• -Pulver: Saccharum, Histidinum, Glycinum, Natrii chloridum, Calcii chloridum, Polysorbatum 80 (aus genetisch verändertem Mais, Zea mays, hergestellt).
• +Pulver: Saccharum, Histidinum, Glycinum, Natrii chloridum 4.7 mg, Calcii chloridum dihydricum, Polysorbat 80 (aus genetisch verändertem Mais, Zea mays, hergestellt), acidum aceticum glaciale q.s. ad pH.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lyophilisiertes Pulver und Wasser für Injektionszwecke als Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zu 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE oder 3000 IE pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution enthält die gebrauchsfertige Lösung 100 IE/ml, 200 IE/ml, 400 IE/ml, 800 IE/ml oder 1200 IE/ml. Die Aktivität (IE) wird anhand des in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen chromogenen Tests bestimmt.
• +
• +Andere Hinweise
• +Jivi enthält weniger als 1 mmol Natrium (entsprechend 23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei»
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft und Stillzeit
• +Fertilität
• +Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Wiederholte Gaben von Jivi in tierexperimentellen Studien zeigten keine behandlungsbedingten Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (siehe «Präklinische Daten).
• +Langzeitstudien zur Sicherheit (Verlängerungs-Studien)
• +In PROTECT VIII setzten 121 Patienten, Erwachsene und Jugendliche (>12 Jahre), die Verlängerungsstudie fort. Die mediane Gesamtzeit in der Studie (Haupt- und Verlängerungsstudie) betrug 3.9 Jahre (Bereich 0.8 bis 7.0 Jahre). Die Patienten akkumulierten einen Median von 224 Expositionstagen (Bereich 23–698 Tage) pro Patient. 36 Patienten wurden mindestens 5 Jahre lang behandelt. Alle Patienten in der Haupt- und Verlängerungsstudie akkumulierten 33'437 Expositionstage.
• +In der PROTECT Kids setzten 59 von 73 Patienten unter 12 Jahren die Verlängerungsstudie fort. Die mediane Gesamtzeit in der Studie (Haupt- und Verlängerungsstudie) betrug 5.8 Jahre (Bereich von 1.0-6.6 Jahren) mit einem Median von 430 Expositionstagen (Bereich von 98-671 Tagen) pro Patient. 39 Patienten wurden mindestens 5 Jahre lang behandelt.
• +Die mediane Anzahl der Expositionstage pro Patient betrug 237 Tage (min-max: 1-698 Tage) für alle Patienten in den klinischen Studien mit Jivi.
• +Insgesamt wurden in beiden Verlängerungsstudien zusammen 75 Patienten für eine Behandlungsdauer von mehr als 5 Jahren beobachtet.
• +Während den PROTECT VIII- und der pädiatrischen (PROTECT Kids) Verlängerungsstudien gab es keine Veränderung bezüglich des Sicherheitsprofils von Jivi.
• +
• -Es gab keine de-novo- Bildung oder bestätigte Fälle eines Inhibitors gegen Faktor-VIII. Ein einzelnes unbestätigtes positives Ergebnis mit einem niedrigen Faktor-VIII-Inhibitorspiegel (1.7 BE/ml) wurde bei einem erwachsenen Patienten nach einem chirurgischen Eingriff verzeichnet.
• +Es gab keine de-novo- Bildung oder bestätigte Fälle eines Inhibitors gegen Faktor-VIII. Ein einzelnes unbestätigtes positives Ergebnis mit einem niedrigen Faktor-VIII-Inhibitorspiegel (1.7 BE/ml) wurde bei einem erwachsenen Patienten berichtet, der sich einem chirurgischen Eingriff unterzog.
• +Vom 5. Expositionstag bis zum Ende der Verlängerungsstudien wurde keine klinische Immunantwort auf PEG beobachtet, die zu einem Verlust der Arzneimittelwirksamkeit oder zu einer Überempfindlichkeit geführt hätte.
• -Phase II/III: Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Jivi bei der Bedarfsbehandlung, Prophylaxe mit drei Behandlungsschemata (zweimal pro Woche 30-40 IE/kg, alle 5 Tage 45-60 IE/kg und alle 7 Tage 60 IE/kg) und Hämostase bei grösseren chirurgischen Eingriffen wurden in einer multinationalen, offenen, nicht kontrollierten, teilrandomisierten Studie untersucht. In einer Verlängerungsstudie wurden Patienten eingeschlossen, die die Hauptstudie abgeschlossen hatten. Primärer Wirksamkeitsparameter war die jährliche Blutungsrate (ABR).134 männliche vorbehandelte Patienten (einschliesslich 13 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren) erhielten über einen Zeitraum von 36 Wochen mindestens eine Injektion von Jivi zur Prophylaxe (n = 114) oder als Bedarfsbehandlung (n = 20). Insgesamt 121 Patienten wurden während der Verlängerung der Studie behandelt, wobei die mediane Dauer 464 Tage betrug. Im chirurgischen Teil wurde die Hämostase bei 20 grösseren chirurgischen Eingriffen an 17 Patienten untersucht.
• +Phase II/III: Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Jivi bei der Bedarfsbehandlung, Prophylaxe mit drei Behandlungsschemata (zweimal pro Woche 30-40 IE/kg, alle 5 Tage 45-60 IE/kg und alle 7 Tage 60 IE/kg) und Hämostase bei grösseren chirurgischen Eingriffen wurden in einer multinationalen, offenen, nicht kontrollierten, teilrandomisierten Studie untersucht. In einer Verlängerungsstudie wurden Patienten eingeschlossen, die die Hauptstudie abgeschlossen hatten. Primärer Wirksamkeitsparameter war die jährliche Blutungsrate (ABR).134 männliche vorbehandelte Patienten (einschliesslich 13 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren) erhielten über einen Zeitraum von 36 Wochen mindestens eine Injektion von Jivi zur Prophylaxe (n = 114) oder als Bedarfsbehandlung (n = 20). Insgesamt 121 Patienten wurden während der Verlängerung der Studie behandelt, wobei die mediane Dauer 3.2 Jahre (Bereich von 0.1 bis 6.3 Jahre) betrug. 36 Patienten wurden mindestens 5 Jahren lang behandelt, 110 Patienten für mindestens 100 Expositionstage. Im chirurgischen Teil wurde die Hämostase bei 20 grösseren chirurgischen Eingriffen an 17 Patienten untersucht.
• -Während der Verlängerungsstudie wurden 24 Patienten zweimal wöchentlich, 37 Patienten alle 5 Tage und 29 Patienten alle 7 Tage behandelt, wobei 17 Patienten das Behandlungsschema wechselten. Die mediane Dosis im Prophylaxe-Arm betrug 47.7 IE/kg/Injektion. Insgesamt betrug die mediane (Q1; Q3) jährliche Gesamtblutungsrate 1.17 (0.0; 4.3) bzw. 0.6 (0.0; 3.2) für spontane Blutungen in den kombinierten Prophylaxe-Gruppen, während die jährliche Gesamtblutungsrate in der Bedarfsbehandlungsgruppe 33.0 betrug.
• +Während der Verlängerungsstudie wurden 23 Patienten zweimal wöchentlich, 33 Patienten alle 5 Tage und 23 Patienten alle 7 Tage behandelt, wobei 28 Patienten das Behandlungsschema wechselten. Die mediane Dosis im Prophylaxe-Arm betrug 47.8 IE/kg/Injektion. Insgesamt betrug die mediane (Q1; Q3) jährliche Gesamtblutungsrate 1.49 (0.4; 4.8) bzw. 0.75 (0.0; 2.9) für spontane Blutungen in den kombinierten Prophylaxe-Gruppen, während die jährliche Gesamtblutungsrate in der Bedarfsbehandlungsgruppe 34.1 betrug.
• -Von den während der Hauptstudie mit Jivi behandelten 702 Blutungsereignissen wurden 636 (90.6%) mit 1 oder 2 Injektionen behandelt, wobei bei 81.1% 1 Injektion benötigt wurde. Die mediane (Bereich) Dosis pro Injektion betrug 31.7 (14; 62) IE/kg. Von den während der Verlängerungsstudie mit Jivi behandelten 942 Blutungen konnten 92.3% mit 1 oder 2 Injektionen kontrolliert werden, wobei bei 83% 1 Injektion benötigt wurde. Die mediane (Bereich) Dosis pro Injektion betrug 37.3 (18; 66) IE/kg.
• +Von den während der Hauptstudie mit Jivi behandelten 702 Blutungsereignissen wurden 636 (90.6%) mit 1 oder 2 Injektionen behandelt, wobei bei 81.1% 1 Injektion benötigt wurde. Die mediane (Bereich) Dosis pro Injektion betrug 31.7 (14; 62) IE/kg. Von den während der Verlängerungsstudie mit Jivi behandelten 1902 Blutungen konnten 94.0% mit 1 oder 2 Injektionen kontrolliert werden, wobei bei 84.9% nur 1 Injektion benötigt wurde. Die mediane (Bereich) Dosis pro Injektion betrug 37.9 (15; 64) IE/kg.
• +Absorption
• +Nicht zutreffend, da eine intravenöse Verabreichung erfolgt.
• +Distribution
• +Metabolismus
• +Siehe Distribution Tabelle 2.
• +Elimination
• +Siehe Distribution «CL»-Werte in Tabelle 2.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Siehe Distribution «AUC»- und «Recovery»-Werte in Tabelle 2.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu speziellen Patientengruppen vor.
• +Sicherheitspharmakologie
• +
• -Reproduktionstoxikologiestudien wurden nicht durchgeführt, da die Patientenpopulation vorwiegend männlich ist.
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde keine Wirkung auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.
• -In Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen mit Einzel- und Mehrfachgabe bis zu Dosen, die ein Mehrfaches (≥30-fach) der empfohlenen klinischen Dosierung betrugen, wurde weder bei der Behandlung mit Jivi noch mit PEG allein Toxizität beobachtet.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Jivi an Ratten und Kaninchen wurde keine Wirkung auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.
• +In Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen mit Einzel- und Mehrfachgabe bis zu Dosen, die ein Mehrfaches (≥30-fach) der empfohlenen klinischen Dosierung betrugen, wurde weder bei der Behandlung mit Jivi noch mit PEG allein Toxizität beobachtet. In einer 6-monatigen Langzeit-Studie zur chronischen Toxizität wurden keine Hinweise auf eine PEG-Akkumulation oder andere mit der Verabreichung von Jivi verbundene Effekte beobachtet.
• +Genotoxizität
• +Kanzerogenität
• +Reproduktionstoxizität
• +Reproduktionstoxikologiestudien wurden nicht durchgeführt, da die Patientenpopulation vorwiegend männlich ist.
• -In der Originalpackung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Das mitgelieferte Anwendungsbesteck darf nicht verwendet werden, um Blutentnahmen zu machen, da es einen on-line-Filter enthält. Falls eine Blutentnahme vorgängig zu einer Jivi-Injektion nötig ist, muss ein Anwendungs-Set ohne Filter verwendet werden.
• -Handhabung des Anwendungsbestecks (Adapter)
• +Das mitgelieferte Injektionsbesteck darf nicht verwendet werden, um Blutentnahmen zu machen, da es einen on-line-Filter enthält. Falls eine Blutentnahme vorgängig zu einer Jivi-Injektion nötig ist, muss ein Injektionsbesteck ohne Filter verwendet werden.
• +Handhabung des Adapters und des Injektionsbesteck (Adapter)
• -13.Ziehen Sie die Spritze mit dem befestigten Spritzenstempel vom Adapter ab (der Adapter muss an der Durchstechflasche verbleiben). Schliessen Sie die Spritze an das beiliegende Injektionsset an und injizieren Sie intravenös (J).
• +13.Ziehen Sie die Spritze mit dem befestigten Spritzenstempel vom Adapter ab (der Adapter muss an der Durchstechflasche verbleiben). Schliessen Sie die Spritze an das beiliegende Injektionsbesteck an und injizieren Sie intravenös (J).
• -Jivi 250 IE (B)
• +Jivi 250 IE
• -1 Anwendungsbesteck mit 1 Venenpunktionsbesteck
• -Jivi 500 IE (B)
• +1 Injektionsbesteck (B)
• +Jivi 500 IE
• -1 Anwendungsbesteck mit 1 Venenpunktionsbesteck
• -Jivi 1000 IE (B)
• +1 Injektionsbesteck (B)
• +Jivi 1000 IE
• -1 Anwendungsbesteck mit 1 Venenpunktionsbesteck
• -Jivi 2000 IE (B)
• +1 Injektionsbesteck (B)
• +Jivi 2000 IE
• -1 Anwendungsbesteck mit 1 Venenpunktionsbesteck
• -Jivi 3000 IE (B)
• +1 Injektionsbesteck (B)
• +Jivi 3000 IE
• -1 Anwendungsbesteck mit 1 Venenpunktionsbesteck
• +1 Injektionsbesteck (B)
• -März 2019.
• +Juni 2021