• +·Behandlung von erwachsenen Patienten mit Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen.
• -Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis2 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 5-10 Tage3, 4
• -Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich VAP2 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 7-14 Tage
• +Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis² 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 5-10 Tage3, 4
• +Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich VAP² 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 7-14 Tage
• +Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h Dauer der Behandlung abhängig vom Ort der Infektion
• +
• -2 Geschätzte Kreatinin-Clearance unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
• +2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
• -6-15 alle 24 h 2 h
• -<63 (terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich nicht-kontinuierlicher Hämodialyse) alle 48 h 2 h
• +6-15 alle 24 h 2 h
• +<63 (terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich nicht-kontinuierlicher Hämodialyse) alle 48 h 2 h
• -Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit β-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Zavicefta, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zavicefta sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.
• +Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit β-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Zavicefta, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zavicefta sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie in Erwägung zu ziehen.
• -Unerwünschte Wirkungen, die in den Phase 2 und 3 Studien nicht beobachtet wurden, die jedoch als unerwünschte Wirkung von Ceftazidim alleine bekannt waren, wurden mit der gleichen Häufigkeitsangabe wie bei Ceftazidim angegeben (inklusive der Häufigkeit unbekannt).
• +Unerwünschte Wirkungen, die in den Phase-2- und 3-Studien nicht beobachtet wurden, die jedoch als unerwünschte Wirkung von Ceftazidim alleine bekannt waren, wurden mit der gleichen Häufigkeitsangabe wie bei Ceftazidim angegeben (inklusive der Häufigkeit unbekannt).
• -Die klinische Wirksamkeit gegen die im Folgenden genannten Pathogene, die relevant für die zugelassenen Indikationen sind, wurde bisher nicht nachgewiesen, obgleich in vitro Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam sein könnten.
• +Die klinische Wirksamkeit gegen die im Folgenden genannten Pathogene, die relevant für die zugelassenen Indikationen sind, wurde bisher nicht nachgewiesen, obgleich In-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam sein könnten.
• -Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• + Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• -Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=413) Meropenem (n=410)
• + Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=413) Meropenem (n=410)
• -Enterobacteriales 81.4 272 334 86.4 305 353
• +Enterobacterales 81.4 272 334 86.4 305 353
• -Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• + Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• -Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=143) Meropenem (n=152)
• + Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=143) Meropenem (n=152)
• -Enterobacteriales 80.9 93 115 92.7 115 124
• +Enterobacterales 80.9 93 115 92.7 115 124
• +Bei den Bakteriämie-Patienten, die in einer der Phase 3-cIAI-Studien (RECLAIM bzw. RECLAIM 3) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern ein klinisches Ansprechen bei 9/11 (81.8%) mit Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol und bei 9/10 (90.0%) mit dem Vergleichspräparat Meropenem behandelten Patienten bei TOC beobachtet.
• +
• -Ceftazidim/Avibactam (n=393) Doripenem (n=417)
• + Ceftazidim/Avibactam (n=393) Doripenem (n=417)
• -Enterobacteriales 78.3 299 382 70.6 281 398
• +Enterobacterales 78.3 299 382 70.6 281 398
• +Bei den Bakteriämie-Patienten, die in der Phase 3-cUTI-Studie (RECAPTURE) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern bei 23/25 (92.0%) der mit Ceftazidim/Avibactam und bei 18/24 (75.0%) der mit dem Vergleichspräparat Doripenem behandelten Patienten ein positives, mikrobielles Ansprechen pro Patient bei TOC beobachtet.
• +
• -Ceftazidim/Avibactam Meropenem
• + Ceftazidim/Avibactam Meropenem
• -Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• + Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• -Enterobacteriales 73.6 89 121 75.4 104 138
• +Enterobacterales 73.6 89 121 75.4 104 138
• -Tabelle 12: Mikrobiologisches Ansprechens des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• +Tabelle 12: Mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• -Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• + Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• -Enterobacteriales
• +Enterobacterales
• +Bei den eingeschlossenen HAP/VAP-Bakteriämie-Patienten, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern eine klinische Heilung bei 10/15 (66.7%) mit Ceftazidim/Avibactam und bei 5/8 (62.5%) der mit Meropenem behandelten Patienten bei TOC beobachtet.
• +Bei den in das Phase 3-Programm eingeschlossenen Bakteriämie-Patienten über alle Indikationen zusammen (cIAI, cUTI oder HAP/VAP) wurde in den RECLAIM-, RECLAIM-3-, RECAPTURE- und REPROVE-Studien in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern eine klinische Heilung bei 44/51 (86.3%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und bei 35/42 (83.3%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten bei TOC beobachtet. Für die beiden am häufigsten vorkommenden Erreger in dieser Untergruppe wurde ein positives, erregerspezifisches, mikrobielles Ansprechen bei TOC bei 31/36 (86.1%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 27/30 (90.0%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten mit E.-coli-Bakteriämie gemeldet; bei Patienten mit P.-aeruginosa-Bakteriämie waren dies 6/11 (54.5%) bei den mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 3/6 (50.0%) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.
• -In zwei einfach verblindeten, randomisierten, vergleichenden klinischen Phase-2-Studien, eine davon mit cIAI Patienten, die andere mit cUTI Patienten, wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis <18 Jahren untersucht (Dosierung siehe Tabelle 1B). Zusätzlich zu Ceftazidim/Avibactam wurden die Patienten in der cIAI Studie mit Metronidazol behandelt (appliziert gem. lokalen Vorgaben; vorgeschlagene Dosierung: 10 mg/kg alle 8 h, über 20-30 min intravenös verabreicht). Dabei wurden die Patienten zunächst über mindestens 72 h i.v. behandelt, bevor - nach Ermessen des Arztes - optional zu einer oralen Behandlung gewechselt wurde, um insgesamt eine antibakterielle Therapie von 7 bis 15 Tagen zu erreichen. TOC (Test Of Cure)-Bewertungen wurden 8 bis 15 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation (i.v. oder oral) durchgeführt. Primäre Zielsetzung beider Studien war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam (+/- Metronidazol). Der zweite Zielpunkt war die Bewertung von PK und Wirksamkeit; in beiden Studien war die Wirksamkeit ein deskriptiver Endpunkt.
• +In zwei einfach verblindeten, randomisierten, vergleichenden klinischen Phase-2-Studien, eine davon mit cIAI Patienten, die andere mit cUTI Patienten, wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis <18 Jahren untersucht (Dosierung siehe Tabelle 1B). Zusätzlich zu Ceftazidim/Avibactam wurden die Patienten in der cIAI-Studie mit Metronidazol behandelt (appliziert gem. lokalen Vorgaben; vorgeschlagene Dosierung: 10 mg/kg alle 8 h, über 20-30 min intravenös verabreicht). Dabei wurden die Patienten zunächst über mindestens 72 h i.v. behandelt, bevor - nach Ermessen des Arztes - optional zu einer oralen Behandlung gewechselt wurde, um insgesamt eine antibakterielle Therapie von 7 bis 15 Tagen zu erreichen. TOC (Test Of Cure)-Bewertungen wurden 8 bis 15 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation (i.v. oder oral) durchgeführt. Primäre Zielsetzung beider Studien war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam (+/- Metronidazol). Der zweite Zielpunkt war die Bewertung von PK und Wirksamkeit; in beiden Studien war die Wirksamkeit ein deskriptiver Endpunkt.
• -Tabelle 14: Klinische und mikrobiologische Heilungsraten, pädiatrische cUTI Studie, Micro-ITT-Population
• +Tabelle 14: Klinische und mikrobiologische Heilungsraten, pädiatrische cUTI-Studie, Micro-ITT-Population
• -Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCl >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCl >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCl ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte - verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion - bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-fache.
• +Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCl >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCl >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCl ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte - verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion - bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-Fache.
• -Tabelle 16: Zubereitung von Zavicefta Dosen für erwachsene und pädiatrische Patienten im Infusionsbeutel oder in der Infusionsspritze
• +Tabelle 16: Zubereitung von Zavicefta-Dosen für erwachsene und pädiatrische Patienten im Infusionsbeutel oder in der Infusionsspritze
• -6 300 1.8 13
• -7 350 2.1 15
• -8 400 2.4 18
• -9 450 2.7 20
• -10 500 3 22
• -11 550 3.3 24
• -12 600 3.6 27
• + 6 300 1.8 13
• + 7 350 2.1 15
• + 8 400 2.4 18
• + 9 450 2.7 20
• + 10 500 3 22
• + 11 550 3.3 24
• + 12 600 3.6 27
• -5 200 1.2 8.8
• -6 240 1.4 10
• -7 280 1.7 13
• -8 320 1.9 14
• -9 360 2.2 16
• -10 400 2.4 18
• + 5 200 1.2 8.8
• + 6 240 1.4 10
• + 7 280 1.7 13
• + 8 320 1.9 14
• + 9 360 2.2 16
• + 10 400 2.4 18
• -Juni 2021.
• -LLD V010
• +August 2021.
• +LLD V011