• -Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum (E460(i)), Calcii hydrogenophosphas anhydricus (E341(ii)), Carboxymethylamylum natricum, Magnesii stearas (E572).
• -Filmüberzug: Methylhydroxypropylcellulosum (HPMC) 2910/Hypromellosum (E464), Lactosum monohydricum, Macrogolum/Polyethylenglycolum (PEG) 3350 (E1521), Triacetinum (E1518); Color.: Titanii dioxidum (E171), Oxydum ferrosoferricum/Ferrum oxydatum nigrum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).
• +Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carboxymethylamylum natricum, Magnesii stearas.
• +Filmüberzug: Methylhydroxypropylcellulosum (HPMC) 2910/Hypromellosum (E464), Lactosum monohydricum, Macrogolum/Polyethylenglycolum (PEG) 3350 (E1521), Triacetinum; Color.: Titanii dioxidum (E171), Oxydum ferrosoferricum/Ferrum oxydatum nigrum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).
• -Lorviqua kann angewendet werden zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (non small cell lung cancer, NSCLC) nach Progression unter vorangegangener Behandlung mit mindestens zwei ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI).
• +Lorviqua kann angewendet werden zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non small cell lung cancer, NSCLC) nach Progression unter vorangegangener Behandlung mit mindestens zwei ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI).
• -Empfehlungen zur Dosismodifikation bei Toxizitäten sind in Tabelle 1 dargestellt. Empfehlungen zur Dosismodifikation bei Patienten, die einen erst-, zweitgradigen oder totalen atrioventrikulären (AV) Block entwickeln, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Die empfohlenen Dosisanpassungen für Toxizitäten und für Patienten, bei denen ein erst-, zweitgradiger oder totaler atrioventrikulären (AV) Block auftritt sind in Tabelle 1 dargestellt.
• -Grad 1 Hypercholesterinämie (Cholesterin zwischen ULN und 300 mg/dl oder zwischen ULN und 7.75 mmol/l) ODER Grad 1 Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride zwischen 150 und 300 mg/dl oder 1.71 und 3.42 mmol/l) Lipidsenkende Therapiea gemäss der entsprechenden Fachinformation einleiten oder modifizieren; Einnahme von Lorviqua bei gleicher Dosierung fortsetzen.
• -Grad 2 Hypercholesterinämie (Cholesterin zwischen 301 und 400 mg/dl oder zwischen 7.76 und 10.34 mmol/l) ODER Grad 2 Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride zwischen 301 und 500 mg/dl oder 3.43 und 5.7 mmol/l)
• +Grad 1 Hypercholesterinämie (Cholesterin zwischen ULN und 300 mg/dl oder zwischen ULN und 7.75 mmol/l) ODER Grad 2 Hypercholesterinämie (Cholesterinwert zwischen 301 und 400 mg/dl bzw. 7.76 und 10.34 mmol/l Lipidsenkende Therapiea gemäss der entsprechenden Fachinformation einleiten oder modifizieren; Einnahme von Lorviqua bei gleicher Dosierung fortsetzen.
• +Grad 1 Hypertriglyceridämie (Triglyceridwert zwischen 150 und 300 mg/dl bzw. 1.71 und 3.42 mmol/l) ODER Grad 2 Hypertriglyceridämie (Triglyceridwert zwischen 301 und 500 mg/dl bzw. 3.43 und 5.7 mmol/l)
• -Grad 1 Bei gleicher Dosierung fortsetzen oder Dosis bis zur Erholung auf den Ausgangszustand absetzen. Dann mit Lorviqua bei gleicher oder um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• +Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitisc
• +Grad 1 ODER Grad 2: Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang der Symptome auf den Ausgangswert sowie Erwägen einer Kortikosteroidtherapie. Wiederaufnahme der Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung. Endgültiges Absetzen von Lorlatinib bei erneutem Auftreten von ILD/ Pneumonitis oder einer ausbleibenden Erholung trotz Steroidbehandlung und 6-wöchiger Unterbrechung der Lorlatinib-Therapie.
• +Grad 3 ODER Grad 4 Lorviqua dauerhaft absetzen.
• +PR-Intervallverlängerung / atrioventrikulärer Block (AV-Block)
• +AV-Block ersten Grads: Asymptomatisch Behandlung mit Lorlatinib ohne Unterbrechung bei gleicher Dosis fortsetzen. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen.
• +AV-Block ersten Grads: Symptomatisch Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen. Bei Abklingen der Symptome Wiederaufnahme der Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis.
• +AV-Block zweiten Grads: Asymptomatisch Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen. Wenn ein nachfolgendes EKG keinen AV-Block zweiten Grads zeigt, die Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen.
• +AV-Block zweiten Grads: Symptomatisch Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei anhaltendem symptomatischen AV-Block Implantation eines Herzschrittmachers erwägen. Wenn die Symptome und der AV-Block zweiten Grads zurückgehen oder eine Erholung bis zu einem asymptomatischen AV-Block ersten Grads eintritt, die Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen.
• +Vollständiger AV-Block Aussetzen von Lorlatinib. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei schweren mit dem AV-Block assoziierten Symptomen kann die Implantation eines Herzschrittmachers angezeigt sein. Geht der AV-Block nicht zurück, kann die Implantation eines Herzschrittmachers in Betracht gezogen werden. Wird ein Herzschrittmacher implantiert, die Behandlung mit Lorlatinib bei voller Dosierung fortsetzen. Wird kein Herzschrittmacher implantiert, kann die Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufgenommen werden, sofern die Symptome zurückgehen und das PR-Intervall weniger als 200 ms beträgt.
• -Grad 1 ODER Grad 2 Bei gleicher Dosierung fortfahren oder Reduktion um eine Dosisstufe in Betracht ziehen.
• +Grad 1 ODER Grad 2 Je nach klinischer Indikation unveränderte Dosis in Betracht ziehen oder die Dosis um 1 Stufe verringern.
• -Abkürzungen: ZNS=Zentralnervensystem; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); HMG CoA=3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A; ULN=upper limit of normal (obere Grenze des Normalbereichs).
• +Abkürzungen: ZNS=Zentralnervensystem; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); EKG=Elektrokardiogramm; HMG CoA=3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A; ULN=upper limit of normal (obere Grenze des Normalbereichs).
• -b Zu Beispielen für Wirkungen auf das ZNS zählen Veränderungen der Wahrnehmung, Stimmung oder Sprache (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +b Zu Beispielen für Wirkungen auf das ZNS zählen psychotische Effekte und Veränderungen der Wahrnehmung, Stimmung, mentaler Zustand oder Sprache (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Tabelle 2. Empfohlene Lorviqua-Dosismodifikationen – Verlängerung des PR-Intervalls
• -Ereignis Lorviqua-Dosierung
• -Asymptomatisch Symptomatisch
• -AV-Block ersten Grades Einnahme von Lorviqua bei gleicher Dosierung ohne Unterbrechung fortsetzen. Ko-medikationen und Elektrolytstörungen untersuchen, die das PR-Intervall verlängern könnten. EKG/Symptome, die potenziell mit einem AV-Block in Verbindung stehen, streng kontrollieren. Lorviqua absetzen. Ko-medikationen und Elektrolytstörungen untersuchen, die das PR-Intervall verlängern könnten. EKG/Symptome, die potenziell mit einem AV-Block in Verbindung stehen, streng kontrollieren. Wenn die Symptome abklingen, mit Lorviqua bei gleicher oder um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• -AV-Block zweiten Grades Lorviqua absetzen. Komedikationen und Elektrolytstörungen untersuchen, die das PR-Intervall verlängern könnten. EKG/Symptome, die potenziell mit einem AV-Block in Verbindung stehen, streng kontrollieren. Zeigt das nachfolgende EKG keinen AV-Block zweiten Grades, mit Lorviqua bei gleicher oder um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren. Lorviqua absetzen. Ko-medikationen und Elektrolytstörungen untersuchen, die das PR-Intervall verlängern könnten. Kardiale Überwachung empfohlen. Bei persistierender Symptomatik eines AV-Blocks Einsetzen eines Herzschrittmachers erwägen. Wenn die Symptome und der AV-Block zweiten Grades abklingen oder wenn er sich zu einem asymptomatischen AV-Block ersten Grades zurück entwickelt, mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• -Totaler AV-Block Lorviqua absetzen. Ko-medikationen und Elektrolytstörungen untersuchen, die das PR-Intervall verlängern könnten. Kardiale Überwachung empfohlen. Bei schweren Symptomen in Verbindung mit einem AV-Block ist eventuell ein temporärer Herzschrittmacher indiziert. Bildet sich der AV-Block nicht zurück, kann das Einsetzen eines permanenten Herzschrittmachers in Betracht gezogen werden. Wenn der Herzschrittmacher implantiert ist, kann die Einnahme von Lorviqua bei voller Dosierung fortgesetzt werden. Wird kein Herzschrittmacher implantiert, nur dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren, wenn die Symptome abklingen UND das PR-Intervall kürzer als 200 ms ist.
• -
• -Abkürzungen: AV=atrioventrikulär; EKG=Elektrokardiogramm
• -Starke Cytochrom P-450 (CYP)3A4/5-Hemmer
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lorviqua mit starken CYP3A4/5-Hemmern, einschliesslich Grapefruit oder Grapefruitsaft, kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A4/5-Hemmer in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Wenn ein starker CYP3A4/5-Hemmer gleichzeitig verabreicht werden muss, sollte die Anfangsdosis Lorviqua von 100 mg einmal täglich auf 75 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Wird die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4/5-Hemmers abgebrochen, sollte die Einnahme von Lorviqua mit der Dosierung vor Einleitung der Behandlung mit dem starken CYP3A4/5-Hemmer und nach einer Wash-out-Phase von 3 bis 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A4/5-Hemmers fortgesetzt werden.
• +Starke Cytochrom P-450 (CYP)3A-Hemmer
• +Die gleichzeitige Anwendung von Lorviqua mit starken CYP3A-Hemmern, einschliesslich Grapefruit oder Grapefruitsaft, kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A-Hemmer in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Wenn ein starker CYP3A-Hemmer gleichzeitig verabreicht werden muss, sollte die Anfangsdosis Lorviqua von 100 mg einmal täglich auf 75 mg einmal täglich reduziert werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Hemmers abgebrochen, sollte die Einnahme von Lorviqua mit der Dosierung vor Einleitung der Behandlung mit dem starken CYP3A-Hemmer und nach einer Wash-out-Phase von 3 bis 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A-Hemmers fortgesetzt werden.
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger (CLcr: ≥30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse keine Dosisanpassung erforderlich. Die Informationen über die Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit schwerer (CLcr: <30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung sind begrenzt (n=1). Daher wird Lorviqua für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger (CLcr: ≥30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung tist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse keine Dosisanpassung erforderlich. Die Informationen über die Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit schwerer (CLcr: <30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung sind begrenzt (n=1). Daher wird Lorviqua für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei pädiatrischen Patienten sind nicht erwiesen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4/5-Induktoren mit Lorlatinib ist aufgrund möglicher schwerwiegender Hepatotoxizität (Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST] und Alaninaminotransferase [ALT]) kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren mit Lorlatinib ist aufgrund möglicher schwerwiegender Hepatotoxizität (Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST] und Alaninaminotransferase [ALT]) kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einer Erhöhung des Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegels assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In Studie 1001 musste kein Patient die Behandlung mit Lorlatinib aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abbrechen. Die Einleitung einer Therapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen oder deren Dosierungserhöhung ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegel sollten vor und während der Behandlung mit Lorlatinib kontrolliert werden.
• +Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einer Erhöhung des Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegels assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride sollten vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib, nach 2, 4 und 8 Wochen sowie in regelmässigen Abständen danach überwacht werden. Die Einleitung einer Therapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen oder deren Dosierungserhöhung ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet, einschliesslich Änderungen von kognitiver Funktion, Stimmung und Sprache, die sowohl psychiatrischen als auch neurologischen Kategorien zuzuordnen sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum Auftreten der Veränderungen betrug 53 Tage (kognitive Funktion), 43 Tage (Stimmung) und 42 Tage (Sprache). Bei Patienten, die Wirkungen auf das ZNS entwickeln, ist eventuell eine Dosismodifikation erforderlich. Der endgültige Abbruch der Behandlung mit Lorlatinib wird bei Patienten mit ZNS-Störungen 4. Grades empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet, einschliesslich psychotische Effekte, Änderungen von kognitiver Funktion, Stimmung, Sprache und mentalem Zustand (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum Auftreten der Veränderungen betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 42 Tage (Sprache), 44 Tage (Stimmung) und 92 Tage (kognitive Funktion). Bei Patienten, die Wirkungen auf das ZNS entwickeln, ist eventuell eine Dosismodifikation oder ein Absetzen erforderlich. Der endgültige Abbruch der Behandlung mit Lorlatinib wird bei Patienten mit ZNS-Störungen 4. Grades empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die unter Behandlung mit Lorlatinib untersuchte Population schloss Patienten mit atrioventrikulärem (AV)-Block zweiten oder dritten Grades (ausser Schrittmacher-versorgt) oder AV-Block mit PR-Intervall >220 msec aus. Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Verlängerung des PR-Intervalls und AV-Block berichtet. Patienten mit verlängertem PR-Intervall zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines AV Blocks auf. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogram (EKG) sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Lorlatinib monatlich erfolgen, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen. Bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosismodifikation erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die unter Behandlung mit Lorlatinib untersuchte Population schloss Patienten mit atrioventrikulärem (AV)-Block zweiten oder dritten Grades (ausser Schrittmacher-versorgt) oder AV-Block mit PR-Intervall >220 ms aus. Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Verlängerung des PR-Intervalls und AV-Block berichtet. Patienten mit verlängertem PR-Intervall zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines AV Blocks auf. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogram (EKG) sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Lorlatinib monatlich erfolgen, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen. Bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosismodifikation erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
• +Es sind schwere oder lebensbedrohliche pulmonale unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung mit Lorlatinib aufgetreten, die auf ILD/Pneumonitis hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). ILD/Pneumonitis trat bei 1.4% der Patienten unter Lorlatinib-Behandlung auf, einschliesslich Grad ≥3 bei 1% der Patienten. Alle Patienten mit einer Verschlechterung der Atemwegssymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweist (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), sollten umgehend auf ILD/Pneumonitis untersucht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Lorlatinib kam es zu Reduktion der LVEF. Bei keinem Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Reduktion der LVEF abgebrochen. Die LVEF sollte vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig wenn klinisch indiziert, überwacht werden.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Lorlatinib kam es zu Reduktion der LVEF. Bei keinem Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Reduktion der LVEF abgebrochen. Die LVEF sollte vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert, überwacht werden.
• -In einer Studie an gesunden Probanden war die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und Rifampin (starker CYP3A4/5-Induktor) mit Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ohne Anstieg des Gesamtbilirubins und der alkalischen Phosphatase assoziiert (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4/5-Induktors ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +In einer Studie an gesunden Probanden war die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und Rifampin (starker CYP3A-Induktor) mit Erhöhungen ALT und AST ohne Anstieg des Gesamtbilirubins und der alkalischen Phosphatase assoziiert (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Induktors ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors abgesetzt werden, mindestens jedoch 10 Tage bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird.
• +Fertilität und Schwangerschaft
• +Basierend auf Tierdaten und dem Wirkmechanismus besteht das Risiko einer Schädigung des Fötus, bei einer Exposition mit Lorviqua. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Bei weiblichen Patienten ist während der Behandlung mit Lorviqua eine hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode erforderlich, weil Lorlatinib hormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Ist eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden. Die Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode muss für mindestens 21 Tage nach Abschluss der Behandlung fortgesetzt werden.
• +Während der Behandlung mit Lorviqua und für einen Zeitraum von mindestens 97 Tagen nach der letzten Dosis müssen männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen eine zuverlässige Verhütungsmethode (einschliesslich eines Kondoms) anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die männliche Fertilität kann während der Behandlung mit Lorlatinib beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»). Männer sollten sich vor der Behandlung über eine wirksame Erhaltung der Fruchtbarkeit beraten lassen.
• -CYP3A4/5-Hemmer
• -Itraconazol, ein starker CYP3A4/5-Hemmer, erhöhte bei einer Gabe von 200 mg einmal täglich über 5 Tage die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) einer oralen Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 42% und Cmax um 24%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-Hemmern (z.B. Boceprevir*, Cobicistat, Conivaptan*, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir*, Troleandomycin*, Voriconazol, Ritonavir, Paritaprevir in Kombination mit Ritonavir und Ombitasvir und/oder Dasabuvir und Ritonavir in Kombination mit entweder Danoprevir*, Elvitegravir, Indinavir*, Lopinavir oder Tipranavir) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen (* in der Schweiz nicht zugelassen). Auch Grapefruitprodukte können die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A4/5-Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn gleichzeitig ein starker CYP3A4/5-Hemmer verabreicht werden muss, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -CYP3A4/5-Induktoren
• -Rifampin, ein starker CYP3A4/5-Induktor, reduzierte bei einer Gabe von 600 mg einmal täglich über 9 Tage die durchschnittliche AUC einer Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 85% und die Cmax um 76%. Es wurden auch Anstiege der Leberfunktionstests (AST und ALT) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-Induktoren (z.B. Rifampin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken. Die Anwendung eines starken CYP3A4/5-Induktors mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren sollte möglichst vermieden werden, weil auch sie die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken können.
• +CYP3A-Hemmer
• +Itraconazol, ein starker CYP3A-Hemmer, erhöhte bei einer Gabe von 200 mg einmal täglich über 5 Tage die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) einer oralen Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 42% und Cmax um 24%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Hemmern (z.B. Boceprevir*, Cobicistat, Conivaptan*, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir*, Troleandomycin*, Voriconazol, Ritonavir, Paritaprevir in Kombination mit Ritonavir und Ombitasvir und/oder Dasabuvir und Ritonavir in Kombination mit entweder Danoprevir*, Elvitegravir, Indinavir*, Lopinavir, Saquinavir*, oder Tipranavir) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen (* in der Schweiz nicht zugelassen). Auch Grapefruitprodukte können die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A-Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn gleichzeitig ein starker CYP3A-Hemmer verabreicht werden muss, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +CYP3A-Induktoren
• +Rifampin, ein starker CYP3A-Induktor, reduzierte bei einer Gabe von 600 mg einmal täglich über 9 Tage die durchschnittliche AUC einer Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 85% und die Cmax um 76%. Es wurden auch Anstiege der Leberfunktionstests (AST und ALT) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken. Die Anwendung eines starken CYP3A-Induktors mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors, mindestens jedoch 10 Tage abgesetzt werden, bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird. Die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren sollte möglichst vermieden werden, weil auch sie die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken können.
• -Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUC) (90%-Konfidenzintervall [KI] für das Verhältnis, als Prozentsatz ausgedrückt: 97.6%, 104.3%). Die Lorlatinib Cmax war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt. Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUC) (90%-Konfidenzintervall [KI] für das AUCinf Verhältnis, als Prozentsatz ausgedrückt: 97.6%, 104.3%). Die Lorlatinib Cmax war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt. Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -CYP3A4/5-Substrate
• -Lorlatinib hat sowohl in vitro als auch in vivo eine eindeutig induzierende Wirkung auf CYP3A4/5. Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib bei Patienten führte zu einem verringerten Mittelwert von AUC und Cmax für orales Midazolam im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Midazolam, was darauf schliessen lässt, dass Lorlatinib ein CYP3A4/5-Induktor ist. Da die gleichzeitige Gabe von Lorlatinib die Konzentration von CYP3A Substraten (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) reduziert, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP3A4/5-Substraten, für welche eine kleine Veränderung der Plasmaexposition zu schwerwiegendem Therapieversagen und/oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen kann, vermieden werden (unter anderem Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin*, Fentanyl, Pimozid*, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus [* in der Schweiz nicht zugelassen]).
• +CYP3A-Substrate
• +Lorlatinib hat sowohl in-vitro als auch in-vivo eine eindeutig induzierende Wirkung auf CYP3A. Lorlatinib 150 mg oral einmal täglich über 15 Tage verringerte AUCinf um 64% und Cmax um 50% einer oralen Einzeldosis von 2 mg Midazolam (ein empfindliches CYP3A-Substrat).Da die gleichzeitige Gabe von Lorlatinib die Konzentration von CYP3A Substraten (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) reduziert, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP3A-Substraten, für welche eine kleine Veränderung der Plasmaexposition zu schwerwiegendem Therapieversagen und/oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen kann, vermieden werden (unter anderem hormonelle Verhütungsmittel, Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin*, Fentanyl, Pimozid*, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus [* in der Schweiz nicht zugelassen]).
• -In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 und CYP2D6 unwahrscheinlich sind. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass Lorlatinib CYP2C9 hemmen könnte.
• -In-vitro-Studien ergaben auch, dass Lorlatinib ein zeitabhängiger Inhibitor sowie Induktor von CYP3A4/5 ist und den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) beim Menschen aktiviert, mit eindeutig induzierender in-vivo-Wirkung. In-vitro-Studien zeigten auch, dass Lorlatinib ein Induktor von CYP2B6 ist und den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR) beim Menschen aktiviert. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion, Efavirenz) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen der CYP2B6-Substrate führen. In vitro hat Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Induktion von CYP1A2 Interaktionen zwischen Arzneimitteln zu verursachen (* in der Schweiz nicht zugelassen).
• -In vitro zeigte der zirkulierende Hauptmetabolit für Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 oder durch Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 eine Interaktion zwischen Arzneimitteln zu verursachen.
• +In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 und CYP2D6 unwahrscheinlich sind.
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von CYP2C9 ist und den menschlichen Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine schwache CYP2C9-Induktion ist. Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUCinf und Cmax einer oralen Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid (ein sensitives CYP2C9-Substrat) um 43% bzw. 15%. Lorlatinib ist somit ein schwacher Induktor von CYP2C9, und eine Dosisanpassung für Arzneimittel, die hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert werden, ist nicht erforderlich. Im Falle einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die über CYP2C9 metabolisiert werden (z.B. Kumarin-Antikoagulanzien), sollten die Patienten jedoch überwacht werden.
• +In-vitro-Studien ergaben auch, dass Lorlatinib ein zeitabhängiger Inhibitor sowie Induktor von CYP3A ist und PXR aktiviert, mit eindeutig induzierender in-vivo-Wirkung. In-vitro-Studien zeigten ebenfalls, dass Lorlatinib ein Induktor von CYP2B6 ist und den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR) beim Menschen aktiviert. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion, Efavirenz) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen der CYP2B6-Substrate führen. In-vitro hat Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Induktion von CYP1A2 Interaktionen zwischen Arzneimitteln zu verursachen.
• +Invitro zeigte der zirkulierende Hauptmetabolit für Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A oder durch Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A eine Interaktion zwischen Arzneimitteln zu verursachen.
• -In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib UGT1A1 hemmen kann.
• +In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich sind. In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von UGT1A1 ist und PXR aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine schwache UGT-Induktion ist.
• -In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Breast Cancer Resistance-Proteins (BCRP, systemisch), des «Multidrug and Toxin Extrusion»-Proteins (MATE)2K, des organischen Anionentransporters (OAT) 1 und des organischen Kationentransporters (OCT) 2 unwahrscheinlich sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib P-Glycoprotein (Pgp, systemisch und im Gastrointestinaltrakt [GI]), BCRP (GI-Trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen kann.
• +In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Breast Cancer Resistance-Proteins (BCRP, systemisch), des «Multidrug and Toxin Extrusion»-Proteins (MATE)2K, des organischen Anionentransporters (OAT) 1 und des organischen Kationentransporters (OCT) 2 unwahrscheinlich sind. In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist und PXR aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine mässige Induktion ist. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib BCRP (GI-Trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen kann.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +In-vivo-Studien mit Arzneimitteltransportern
• +Eine bei NSCLC-Patienten durchgeführte Arzneimittelwechselwirkungsstudie ergab, dass Lorlatinib ein mässiger Induktor von P-gp ist. Lorlatinib 100 mg einmal täglich über 15 Tage verringerte AUCinf und Cmax einer oralen Einzeldosis von 60 mg Fexofenadin [ein sensitives P-gp Substrat] um 67% respektive 63%. P-gp-Substrate mit engem therapeutischem Index (z.B. Digoxin, Dabigatran etexilate) sollten aufgrund der Wahrscheinlichkeit reduzierter Plasmakonzentrationen dieser Substrate mit Vorsicht in Kombination mit Lorlatinib angewendet werden.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen in gebärfähigem Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Frauen müssen während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 21 Tage nach Abschluss der Therapie hochwirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Raten Sie Männern mit weiblichen Lebenspartnern in gebärfähigem Alter während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 97 Tage nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel, einschliesslich Kondomen, zu verwenden, und empfehlen Sie Männern mit schwangeren Partnerinnen die Verwendung von Kondomen.
• +Frauen in gebärfähigem Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Frauen müssen während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 21 Tage nach Abschluss der Therapie hochwirksame nicht-hormonelle kontrazeptive Methoden anwenden, da Lorlatinib hormonelle Verhütungsmittel wirkungslos machen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Ist eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden.
• +Raten Sie Männern mit weiblichen Lebenspartnern in gebärfähigem Alter während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 97 Tage nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel, einschliesslich Kondomen, zu verwenden, und empfehlen Sie Männern mit schwangeren Partnerinnen die Verwendung von Kondomen.
• -Die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unter der Anwendung von Lorlatinib wurden nicht untersucht. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf das Zentralnervensystem (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Lorlatinib hat mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da Auswirkungen auf das ZNS auftreten können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die unten angeführten Daten aus Studie 1001 beschreiben die Exposition von 295 Patienten mit metastasierendem NSCLC gegenüber Lorlatinib 100 mg nach der täglichen oralen Einnahme.
• -Die mediane Behandlungsdauer lag bei 8.3 Monaten (Bereich: 1 Tag bis 29 Monate), das mediane Alter lag bei 53 Jahren (Bereich: 19 bis 85 Jahre) und 18% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Unter den Patienten waren insgesamt 58% Frauen, 49% Weisse und 37% Asiaten.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (grösser als oder gleich 20%) waren Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Ödem, periphere Neuropathie, Ermüdung, kognitive Störung, affektive Störung und Gewicht erhöht.
• -Bei 9 Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen berichtet (3.0%). Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten kognitive Störung (1.0%) und Ödem (0.7%).
• -Unter der Behandlung mit Lorviqua kam es aufgrund von Nebenwirkungen bei 58 Patienten (19.7%) zu Dosisreduktionen und bei 6 Patienten (2.0%) zu permanenten Therapieabbrüchen.
• +Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition von 295 Patienten mit metastasierendem NSCLC gegenüber Lorlatinib 100 mg nach der täglichen oralen Einnahme in der Studie B7461001.
• +Die mediane Behandlungsdauer lag bei 16.3 Monaten (Bereich: 1 Tag bis 39.7 Monate), das mediane Alter lag bei 53 Jahren (Bereich: 19 bis 85 Jahre) und 18% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Unter den Patienten waren insgesamt 58% Frauen, 49% Weisse und 37% Asiaten.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Hypercholesterinämie (84.4%), Hypertriglyceridämie (67.1%), Ödem (54.6 %), periphere Neuropathie (47.8%), kognitive Effekte (28.8%), Ermüdung (28.1%), Gewichtszunahme (26.4%), Arthralgie (24.7%), affektive Effekte (22.7%) und Diarrhö (22.7%).
• +Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen kamen bei 23.4% der mit Lorlatinib behandelten Patienten vor. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, waren Ödem und periphere Neuropathie. Ein endgültiges Absetzen aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfolgte bei 3.1% der mit Lorlatinib behandelten Patienten. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum endgültigen Absetzen führte, waren kognitive Effekte und psychotische Effekte.
• +Bei 23 Patienten. welche Lorlatinib erhielten, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen berichtet (7.8%). Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten kognitive Effekte (1%) und Pneumonitis (0.7%).
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie (82.4% [Grad 3-4: 15.6%] inkl. Cholesterin im Blut erhöht), Hypertriglyzeridämie (60.7% [Grad 3-4: 15.6%] inkl. Triglyzeride im Blut erhöht), Gewicht erhöht (20.7% [Grad 3-4: 2.4%]).
• +Sehr häufig: Hypercholesterinämie (84.4% [Grad 3-4: 16.6%] inkl. Cholesterin im Blut erhöht), Hypertriglyzeridämie (67.1% [Grad 3-4: 16.6%] inkl. Triglyzeride im Blut erhöht), Gewicht erhöht (26.4% [Grad 3-4: 5.4%]).
• -Sehr häufig: Affekterkrankung (21.0% [Grad 3-4: 1.4%] inkl. Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Angst, depressive Verstimmung, Depression, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankung und Persönlichkeitsveränderung).
• +Sehr häufig: Affektive Effekte (22.7% [Grad 3-4: 1.7%] inkl. Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Angst, depressive Verstimmung, Depression, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankung und Persönlichkeitsveränderung, Stress).
• +Häufig: Psychotische Effekte (inkl. Halluzination, Halluzination auditiv, Halluzination visuell), mentale Zustandsänderungen.
• -Sehr häufig: periphere Neuropathie (43.7% [Grad 3-4: 2.4%] inkl. Brennen, Karpaltunnelsyndrom, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie und Gefühlsstörung), kognitive Störung (23.1% [Grad 3-4: 1.7%] inkl. Amnesie, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung sowie Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium und Lesestörung).
• -Häufig: Sprechstörung (inkl. Dysarthrie und langsame Sprache).
• +Sehr häufig: periphere Neuropathie (47.8% [Grad 3-4: 2.7%] inkl. Brennen, Karpaltunnelsyndrom, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung und Gefühlsstörung), kognitive Effekte (28.8% [Grad 3-4: 2.0%] inkl. Amnesie, kognitive Störung, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung sowie Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Orientierungsstörung und Lesestörung).
• +Häufig: Effekte auf die Sprache (inkl. Dysarthrie, langsame Sprache, Sprechstörung).
• -Sehr häufig: Sehstörung (13.2% [Grad 3-4: 0.3%] inkl. Doppeltsehen, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfe vermindert, Mouches volantes).
• +Sehr häufig: Sehstörung (15.3% [Grad 3-4: 0.3%] (inkl. Doppeltsehen, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfe vermindert, Glaskörperflusen [Mouches volantes]).
• +Gelegentlich: Elektrokardiogramm-PR verlängert.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Pneumonitis (inkl. Interstitielle Lungenerkrankung).
• -Sehr häufig: Diarrhö (17.6% [Grad 3-4: 0.7%]), Obstipation (14.2%), Lipase erhöht (10.8% [Grade 3-4: 6.4%]).
• -Häufig: Amylase erhöht.
• +Sehr häufig: Diarrhö (22.7% [Grad 3-4: 1.0%]), Obstipation (15.9%), Lipase erhöht (13.9% [Grad 3-4: 6.4%], Amylase erhöht (10.2% [Grad 3-4: 3.1%]).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Ausschlag (inkl. akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag (14.2%) [Grad 3-4: 0.3%]).
• -Sehr häufig: Arthralgie (19.7%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (24.7% [Grad 3-4: 0.7%]), Myalgie inkl. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (19.3%).
• -Sehr häufig: Ödem (51.2% [Grad 3-4: 2.4%] inkl. generalisiertes Ödem, Ödem peripher, periphere Schwellung, Schwellung), Ermüdung (23.1% [Grad 3-4: 0.3%] inkl. Asthenie).
• +Sehr häufig: Ödem (54.6% [Grad 3-4: 2.4%] inkl. generalisiertes Ödem, Ödem peripher, periphere Schwellung, Schwellung), Ermüdung (28.1% [Grad 3-4: 0.7%] inkl. Asthenie).
• -In Studie 1001 wurden bei 82.4% bzw. 60.7% der Patienten erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Im Allgemeinen waren die meisten unerwünschten Ereignisse leicht oder mässig schwer (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Studie B7461001 wurden bei 84.4% bzw. 67.1% der Patienten erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Die Fälle von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie waren bei 67.8% bzw. 50.5% der Patienten leicht oder mittelschwer. Die Behandlung mit Loraltinib musste bei keinem Patienten aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten lag sowohl bei Hypercholesterinämie als auch bei Hypertriglyzeridämie bei 15 Tagen. Die mediane Dauer von Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie betrug 381 bzw. 405 Tage.
• -Zu den unerwünschten Wirkungen auf das ZNS in Studie 1001 zählten vorwiegend kognitive Störungen (23.1%), affektive Störungen (21.0%) und Sprechstörungen (9.5%), die im Allgemeinen leicht, oder vorübergehend und nach einer Dosisverzögerung und/oder Dosisreduktion reversibel waren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigste kognitive Störung jeglichen Grades war ein eingeschränktes Erinnerungsvermögen (8.8%). Die häufigsten affektiven Störungen jeglichen Grades waren Reizbarkeit (6.1%) und Angst (5.1%). Die häufigsten Sprechstörungen jeglichen Grades waren Dysarthrie (3.7%) und langsame Sprache (3.4%).
• +Zu den unerwünschten Wirkungen auf das ZNS in Studie B7461001 zählten vorwiegend kognitive Effekte (28.8%), affektive Effekte (22.7%), Effekte auf die Sprache (9.8%) und psychotische Effekte (7.8%), die im Allgemeinen leicht, oder vorübergehend und nach einer Dosisverzögerung und/oder Dosisreduktion reversibel waren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der häufigste kognitive Effekt jeglichen Grades war ein eingeschränktes Erinnerungsvermögen (11.5%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grads 3 oder 4 waren kognitive Störungen und Verwirrtheitszustände (je 0.7%). Der häufigste affektive Effekt jeglichen Grads war Reizbarkeit (6.1%), die auch die häufigste unerwünschte Wirkung des Grads 3 oder 4 war (1.0%). Der häufigste Effekt auf die Sprache jeglichen Grads war Dysarthrie (4.1%) und die häufigste unerwünschte Wirkung des Grads 3 oder 4 war langsame Sprache (0.3%). Der häufigste psychotische Effekt jeglichen Grad war Halluzination (3.7%), und die häufigsten unerwünschte Wirkungen des Grads 3 oder 4 waren Halluzination, auditive Halluzination und visuelle Halluzination (je 0.3%).
• +Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Effekte betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 42 Tage (Sprache), 44 Tage (affektive Effekte) und 92 Tage (kognitive Effekte). Die mediane Dauer von kognitiven, affektiven Effekten, Effekten auf die Sprache, sowie psychotischen Effekten betrug jeweils 224, 83, 106 bzw. 74 Tage.
• -Es ist kein Antidot für Lorlatinib bekannt. Eine Überdosierung von Lorlatinib sollte mit allgemein unterstützenden Massnahmen behandelt werden.
• +Die Behandlung einer Überdosierung mit dem Arzneimittel besteht aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen. Angesichts der dosisabhängigen Wirkung auf das PR-Intervall wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Es gibt kein Antidot für Lorlatinib.
• -Lorlatinib hemmte in vitro wirksam die katalytischen Aktivitäten von nicht-mutiertem ALK und einer grossen Breite von klinisch relevanten ALK-mutierter Kinasen in rekombinanten Enzym- und zellbasierten Assays. Zu den analysierten ALK-Mutationen zählten Resistenzen gegenüber Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Crizotinib.
• -In vivo zeigte Lorlatinib in niedrigen nanomolaren, freien Plasmakonzentrationen eine ausgeprägte Antitumoraktivität bei Mäusen mit Tumorxenografts, die Fusionen von Echinoderm Microtubule-associated Protein-like-4 (EML4) mit der ALK-Variante 1 (v1), einschliesslich der ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T, exprimierten. Zwei dieser ALK-Mutationen, G1202R und I1171T, sind als Resistenzmechanismus auf ALK-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation bekannt. Lorlatinib konnte ausserdem die Blut-Hirn-Schranke passieren und erreichte eine wirksame Exposition im Gehirn von Mäusen und Ratten. Bei Mäusen mit orthotopen EML4-ALK- oder EML4-ALKL1196M-Hirntumortransplantaten führte Lorlatinib zu einer Tumorregression und einer längeren Überlebensdauer. Die antitumorale Wirksamkeit von Lorlatinib war insgesamt dosisabhängig und korrelierte stark mit einer Hemmung der Phosphorylierung der ALK.
• +Lorlatinib hemmte in nicht-klinischen Studien wirksam die katalytischen Aktivitäten von nicht-mutiertem ALK und einer grossen Breite von klinisch relevanten ALK-mutierter Kinasen in rekombinanten Enzym- und zellbasierten Assays. Zu den analysierten ALK-Mutationen zählten Resistenzen gegenüber anderen ALK-Inhibitoren inkl. Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Crizotinib.
• +Lorlatinib zeigte in niedrigen nanomolaren, freien Plasmakonzentrationen eine ausgeprägte Antitumoraktivität bei Mäusen mit Tumorxenografts, die Fusionen von Echinoderm Microtubule-associated Protein-like-4 (EML4) mit der ALK-Variante 1 (v1), einschliesslich der ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T, exprimierten. Zwei dieser ALK-Mutationen, G1202R und I1171T, sind als Resistenzmechanismus auf ALK-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation bekannt. Lorlatinib kann ausserdem die Blut-Hirn-Schranke passieren und erreichte eine wirksame Exposition im Gehirn von Mäusen und Ratten. Bei Mäusen mit orthotopen EML4-ALK- oder EML4-ALKL1196M-Hirntumortransplantaten führte Lorlatinib zu einer Tumorregression und einer längeren Überlebensdauer. Die antitumorale Wirksamkeit von Lorlatinib war insgesamt dosisabhängig und korrelierte stark mit einer Hemmung der Phosphorylierung der ALK.
• -2 Patienten (0.7%) in Studie 1001 hatten absolute, mittels Fridericia-Formel korrigierte QTc (QTcF)-Werte von >500 ms und bei 5 Patienten (1.8%) änderten sich die QTcF gegenüber dem Ausgangswert um >60 ms.
• +QT-Intervall
• +2 Patienten (0.7%) in Studie B7461001 hatten absolute, mittels Fridericia-Formel korrigierte QTc (QTcF)-Werte von >500 ms und bei 5 Patienten (1.8%) änderten sich die QTcF gegenüber dem Ausgangswert um >60 ms.
• +Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg in Studie B7461001 erhielten, wurden keine mittleren Anstiege >20 ms gegenüber dem Ausgangswert im QTcF-Intervall festgestellt. Patienten mit QTc Intervall >470 ms waren von der Studie ausgeschlossen.
• +PR-Intervall
• +Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg erhielten und bei denen in Studie B7461001 eine EKG-Messung erfolgte, betrug die maximale mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für das PR-Intervall 16.4 ms (2-seitig 90% oberes KI 19.4 ms). Unter den 284 Patienten mit einem PR-Intervall von <200 ms zeigten 14% nach Beginn der Lorlatinib-Therapie eine PR-Intervallverlängerung ≥200 ms. Die PR-Intervallverlängerung war konzentrationsabhängig. Ein atrioventrikulärer Block trat bei 1.0% der Patienten auf.
• +Bei Patienten, bei denen sich eine PR-Intervallverlängerung entwickelt, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -In der einarmigen, multizentrischen Phase-1/2-Studie 1001 wurde die Anwendung von Lorlatinib zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC untersucht, die mit mindestens einem ALK-TKI vorbehandelt wurden. Insgesamt wurden 111 Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, in zwei Subgruppen (EXP-4 und EXP-5) des Phase 2 Teils der Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten kontinuierlich die empfohlene Dosis Lorlatinib von 100 mg einmal täglich auf oralem Verabreichungsweg.
• +In der einarmigen, multizentrischen Phase-1/2-Studie B7461001 wurde die Anwendung von Lorlatinib zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC untersucht, die mit mindestens einem ALK-TKI vorbehandelt wurden. Insgesamt wurden 111 Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, in zwei Subgruppen (EXP-4 und EXP-5) des Phase 2 Teils der Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten kontinuierlich die empfohlene Dosis Lorlatinib von 100 mg einmal täglich auf oralem Verabreichungsweg.
• -Die systemische Steady-State-Exposition (Cmax und AUC24) stieg über den Lorlatinib-Dosierungsbereich von 10 mg bis 200 mg einmal täglich weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC24 5'650 ng h/ml.
• +Nach mehrfacher Verabreichung der einmal täglichen Dosis stieg Lorlatinib Cmax dosisproportional an und AUCtau stieg über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg einmal täglich etwas weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC24 5'650 ng h/ml.
• -Die Halbwertszeit von Lorlatinib im Plasma nach einer Einzeldosis von 100 mg betrug 23.6 Stunden. Das geometrische Mittel der oralen Clearance betrug 17.7 l/h. Im Steady-State sind die Lorlatinib-Expositionen im Plasma niedriger als gemäss der Pharmakokinetik einer Einzeldosis erwartet und deuten auf eine klare autoinduzierende Wirkung auf den Lorlatinib-Metabolismus hin. Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Lorlatinib-Dosis von 100 mg wurden im Mittel 47.7% der Radioaktivität im Urin und 40.9% in den Faeces wiedergefunden; insgesamt betrug die mittlere Gesamtwiederfindung 88.6%.
• +Die Halbwertszeit von Lorlatinib im Plasma nach einer Einzeldosis von 100 mg betrug 23.6 Stunden. Das geometrische Mittel der oralen Clearance betrug 17.7 l/h. Die orale Clearance von Lorlatinib stieg im Steady-State im Vergleich zur Einzeldosis an, was auf eine Autoinduktion hinweist. Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Lorlatinib-Dosis von 100 mg wurden im Mittel 47.7% der Radioaktivität im Urin und 40.9% in den Faeces wiedergefunden; insgesamt betrug die mittlere Gesamtwiederfindung 88.6%.
• -Lorlatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lorlatinib induzierte Mikronuklei über einen aneugenen Mechanismus in humanen Lymphozyten in vitro sowie im Knochenmark von Ratten. Die Exposition von Tieren bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung im Hinblick auf Aneugenizität war 16.5-mal höher als die klinische Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC).
• +Lorlatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lorlatinib induzierte Mikronuklei über einen aneugenen Mechanismus in humanen lymphoblastoide TK6-Zellen in-vitro sowie im Knochenmark von Ratten. Die Exposition von Tieren bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung im Hinblick auf Aneugenizität war 16.5-mal höher als die klinische Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC).
• -Januar 2020.
• -LLD V007
• +März 2021.
• +LLD V011