• -Es sind geeignete Massnahmen zu treffen, um die Entwicklung einer tumorlysebedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. Hydratation sowie die Verabreichung von Urikostatika oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es sind geeignete Massnahmen zu treffen, um die Entwicklung einer Tumorlyse-bedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. Hydratation sowie die Verabreichung von Urikostatika oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Persistierende Thrombozytopenie (Thrombozyten <100'000/mm3 zum geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapiezyklus) ·Beginn des Konsolidierungstherapie-Zyklus verschieben. ·Wenn sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 14 d nach dem geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus auf ≥100'000/mm3 erholt haben: Konsolidierungstherapie-Zyklus einleiten (siehe Beschreibung in Tabelle 1). ·Wenn sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 14 d nach dem geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus auf <100'000/mm3 und ≥50'000/mm3 erholt hat: Die Therapie mit Mylotarg sollte nicht wieder aufgenommen werden und die Konsolidierungstherapie sollte nur aus DNR und AraC bestehen. ·Wenn die Thrombozytenzahl über einen längeren Zeitraum als 14 d bei einem Wert von <50'000/mm3 bleibt, die Erholung länger als 14 d dauert oder keine Erholung der Thrombozytenzahl auf ≥50'000/mm3 stattfindet, sollte die Einleitung einer Konsolidierungstherapie re-evaluiert sowie eine Knochenmarkaspiration durchgeführt werden um den Zustand des Patienten neu zu bewerten.
• +Persistierende Thrombozytopenie (Thrombozyten <100'000/mm3 zum geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapiezyklus) ·Beginn des Konsolidierungstherapie-Zyklus verschieben. ·Wenn sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 14 d nach dem geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus auf ≥100'000/mm3 erholt haben: Konsolidierungstherapie-Zyklus einleiten (siehe Beschreibung in Tabelle 1). ·Wenn sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 14 d nach dem geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus auf <100'000/mm3 und ≥50'000/mm3 erholt hat: Die Therapie mit Mylotarg sollte nicht wieder aufgenommen werden und die Konsolidierungstherapie sollte nur aus DNR und AraC bestehen. ·Wenn die Thrombozytenzahl über einen längeren Zeitraum als 14 d bei einem Wert von <50'000/mm3 bleibt, die Erholung länger als 14 d dauert oder keine Erholung der Thrombozytenzahl auf ≥50'000/mm3 stattfindet, sollte die Einleitung einer Konsolidierungstherapie re-evaluiert sowie eine Knochenmarkaspiration durchgeführt werden, um den Zustand des Patienten neu zu bewerten.
• -Andere schwere oder lebensbedrohliche nichthämatologische Toxizität Die Therapie mit Mylotarg so lange unterbrechen, bis eine Erholung auf einen nicht mehr als milden Toxizitätsschweregrad erfolgt ist. Bei sequentiellen Applikationen von Mylotarg sollte das Auslassen einer Dosis bei einer Verzögerung von mehr als 2 d erwogen werden.
• -Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; SOS = Sinusoidal Obstruction Syndrome; ULN = oberer Grenzwert (upper limit of normal); VOD = venookklusive Lebererkrankung
• +Andere schwere oder lebensbedrohliche nichthämatologische Toxizität Die Therapie mit Mylotarg solange unterbrechen, bis eine Erholung auf einen nicht mehr als milden Toxizitätsschweregrad erfolgt ist. Bei sequentiellen Applikationen von Mylotarg sollte das Auslassen einer Dosis bei einer Verzögerung von mehr als 2 d erwogen werden.
• +Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; SOS = sinusoidales Obstruktionssyndrom (Sinusoidal Obstruction Syndrome); ULN = oberer Grenzwert (upper limit of normal); VOD = venookklusive Lebererkrankung
• -Mylotarg ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen und muss vor der Verabreichung rekonstituiert und verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Handhabung»). Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Konzentration von 1 mg/ml enthält die Durchstechflasche 4.5 mg (4.5 ml) Lösung zur Entnahme. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung ist intravenös per Infusion über einen Zeitraum von 2 h und unter engmaschiger klinischer Überwachung (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) zu verabreichen. Mylotarg sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden (siehe «Hinweise zur Handhabung»).
• +Mylotarg ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen und muss vor der Verabreichung rekonstituiert und verdünnt werden. Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Konzentration von 1 mg/ml enthält die Durchstechflasche 4.5 mg (4.5 ml) Lösung zur Entnahme. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung ist intravenös per Infusion über einen Zeitraum von 2 h und unter engmaschiger klinischer Überwachung, (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) zu verabreichen. Mylotarg sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden (siehe «Hinweise zur Handhabung»).
• -Die Patienten sollten auf klinische Zeichen und Symptome von TLS kontrolliert werden und gegebenenfalls nach medizinischem Standard behandelt werden. Es sind geeignete Massnahmen zu ergreifen, um der Entwicklung einer tumorlyse-bedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. durch Hydratation und Gabe von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (z.B. Rasburicase).
• +Die Patienten sollten auf klinische Zeichen und Symptome von TLS kontrolliert werden und gegebenenfalls nach medizinischem Standard behandelt werden. Es sind geeignete Massnahmen zu ergreifen, um der Entwicklung einer Tumorlyse-bedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. durch Hydratation und Gabe von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (z.B. Rasburicase).
• -Spezielle Patientengruppen
• +Besondere Patientengruppen
• -In die Zulassungsstudie ALFA-0701 wurden Patienten in einem Alter von 50-70 Jahren eingeschlossen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Mylotarg 3 mg/m2 in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin in der zugelassenen Indikation für Patienten >70 Jahre vor. In einer Studie zur Untersuchung von Mylotarg in experimenteller Kombination wurde eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit einem Alter von >70 Jahren im Vergleich zum Kontrollarm ohne Mylotarg beobachtet. Die erhöhte Mortalität war vornehmlich bedingt durch Grad 5-Infektionen (Sepsis und Pneumonien).
• +In die Zulassungsstudie ALFA-0701 wurden Patienten in einem Alter von 50-70 Jahren eingeschlossen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Mylotarg 3 mg/m2 in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin in der zugelassenen Indikation für Patienten >70 Jahre vor. In einer Studie zur Untersuchung von Mylotarg in experimenteller Kombination wurde eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit einem Alter von >70 Jahren im Vergleich zum Kontrollarm ohne Mylotarg beobachtet. Die erhöhte Mortalität war vornehmlich bedingt durch Grad 5-Infektionen (Sepsis und Pneumonien). In einer Untersuchung von Mylotarg als Monotherapie wurde eine erhöhte Mortalität bei Patienten >70 Jahre beobachtet, welche hauptsächlich auf Grad 5-Sepsis zurückzuführen war.
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Mylotarg basiert auf Daten von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie aus der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701, aus Monotherapie-Studien sowie auf Erkenntnissen nach der Markteinführung.
• -Die für das Verständnis des Sicherheitsprofils von Mylotarg am wichtigsten erachteten behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen (treatment emergent adverse events, TEAE) in der Kombinationstherapie Studie waren Blutungen sämtlicher Schweregrade, VOD sämtlicher Schweregrade und schwere Infektionen. Diese TEAE wurden als unerwünschte Wirkungen eingestuft. Aufgrund der begrenzten Datensammlung werden Labordaten aus der Kombinationstherapie-Studie in Tabelle 5 aufgeführt. Informationen über unerwünschte Wirkungen aus Monotherapie-Studien und den Erkenntnissen nach der Markteinführung werden in Tabelle 6 dargestellt, um die unerwünschten Wirkungen vollständig zu beschreiben.
• -In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen Lebertoxizität, einschliesslich VOD/SOS (3.8%), Blutung (9.9%), schwere Infektionen (41.2%) und Tumorlyse-Syndrom (1.5%). In den Monotherapie-Studien waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen ausserdem infusionsbedingte Reaktionen (2.5%), Thrombozytopenie (21.7%) und Neutropenie (34.3%).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutung und Infektion. In den Monotherapie-Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) Pyrexie, Übelkeit, Infektion, Schüttelfrost, Blutung, Erbrechen, Thrombozytopenie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Stomatitis, Diarrhö, Bauchschmerzen und Neutropenie.
• -Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in der Kombinationstherapie-Studie zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Thrombozytopenie, VOD, Blutung und Infektion. Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in den Monotherapie-Studien zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Infektion, Blutung, Multiorganversagen und VOD.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit unbekannt» (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 5: Ausgewählte** unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Mylotarg in der Kombinationstherapie-Studie (ALFA-0701) erhielten
• -Systemorganklasse Häufigkeit Mylotarg + Daunorubicin + Cytarabin (n = 131) Daunorubicin + Cytarabin (n = 137)
• -Alle Schweregrade % Schweregrad 3/4 % Alle Schweregrade % Schweregrad 3/4 %
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Mylotarg basiert auf Daten von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie aus der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701, aus weiteren klinischen Studien sowie auf Erkenntnissen nach der Markteinführung.
• +Die für das Verständnis des Sicherheitsprofils von Mylotarg am wichtigsten erachteten behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen (treatment emergent adverse events, TEAE) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutungen sämtlicher Schweregrade, VOD sämtlicher Schweregrade und schwere Infektionen.
• +Informationen über unerwünschte Wirkungen aus weiteren klinischen Studien und den Erkenntnissen nach der Markteinführung werden ebenfalls in Tabelle 5 dargestellt um die unerwünschten Wirkungen vollständig zu beschreiben.
• +In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen Lebertoxizität, einschliesslich VOD/SOS (3.8%), Blutung (9.9%), schwere Infektionen (41.2%) und Tumorlyse-Syndrom (1.5%). In den weiteren klinischen Studien waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen ausserdem infusionsbedingte Reaktionen (2.1%), Thrombozytopenie (19.0%), Neutropenie (29.1%), febrile Neutropenie (10.7%) und Anämie (5.8%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutung und Infektion. In weiteren klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) Pyrexie, Übelkeit, Infektion, Schüttelfrost, Blutung, Erbrechen, Thrombozytopenie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Stomatitis und Diarrhö.
• +Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in der Kombinationstherapie-Studie zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Thrombozytopenie, VOD, Blutung und Infektion. Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in weiteren klinischen Studien zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Infektion, Blutung, Multiorganversagen und VOD.
• +Tabelle 5 umfasst Daten von Patienten mit neu diagnostizierter AML aus der Studie ALFA-0701, in welcher nur ausgewählte Sicherheitsdaten erfasst worden sind, und Daten von Patienten, welche Mylotarg zur Behandlung von rezidivierter/refraktärer AML in anderen Studien erhalten haben. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Mylotarg erhielten
• +Systemorganklasse Häufigkeit ALFA-0701 und andere klinische Studien (n=458)
• +Alle Schweregrade % Schweregrad 3/ 4 %
• -Infektion*a 77.9 76.3 77.4 74.5
• +Infektion*, a 77.9 76.3
• -Hämoglobin erniedrigt*** 100 86.2 100 89.7
• -Thrombozyten erniedrigt*** 100 100 100 100
• -Weisse Blutzellen erniedrigt*** 100 100 99.3 99.3
• -Lymphozyten (absolut) erniedrigt*** 98.5 90.7 97.8 89.6
• -Neutrophile erniedrigt*** 97.7 96.1 98.5 97.0
• -Prothrombinzeit verlängert*** 84.8 3.3 89.1 0
• -Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert*** 80.0 6.4 57.5 5.5
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig
• -Hyperglykämie*** 92.0 19.2 91.1 17.8
• -Hyperurikämie*** 32.5 2.6 28.5 0
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig
• -Blutung*b 90.1 20.6 78.1 8.8
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig
• -Venookklusive Lebererkrankung*c 4.6 2.3 1.5 1.5
• -Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht*** 89.2 14.0 73.9 9.0
• -Alkalische Phosphatase erhöht*** 79.7 13.3 68.9 5.3
• -Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht*** 78.3 10.9 81.3 15.7
• -Bilirubin im Blut erhöht*** 51.6 7.1 50.8 3.8
• -Abkürzungen: n = Anzahl der Patienten, PT = bevorzugte Bezeichnung (preferred term, PT). * Einschliesslich tödlichen Verlaufs. ** In dieser Studie zu neu diagnostizierter AML wurden nur ausgewählte Sicherheitsdaten gesammelt. *** Häufigkeit basierend auf Laborwerten (Schweregrad gemäss CTCAE-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute [NCI CTCAE] v4.03). a. Infektion umfasst Sepsis und Bakteriämie (53.4%), Pilzinfektion (15.3%), Infektion der unteren Atemwege (5.3%), bakterielle Infektion (9.2%), gastrointestinale Infektion (8.4%), Hautinfektion (2.3%) und sonstige Infektionen (28.4%). b. Blutung, umfasst Blutung im Zentralnervensystem (3.1%), obere gastrointestinale Blutung (33.6%), untere gastrointestinale Blutung (17.6%), subkutane Blutung (60.3%), sonstige Blutungen (64.9%) und Epistaxis (62.6%). c. Venookklusive Lebererkrankung umfasst die folgenden berichteten PT: venookklusive Erkrankung und venookklusive Lebererkrankung*.
• -
• -Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Mylotarg in Monotherapie-Studien*** und nach der Markteinführung erhielten
• -Systemorganklasse Häufigkeit Alle Schweregrade % Schweregrad 3/4 %
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig
• -Infektion*a 68.2 32.9
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig
• -Febrile Neutropenie 19.1 11.6
• -Thrombozytopenieb 48.4 48.0
• -Neutropeniec 30.3 29.2
• -Anämied 27.1 24.2
• -Leukopeniee 26.7 26.7
• +Thrombozytopenie** 100 100
• +Leukopenie** 100 100
• +Anämie** 100 86.2
• +Lymphopenie** 98.5 90.7
• +Neutropenie** 97.7 96.1
• +Prothrombinzeit verlängert** 84.8 3.3
• +Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert** 80.0 6.4
• +Febrile Neutropenie++ 22.3 15.3
• -Panzytopenief 5.0 4.3
• -Lymphopenieg 3.6 3.2
• +Panzytopenieb, ++ 4.6 4.0
• -Infusionsbedingte Reaktionh 7.6 3.6
• +Infusionsbedingte Reaktionc, ++ 6.4 3.1
• -Hyperglykämiei 11.2 6.9
• -Appetitverlust 27.1 6.1
• +Hyperglykämied, ** 92.0 19.2
• +Hyperurikämie** 32.5 2.6
• +Verminderter Appetit++ 23.5 5.2
• -Tumorlyse-Syndrom** 2.5 1.8
• +Tumorlyse-Syndrom*, ++ 2.1 1.5
• -Kopfschmerzen 38.3 12.3
• +Kopfschmerzen ++ 33.9 10.4
• -Tachykardiej 13.0 4.3
• +Tachykardiee, ++ 11.3 4.0
• -Blutung*k 67.2 23.8
• -Hypotoniel 20.2 14.8
• -Hypertoniem 17.3 10.5
• +Blutungf, * 90.1 20.6
• +Hypotonieg, ++ 17.7 12.8
• +Hypertonieh, ++ 15.0 8.9
• -Dyspnoen 27.4 12.6
• -Häufigkeit unbekannt
• +Dyspnoei, ++ 23.2 10.7
• +Häufigkeit nicht bekannt
• -Erbrechen 60.7 33.6
• -Diarrhö 33.9 14.8
• -Bauchschmerzeno 33.2 7.2
• -Übelkeit 71.1 39.4
• -Stomatitisp 36.1 12.3
• -Obstipation 25.3 5.0
• +Übelkeit++ 62.7 33.3
• +Erbrechen++ 53.2 28.4
• +Stomatitisj, ++ 32.1 10.4
• +Diarrhö++ 30.3 12.5
• +Bauchschmerzenk, ++ 29.4 6.1
• +Obstipation++ 22.9 4.3
• -Aszites 2.9 0.4
• -Dyspepsie 8.7 1.1
• -Ösophagitis 1.8 0.7
• -Häufigkeit unbekannt
• +Aszites++ 2.8 0.3
• +Dyspepsie++ 7.6 0.9
• +Ösophagitis++ 1.8 0.6
• +Häufigkeit nicht bekannt
• -Transaminasen erhöhtq 24.5 18.8
• -Laktatdehydrogenase im Blut erhöht 16.6 7.2
• -Hyperbilirubinämier 13.0 10.5
• +Aspartat Aminotransferase (AST) erhöht** 89.2 14.0
• +Alkalische Phosphatase erhöht** 79.7 13.3
• +Alanin Aminotransferase (ALT) erhöht** 78.3 10.9
• +Hyperbilirubinämiel, ** 51.6 7.1
• +Laktatdehydrogenase im Blut erhöht++ 14.1 6.1
• -Alkalische Phosphatase im Blut erhöht 8.7 6.1
• -Venookklusive Lebererkrankung*s 2.9 1.1
• -Hepatomegalie 2.5 0.7
• -Ikterus 2.2 1.1
• -Leberfunktion abnormalt 2.5 1.4
• -Gamma-Glutamyltransferase erhöht 1.8 0.7
• +Venookklusive Lebererkrankungm, * 4.6 2.3
• +Gamma-Glutamyltransferase erhöht++ 2.4 1.2
• +Leberfunktion abnormaln, ++ 2.1 1.2
• +Hepatomegalie++ 2.1 0.6
• +Ikterus++ 1.8 0.9
• -Leberversagen*# 0.4 0.4
• -Budd-Chiari-Syndrom# 0.4 0.4
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Leberversagen*, #, ++ 0.3 0.3
• +Budd-Chiari-Syndrom#, ++ 0.3 0.3
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Ausschlagu 19.9 5.8
• +Ausschlago, ++ 17.7 4.9
• -Erythemv 9.4 2.2
• -Pruritus 5.4 0.4
• +Erythemp, ++ 8.0 1.8
• +Pruritus++ 4.9 0.3
• -Häufigkeit unbekannt
• +Häufigkeit nicht bekannt
• -Pyrexiew 82.7 52.4
• -Ödemx 21.3 3.3
• -Fatiguey 41.2 11.2
• -Schüttelfrost 67.9 17.3
• +Pyrexieq, ++ 72.8 44.6
• +Schüttelfrost++ 58.4 14.7
• +Fatiguer, ++ 37.0 9.8
• +Ödemes, ++ 18.7 2.8
• -Multiorganversagen* 2.2 0.7
• -* Einschliesslich tödlichen Verlaufs ** Einschliesslich tödlicher unerwünschter Wirkungen nach der Markteinführung *** Mylotarg zur Behandlung rezidivierter AML (9 mg/m2) # Einzelne Fälle Abkürzung: PT = bevorzugte Bezeichnung (preferred term, PT). a. Infektion umfasst Sepsis und Bakteriämie (25.6%), Pilzinfektion (10.5%), Infektion der unteren Atemwege (13.0%), Infektion der oberen Atemwege (4.3%), bakterielle Infektion (3.6%), Virusinfektion (24.2%), gastrointestinale Infektion (3.3%), Hautinfektion (7.9%) und sonstige Infektionen (19.5%). Ausserdem wurden nach der Markteinführung (mit der Häufigkeit «nicht bekannt») auch Pilzinfektionen der Lunge, einschliesslich Lungenmykose und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie*, sowie bakterielle Infektionen, einschliesslich Stenotrophomonas-Infektionen, berichtet. b. Thrombozytopenie umfasst die folgenden berichteten PT: Thrombozytenzahl vermindert und Thrombozytopenie*. c. Neutropenie umfasst die folgenden berichteten PT: Neutropenie, Granulozytopenie und Neutrophilenzahl vermindert. d. Anämie umfasst die folgenden berichteten PT: Anämie und Hämoglobin erniedrigt. e. Leukopenie umfasst die folgenden berichteten PT: Leukopenie und Leukozytenzahl vermindert. f. Panzytopenie umfasst die folgenden berichteten PT: Panzytopenie und Knochenmarksversagen. g. Lymphopenie umfasst die folgenden berichteten PT: Lymphopenie und Lymphozytenzahl vermindert. h. Infusionsbedingte Reaktion umfasst die folgenden berichteten PT: infusionsbedingte Reaktion, Urtikaria, Überempfindlichkeit, Bronchospasmus, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Urtikaria an der Injektionsstelle#. i. Hyperglykämie umfasst die folgenden berichteten PT: Hyperglykämie und Glukose im Blut erhöht#. j. Tachykardie umfasst die folgenden berichteten PT: Tachykardie, Sinustachykardie, Herzfrequenz erhöht# und supraventrikuläre Tachykardie#. k. Blutung umfasst Blutung im Zentralnervensystem (5.1%), obere gastrointestinale Blutung (21.3%), untere gastrointestinale Blutung (15.2%), subkutane Blutung (28.5%), sonstige Blutung (32.9%) und Epistaxis (28.5%). l. Hypotonie umfasst die folgenden berichteten PT: Hypotonie und Blutdruck erniedrigt. m. Hypertonie umfasst die folgenden berichteten PT: Hypertonie und Blutdruck erhöht. n. Dyspnoe umfasst die folgenden berichteten PT: Dyspnoe und Belastungsdyspnoe. o. Bauchschmerzen umfasst die folgenden berichteten PT: Bauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Oberbauchbeschwerden und abdominaler Druckschmerz. p. Stomatitis umfasst die folgenden berichteten PT: Schleimhautentzündung, oropharyngeale Schmerzen, Stomatitis, Mundulzeration, Mundschmerzen, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis aphthosa, Zungengeschwür, Glossodynie, Rötung der Mundschleimhaut, Glossitis# und oropharyngeale Bläschen#. q. Transaminasen erhöht umfasst die folgenden berichteten PT: Transaminasen erhöht, hepatozelluläre Schädigung, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht und Leberenzym erhöht. r. Hyperbilirubinämie umfasst die folgenden berichteten PT: Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie. s. Venookklusive Lebererkrankung umfasst die folgenden berichteten PT: venookklusive Erkrankung und venookklusive Lebererkrankung*#. t. Leberfunktion abnormal umfasst die folgenden berichteten PT: Leberfunktionstest abnormal und Leberfunktion abnormal. u. Ausschlag umfasst die folgenden berichteten PT: Ausschlag, Dermatitis#, allergische Dermatitis#, bullöse Dermatitis, Kontaktdermatitis, Dermatitis exfoliativa#, Medikamentenausschlag, allergischer Pruritus# und erythematöser Ausschlag#, makulöser Ausschlag#, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, blasiger Ausschlag#. v. Erythem umfasst die folgenden berichteten PT: Erythem an der Katheterstelle, Erythem und Erythem an der Infusionsstelle#. w. Pyrexie umfasst die folgenden berichteten PT: Pyrexie, Körpertemperatur erhöht und Hyperthermie. x. Ödem umfasst die folgenden berichteten PT: Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem, geschwollenes Gesicht, generalisiertes Ödem und Periorbitalödem. y. Fatigue umfasst die folgenden berichteten PT: Fatigue/Müdigkeit, Asthenie, Lethargie und Unwohlsein.
• +Multiorganversagen*, ++ 1.8 0.6
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -In der Kombinationstherapie-Studie wurden Daten zu VOD und die Leber betreffende Laborwertveränderungen gesammelt. Eine zusätzliche Beschreibung der durch Lebertoxizität bedingten unerwünschten Wirkungen liefern die Monotherapie-Studien.
• -In der Kombinationstherapie-Studie (n=131) wurde eine VOD bei 6 (4.6%) Patienten während oder nach der Behandlung berichtet; 2 (1.5%) dieser Reaktionen verliefen tödlich (siehe Tabelle 5). 5 (3.8%) dieser Reaktionen traten innerhalb von 28 d nach irgendeiner Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Ein Ereignis von VOD trat mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf; eines dieser Ereignisse trat einige Tage nach Einleitung einer Konditionierungstherapie vor HSCT auf. Die mediane Dauer von der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin bis zum Einsetzen einer VOD betrug 9 d (Spanne: 2–298 d). VOD wurde ausserdem bei 2 Patienten berichtet, die Mylotarg als Folgetherapie infolge eines AML-Rezidivs nach einer Chemotherapie-Behandlung im Kontrollarm der Kombinationstherapie-Studie erhielten. Bei diesen beiden Patienten trat die VOD mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Bei einem dieser Patienten trat die VOD 25 d nach einer anschliessenden HSCT auf.
• +In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 wurden Daten zu VOD und die Leber betreffende Laborwertveränderungen gesammelt. Eine zusätzliche Beschreibung der durch Lebertoxizität bedingten unerwünschten Wirkungen liefern die Monotherapie-Studien.
• +In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 (n=131) wurde eine VOD bei 6 (4.6%) Patienten während oder nach der Behandlung berichtet; 2 (1.5%) dieser Reaktionen verliefen tödlich (siehe Tabelle 5). 5 (3.8%) dieser Reaktionen traten innerhalb von 28 d nach irgendeiner Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Ein Ereignis von VOD trat mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf; eines dieser Ereignisse trat einige Tage nach Einleitung einer Konditionierungstherapie vor HSCT auf. Die mediane Dauer von der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin bis zum Einsetzen einer VOD betrug 9 d (Spanne: 2–298 d). VOD wurde ausserdem bei 2 Patienten berichtet, die Mylotarg als Folgetherapie infolge eines AML-Rezidivs nach einer Chemotherapie-Behandlung im Kontrollarm der Kombinationstherapie-Studie erhielten. Bei diesen beiden Patienten trat die VOD mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Bei einem dieser Patienten trat die VOD 25 d nach einer anschliessenden HSCT auf. Ein Patient (2.0%) unter Monotherapie hatte ein tödliches Kapillarlecksyndrom mit Symptomen, die mit denen einer VOD übereinstimmten (Aszites und Hyperbilirubinämie).
• -In der Kombinationstherapie-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, war eine Verminderung der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vom Schweregrad 3/4 bei 131 (100%), 124 (96.1%) bzw. 131 (100%) Patienten zu beobachten.
• +In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, war eine Verminderung der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vom Schweregrad 3/4 bei 131 (100%), 124 (96.1%) bzw. 131 (100%) Patienten zu beobachten.
• -Während der Induktionstherapie fand bei 109 (83.2%) und 99 (75.6%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 34 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 1 fand bei 92 (94.8%) und 71 (73.2%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 32 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 2 fand bei 80 (97.6%) und 70 (85.4%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 36.5 bzw. 43 d.
• +Während der Induktionsphase der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 fand bei 109 (83.2%) und 99 (75.6%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 34 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 1 fand bei 92 (94.8%) und 71 (73.2%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 32 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 2 fand bei 80 (97.6%) und 70 (85.4%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 36.5 bzw. 43 d.
• -Während der Induktionstherapie fand bei 121 (92.4%) und 118 (90.1%) Patienten eine dokumentierte Erholung der Neutrophilenzahl auf ANC-Werte von 500/mm3 bzw. 1'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 1 der Therapie erreichten 94 (96.9%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 91 (94%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 21 bzw. 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 2 der Therapie erreichten 80 (97.6%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 79 (96.3%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 22 bzw. 27 d.
• +Während der Induktionsphase der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 fand bei 121 (92.4%) und 118 (90.1%) Patienten eine dokumentierte Erholung der Neutrophilenzahl auf ANC-Werte von 500/mm3 bzw. 1'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 1 der Therapie erreichten 94 (96.9%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 91 (94%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 21 bzw. 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 2 der Therapie erreichten 80 (97.6%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 79 (96.3%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 22 bzw. 27 d.
• -In der Kombinationstherapie-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden (n=131), traten bei 102 (77.9%) Patienten schwere (Grad ≥3) Infektionen mit beliebiger Ursache auf. Ein behandlungsassoziierter Tod aufgrund eines septischen Schocks wurde bei 1 (0.8%) Patienten berichtet. Tödliche schwere Infektionen wurden bei 2 (1.53%) Patienten im Mylotarg-Arm und bei 4 (2.92%) Patienten im Kontrollarm berichtet.
• +In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden (n=131), traten bei 102 (77.9%) Patienten schwere (Grad ≥3) Infektionen mit beliebiger Ursache auf. Ein behandlungsassoziierter Tod aufgrund eines septischen Schocks wurde bei 1 (0.8%) Patienten berichtet. Tödliche schwere Infektionen wurden bei 2 (1.53%) Patienten im Mylotarg-Arm und bei 4 (2.92%) Patienten im Kontrollarm berichtet.
• +Bei erwachsenen Patienten, welche eine fraktionierte Monotherapie erhalten haben, wurden schwere (Grad ≥3) Infektionen einschliesslich Infektionen mit tödlichem Verlauf beobachtet. Die häufigsten Grad 3/4-Infektionen waren Sepsis und Pneumonie.
• +
• -In der Kombinationstherapie-Studie (n=131) wurden Blutungsereignisse eines beliebigen Schweregrades und vom Schweregrad 3/4 bei 118 (90.1%) bzw. 27 (20.6%) Patienten berichtet. Die häufigsten Blutungsereignisse vom Schweregrad 3 waren Hämatemesis (3.1%), Hämoptysen (3.1%) und Hämaturie (2.3%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3.1%) Patienten berichtet (gastrointestinale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche Blutungsereignisse wurden bei 3 (2.3%) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, intrakranielles Hämatom und Subduralhämatom).
• +In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 (n=131) wurden Blutungsereignisse eines beliebigen Schweregrades und vom Schweregrad 3/4 bei 118 (90.1%) bzw. 27 (20.6%) Patienten berichtet. Die häufigsten Blutungsereignisse vom Schweregrad 3 waren Hämatemesis (3.1%), Hämoptysen (3.1%) und Hämaturie (2.3%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3.1%) Patienten berichtet (gastrointestinale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche Blutungsereignisse wurden bei 3 (2.3%) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, intrakranielles Hämatom und Subduralhämatom).
• +Bei erwachsenen Patienten, welche eine fraktionierte Monotherapie erhalten haben, wurden Blutungen/Blutungsereignisse sämtlicher Schweregrade einschliesslich Grad 3/4 berichtet. Es wurden keine tödlichen Blutungen/Blutungsereignisse berichtet.
• +
• -Die Immunogenität von Mylotarg ist in der empfohlenen Dosierung nicht untersucht worden.
• -Kinder und Jugendliche
• +Der Nachweis von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) ist in hohem Masse abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests. Die Inzidenz eines positiven Antikörpernachweises in einem Test kann durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich der Methodik des Tests, zirkulierender Konzentrationen des Arzneimittels, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probenahme, Begleitmedikation und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Mylotarg mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• +In einer weiteren klinischen Studie wurde bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AML die Entwicklung von ADA gegen Mylotarg untersucht.
• +Die Inzidenz von ADA und neutralisierender Antikörper (NAb, neutralising antibodies) lag bei 12.0% bzw. 2.0%. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Vorliegen von ADA keine statistisch signifikanten oder klinisch relevanten Wirkungen auf die PK des gesamten hP67.6-Antikörpers oder von konjugiertem Calicheamicin. Bei keinem Patienten traten Anaphylaxie, Überempfindlichkeit oder andere klinische Folgeerscheinungen im Zusammenhang mit ADA auf. Basierend auf der limitierten Datenlage konnte kein unmittelbarer Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von ADA und möglichen Auswirkungen auf die Sicherheit festgestellt werden.
• +Pädiatrische Population
• -L01XC05
• +L01FX02
• +Elektrokardiographie
• +In einer weiteren klinischen Studie wurde die Wirkung von Mylotarg auf das korrigierte QT-Intervall bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AML, die mit 3 mg/m2 Mylotarg an den Tagen 1, 4 und 7 behandelt wurden, bewertet. Die grösste mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls im Vergleich zum Ausgangswert betrug 5.10 msec (90% KI: 2.15, 8.06 msec). Bei keinem Patienten kam es zu einem maximalen QTcF-Anstieg von >60 msec im Vergleich zum Ausgangswert, und kein Patient hatte eine QTcF >480 msec. Je ein (1) Ereignis von Vorhofflimmern (Grad 3) und supraventrikulärer Tachykardie (Grad 3) traten bei demselben Patienten auf. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse des kardialen Reizleitungssystems von Grad 4 oder 5 berichtet.
• +Es wurden keine speziellen («thorough») Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten QT-Studien mit Mylotarg bei supratherapeutischen Dosen durchgeführt.
• -Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, nämlich den Nachweis, dass in fraktionierten Dosen (3 mg/m2 x3) zusätzlich zur Standard-Induktionschemotherapie gegebenes Mylotarg bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des EFS führte. Das mediane EFS betrug 17.3 Monate (95% KI: 13.4–30.0) im Mylotarg-Arm vs. 9.5 Monate (95% KI: 8.1–12.0) im Arm mit alleiniger Gabe von DA; Hazard Ratio (HR) 0.562 (95% KI: 0.415–0.762); 2 seitiger p-Wert=0.0002 mittels Log-Rank-Test. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie ALFA-0701 sind in Tabelle 7 zusammengefasst, und der Kaplan Meier Plot für das EFS ist in Abbildung 1 dargestellt.
• -Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)
• +Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, nämlich den Nachweis, dass in fraktionierten Dosen (3 mg/m2 x3) zusätzlich zur Standard-Induktionschemotherapie gegebenes Mylotarg bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des EFS führte. Das mediane EFS betrug 17.3 Monate (95% KI: 13.4–30.0) im Mylotarg-Arm vs. 9.5 Monate (95% KI: 8.1–12.0) im Arm mit alleiniger Gabe von DA; Hazard Ratio (HR) 0.562 (95% KI: 0.415–0.762); 2-seitiger p-Wert=0.0002 mittels Log-Rank-Test. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie ALFA-0701 sind in Tabelle 6 zusammengefasst, und der Kaplan Meier Plot für das EFS ist in Abbildung 1 dargestellt.
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)
• -Abkürzungen: C=cytarabin; D=daunorubicin; GO=Gemtuzumab Ozogamicin; mITT=modifizierte intent-to–treat Population.
• -Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem gegen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6) und dem damit kovalent verbundenen Zytotoxikum N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin besteht. Die Pharmakokinetik (PK) von Gemtuzumab Ozogamicin wurde anhand der PK-Merkmale der insgesamt vorhandenen Menge des Antikörpers (hP67.6) sowie des insgesamt vorhandenen und des nicht konjugierten Calicheamicins untersucht.
• -Unter Anwendung des fraktionierten Dosisschemas (3 mg/m2 an Tag 1, 4 und 7) wurden keine klinischen PK-Daten gesammelt.
• -Eine Zusammenfassung der PK-Parameter bei Patienten, welche eine 9 mg/m2 Dosis Gemtuzumab Ozogamicin erhielten (2 Dosen im Abstand von 14 Tagen), wird in Tabelle 8 aufgeführt.
• -Tabelle 8: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von hP67.6 und unkonjugiertem Calicheamicin nach einer intravenösen Verabreichung einer 9 mg/m2 Dosierung Gemtuzumab Ozogamicin.
• +Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem gegen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6) und dem damit kovalent verbundenen Zytotoxikum N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin besteht. Die Pharmakokinetik (PK) von Gemtuzumab Ozogamicin wurde anhand der PK-Merkmale der insgesamt vorhandenen Menge des Antikörpers (hP67.6) sowie des konjugierten und des nicht konjugierten Calicheamicins untersucht.
• +Klinische PK-Daten wurden nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu einer 5 mg-Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) von Mylotarg gesammelt. Die durch Messung des geometrischen Mittels der AUC336 (Fläche unter der Plasma Konzentrations-Zeit Kurve von Zeitpunkt Null bis 336 Stunden nach Dosis) bzw. Cmax (maximale Plasmakonzentration) ermittelten Expositionsparameter nach mehrfacher Dosisgabe betrugen für konjugiertes Calicheamicin bzw. den gesamten hP67.6-Antikörper jeweils 461'500 pg.hr/ml und 11'740 pg/ml bzw. 26'820 ng.hr/ml und 585.6 ng/ml. Die PK-Daten für unkonjugiertes Calicheamicin werden aufgrund von Instabilitätsproblemen im Plasma nicht dargestellt.
• +Eine Zusammenfassung der PK-Parameter bei Patienten, welche eine 9 mg/m2 Dosis Gemtuzumab Ozogamicin erhielten (2 Dosen im Abstand von 14 Tagen), wird in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von hP67.6 und unkonjugiertem Calicheamicin nach einer intravenösen Verabreichung einer 9 mg/m2 Dosierung Gemtuzumab Ozogamicin.
• -In vitro beträgt die Bindung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid an humane Plasmaproteine ca. 97%. Für einen typischen Patienten, welcher die 9 mg/m2 Dosierung erhält, beträgt das Gesamtverteilungsvolumen des gesamten Antikörpers hP67.6 (Summe von V1 [6.31 l] und V2 [15.1 l) ca. 21.4 l.
• +In vitro beträgt die Bindung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid an humane Plasmaproteine ca. 97%. In der pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 50 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML betrug das Gesamtverteilungsvolumen des gesamten Antikörpers hP67.6 nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu eine 5 mg Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) ca. 20 l.
• -Die Ausscheidungswege von N-Acetyl Calicheamicin und seinen Metaboliten wurden beim Menschen in vivo nicht systematisch untersucht. Wenn Gemtuzumab Ozogamicin in der 9 mg/m2 Dosierung (2 Dosen, im Abstand von 14 Tagen) verabreicht wurde, betrug der Wert für die Clearance (CL) von dem gesamten hP67.6 Antikörper aus dem Plasma, gemäss der nicht-kompartimentellen Analyse, 0.35 l/h nach der ersten Dosis und 0.15 l/h nach der zweiten Dosis. Die terminale Plasmahalbwertszeit (t½) des gesamten hP67.6 Antikörper war 62 Stunden bzw. 90 Stunden, nach der ersten und zweiten Dosis, während die t½ von nicht-konjugiertem Calicheamicin 144 Stunden bzw. 104 Stunden nach der ersten und zweiten Dosis betrug.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 50 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML betrug die Clearance des gesamten Antikörpers hP67.6 nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu einer 5 mg Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) von Mylotarg 0.288 l/h, und die terminale Halbwertszeit (t½) wurde auf 96.6 Stunden geschätzt.
• +Die Ausscheidungswege von N-Acetyl-Calicheamicin und seinen Metaboliten wurden in vivo und beim Menschen nicht systematisch untersucht.
• -März 2023
• -LLD V010
• +Mai 2023.
• +LLD V012