Tablette erhielten, war die Exposition von Emtricitabin und Tenofovir signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in Bezug auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid keine klinisch relevanten Unterschiede gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. In der Verlängerungsphase der Studie GS-US-292-1825 wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Biktarvy erhielten, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein niedrigeres Bictegravir Ctrough beobachtet, aber dieser Unterschied wurde als klinisch nicht relevant angesehen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in dieser Studie keine weiteren unerwünschten Wirkungen identifiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) ohne chronische Hämodialyse vor. Die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.
• +
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Karzinogenität
• -Bictegravir zeigte keine Karzinogenität in einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen (bei Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und 300 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, die zu Expositionen führten, die etwa dem 15-Fachen (männliche Tiere) bzw. dem 23-Fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition entsprechen) oder in einer 2-Jahres Studie in Ratten (bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag, die zu Expositionen führten, die etwa dem 31-Fachen der Humanexposition entsprechen).
• +Kanzerogenität
• +Bictegravir zeigte keine Kanzerogenität in einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen (bei Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und 300 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, die zu Expositionen führten, die etwa dem 15-Fachen (männliche Tiere) bzw. dem 23-Fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition entsprechen) oder in einer 2-Jahres Studie in Ratten (bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag, die zu Expositionen führten, die etwa dem 31-Fachen der Humanexposition entsprechen).
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Karzinogenität
• -Karzinogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Tenofovir-Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Karzinogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
• +Kanzerogenität
• +Kanzerogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Tenofovir-Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Kanzerogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxifumarat kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
• -66834 (Swissmedic).
• +66834 (Swissmedic)
• -März 2021
• +Juli 2021