• -Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist voraussichtlich nicht erforderlich. Es liegen aber nur limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 bis < 60 ml/min) vor. Biktarvy sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min ist voraussichtlich nicht erforderlich. Es liegen aber nur limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 bis < 60 ml/min) vor. Biktarvy sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei älteren Patienten ≥65 Jahre ist nicht erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei älteren Patienten ≥ 65 Jahre ist nicht erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurde sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Biktarvy wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Biktarvy bei therapienaiven Patienten mit einer eGFR > 30 ml/min und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Biktarvy umgestellt wurden und eine eGFR > 50 ml/min hatten, kam es bis Woche 144 bzw. bis Woche 48 bei weniger als 1% der mit Biktarvy behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen. Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• +Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschliesslich akutem Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie und Fanconi Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. Das potentielle Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer chronischen Exposition gegenüber niedrigen Tenofovir-Spiegeln bei Einnahme von Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden.
• +In klinischen Studien mit Biktarvy bei therapienaiven Patienten mit einer eGFR > 30 ml/min und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Biktarvy umgestellt wurden und eine eGFR > 50 ml/min hatten, kam es bis Woche 144 bzw. bis Woche 48 bei weniger als 1% der mit Biktarvy behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen. Biktarvy ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung sollte keine Behandlung mit Biktarvy begonnen werden. Biktarvy sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• +Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung sollte keine Behandlung mit Biktarvy begonnen werden. Biktarvy sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• -Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100) und selten (≥1/10'000, < 1/1000).
• +Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) und selten (≥ 1/10'000, < 1/1000).
• -Die Studien GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 und die speziell in dieser Patientengruppe durchgeführte Studie GS-US-380-4449 schlossen 111 Patienten im Alter von ≥65 Jahren ein, die Biktarvy erhielten. Es wurden keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Biktarvy zwischen den Patienten im Alter von ≥65 Jahren und denjenigen < 65 Jahren festgestellt.
• +Die Studien GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 und die speziell in dieser Patientengruppe durchgeführte Studie GS-US-380-4449 schlossen 111 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ein, die Biktarvy erhielten. Es wurden keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Biktarvy zwischen den Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und denjenigen < 65 Jahren festgestellt.
• -In einer gepoolten Analyse bei 634 antiretroviral naiven Patienten, die Biktarvy erhielten, hatte kein Patient HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid in der finalen Resistenzanalysepopulation (n=8 mit HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens, in Woche 48, in Woche 96, in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch) bis Woche 144 (Studie GS-US-380-1489 und Studie GS-US-380-1490). Zum Zeitpunkt des Studieneintritts wies ein einziger nicht-vorbehandelter Patient die vorbestehenden INSTI-Resistenz-assoziierten Mutationen Q148H + G140S sowie eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml im Zeitraum von Woche 4 bis zur Woche 144 auf. Darüber hinaus wiesen 6 Patienten die vorbestehende INSTI-Resistenz-assoziierte Mutation T97A auf; alle wiesen eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml in Woche 144 bzw. beim letzten Termin auf.
• +In einer gepoolten Analyse bei 634 antiretroviral naiven Patienten, die Biktarvy erhielten, hatte kein Patient HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid in der finalen Resistenzanalysepopulation (n=8 mit HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens, in Woche 48, in Woche 96, in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch) bis Woche 144 (Studie GS-US-380-1489 und Studie GS-US-380-1490). Zum Zeitpunkt des Studieneintritts wies ein einziger nicht-vorbehandelter Patient die vorbestehenden INSTI-Resistenz-assoziierten Mutationen Q148H + G140S sowie eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml im Zeitraum von Woche 4 bis zur Woche 144 auf. Darüber hinaus wiesen 6 Patienten die vorbestehende INSTI-Resistenz-assoziierte Mutation T97A auf; alle wiesen eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml in Woche 144 bzw. beim letzten Termin auf.
• -In der Resistenzanalysepopulation (n=3 mit HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens, in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch) von 572 virologisch supprimierten Patienten, die von Dolutegravir+ Abacavir/Lamivudin oder Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1844) oder die von einem Behandlungsregime mit Atazanavir oder Darunavir geboostet mit Ritonavir oder Cobicistat plus entweder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Abacavir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1878), hatte kein Patient, der Biktarvy erhielt, HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid.
• +In der Resistenzanalysepopulation (n=3 mit HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens, in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch) von 572 virologisch supprimierten Patienten, die von Dolutegravir+ Abacavir/Lamivudin oder Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1844) oder die von einem Behandlungsregime mit Atazanavir oder Darunavir geboostet mit Ritonavir oder Cobicistat plus entweder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Abacavir/Lamivudin auf Biktarvy umgestellt wurden (Studie GS-US-380-1878), hatte kein Patient, der Biktarvy erhielt, HIV-1 mit einer behandlungsbedingten genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid.
• -Die Empfindlichkeit von Bictegravir wurde in 64 INSTI-resistenten klinischen Isolaten untersucht (20 mit Einzelsubstitutionen und 44 mit 2 oder mehr Substitutionen). Alle Einzel- und Doppelmutanten-Isolate, denen Q148H/K/R fehlte, und 10 von 24 Isolaten mit Q148H/K/R mit zusätzlichen INSTI-Resistenzassoziierten Substitutionen hatten eine ≤2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir; eine > 2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurde bei 14 der 24 Isolate, die G140A/C/Sund Q148H/R/K-Substitutionen an der Integrase enthielten, festgestellt. Von diesen hatten 9 der 14 Isolate zusätzliche Mutationen an L74M, T97A bzw. E138A/K. In einer separaten Studie hatten die zielgerichteten Mutanten mit G118R und T97A+G118R eine 3,4- bzw. 2,8-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir.
• -Bictegravir zeigte eine gleichwertige antivirale Aktivität gegenüber 5 nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)-resistente, 3 NRTI-resistente und 4 Proteaseinhibitor (PI)-resistente HIV-1mutante-Klone im Vergleich zum Wildtypstamm.
• +Die Empfindlichkeit von Bictegravir wurde in 64 INSTI-resistenten klinischen Isolaten untersucht (20 mit Einzelsubstitutionen und 44 mit 2 oder mehr Substitutionen). Alle Einzel- und Doppelmutanten-Isolate, denen Q148H/K/R fehlte, und 10 von 24 Isolaten mit Q148H/K/R mit zusätzlichen INSTI-Resistenzassoziierten Substitutionen hatten eine ≤ 2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir; eine > 2,5fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurde bei 14 der 24 Isolate, die G140A/C/S- und Q148H/R/K-Substitutionen an der Integrase enthielten, festgestellt. Von diesen hatten 9 der 14 Isolate zusätzliche Mutationen an L74M, T97A bzw. E138A/K. In einer separaten Studie hatten die zielgerichteten Mutanten mit G118R und T97A+G118R eine 3,4- bzw. 2,8-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir.
• +Bictegravir zeigte eine gleichwertige antivirale Aktivität gegenüber 5 nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)-resistente, 3 NRTI-resistente und 4 Proteaseinhibitor (PI)resistente HIV-1mutante-Klone im Vergleich zum Wildtypstamm.
• -In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug das mittlere Alter 35 Jahre (Bereich 18-77), 89% waren männlich, 58% waren weiss, 33% waren farbig und 3% waren asiatischer Herkunft. Vierundzwanzig Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,6). Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 460 Zellen/mm3 (Bereich 0-1636), und 11% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3. Achtzehn Prozent der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/µl, 50-199 Zellen/µl oder ≥200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).
• +In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug das mittlere Alter 35 Jahre (Bereich 18-77), 89% waren männlich, 58% waren weiss, 33% waren farbig und 3% waren asiatischer Herkunft. Vierundzwanzig Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,6). Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 460 Zellen/mm3 (Bereich 0-1636), und 11% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3. Achtzehn Prozent der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV-1-RNA (≤ 100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤ 400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/µl, 50-199 Zellen/µl oder ≥ 200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).
• -g Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-, Woche-96- oder Woche-144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten (n=0); Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten (Biktarvy n=12, 15 und 15; ABC/DTG/3TC n=2, 4 und 7; DTG+F/TAF n=3, 4 und 6 in Woche 48, 96 bzw. 144) und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• +g Einschliesslich Patienten mit ≥ 50 Kopien/ml im Woche-48-, Woche-96- oder Woche-144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten (n=0); Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten (Biktarvy n=12, 15 und 15; ABC/DTG/3TC n=2, 4 und 7; DTG+F/TAF n=3, 4 und 6 in Woche 48, 96 bzw. 144) und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml aufwiesen.
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlb 1% < 1% 2% 2%
• +HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlb 1% < 1% 2% 2%
• -b Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• +b Einschliesslich Patienten mit ≥ 50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml aufwiesen.
• -Bis Woche 48 war die Umstellung auf Biktarvy der Weiterbehandlung mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (Studie GS-US-380-1844) oder dem Verbleib auf einer Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlung (Studie GS-US-380-1878) nicht unterlegen. Die Anteile der Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml und der Patienten, die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml beibehielten, waren in der Biktarvy- und der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe oder der Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlungsgruppe vergleichbar. Die Behandlungsergebnisse waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und regionaler Herkunft ähnlich. Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn betrug -31 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 4 Zellen/mm3 bei Patienten, die mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin weiterbehandelt wurden (Studie GS-US-380-1844) und 25 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 0 Zellen/mm3 bei Patienten, die ihre Ausgangstherapie fortsetzten (Studie GS-US-380-1878).
• +Bis Woche 48 war die Umstellung auf Biktarvy der Weiterbehandlung mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (Studie GS-US-380-1844) oder dem Verbleib auf einer Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlung (Studie GS-US-380-1878) nicht unterlegen. Die Anteile der Patienten mit HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml und der Patienten, die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml beibehielten, waren in der Biktarvy- und der Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Gruppe oder der Atazanavir- bzw. Darunavir-basierten Behandlungsgruppe vergleichbar. Die Behandlungsergebnisse waren über die Subgruppen hinweg hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und regionaler Herkunft ähnlich. Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn betrug -31 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 4 Zellen/mm3 bei Patienten, die mit Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin weiterbehandelt wurden (Studie GS-US-380-1844) und 25 Zellen/mm3 bei den Patienten, die auf Biktarvy umstellten, und 0 Zellen/mm3 bei Patienten, die ihre Ausgangstherapie fortsetzten (Studie GS-US-380-1878).
• -Die mittlere systemische Gesamtexposition von Bictegravir war in Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 bis < 30ml/min) niedriger als in Probanden mit normaler Nierenfunktion (Tabelle 5). Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Bictegravir bei schwerer Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren jedoch ähnlich.
• +Die mittlere systemische Gesamtexposition von Bictegravir war in Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 15 bis < 30ml/min) niedriger als in Probanden mit normaler Nierenfunktion (Tabelle 5). Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Bictegravir bei schwerer Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren jedoch ähnlich.
• -Die Sicherheit von Biktarvy wurde bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥15 bis < 30ml/min nicht untersucht.
• +Die Sicherheit von Biktarvy wurde bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥ 15 bis < 30ml/min nicht untersucht.
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) ≥90 60-89c 30-59d ≥15 bis < 30
• +Kreatinin-Clearance (ml/min) ≥ 90 60-89c 30-59d ≥ 15 bis < 30
• -September 2021
• +Februar 2023