• -Lorviqua kann angewendet werden zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non small cell lung cancer, NSCLC) nach Progression unter vorangegangener Behandlung mit mindestens zwei ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI).
• +Lorviqua wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (non small cell lung cancer, NSCLC).
• -Die empfohlene Dosierung von Lorviqua beträgt 100 mg zur oralen, kontinuierlichen Einnahme einmal täglich. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.
• +Die empfohlene Dosierung von Lorviqua beträgt 100 mg zur oralen, kontinuierlichen Einnahme einmal täglich. Die Behandlung mit Lorviqua sollte bis zur Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.
• -Grad 4 Hypercholesterinämie (Cholesterin über 500 mg/dl oder über 12.92 mmol/l) ODER Grad 4 Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride über 1000 mg/dl oder über 11.4 mmol/l) Gemäss der entsprechenden Fachinformation lipidsenkende Therapiea einleiten oder die Dosierung dieser Therapiea erhöhen oder zu einer neuen lipidsenkenden Therapie wechseln. Lorviqua absetzen bis zur Erholung der Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyzeridämie Grad 2 oder Grad 1. Erneute Therapieeinleitung mit gleicher Lorviqua-Dosierung und gleichzeitiger Erhöhung der lipidsenkenden Therapiea auf Maximaldosis gemäss der entsprechenden Fachinformation. Tritt Hypercholesterinämie vom Grad 3 und/oder Hypertriglyzeridämie trotz der gemäss der entsprechenden Fachinformation höchstdosierten lipidsenkenden Therapiea erneut auf, Lorviqua-Dosierung um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Grad 4 Hypercholesterinämie (Cholesterin über 500 mg/dl oder über 12.92 mmol/l) ODER Grad 4 Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride über 1000 mg/dl oder über 11.4 mmol/l) Gemäss der entsprechenden Fachinformation lipidsenkende Therapiea einleiten oder die Dosierung dieser Therapiea erhöhen oder zu einer neuen lipidsenkenden Therapie wechseln. Lorviqua aussetzen bis zur Erholung der Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyzeridämie Grad 2 oder Grad 1. Erneute Therapieeinleitung mit gleicher Lorviqua-Dosierung und gleichzeitiger Erhöhung der lipidsenkenden Therapiea auf Maximaldosis gemäss der entsprechenden Fachinformation. Tritt Hypercholesterinämie vom Grad 3 und/oder Hypertriglyzeridämie trotz der gemäss der entsprechenden Fachinformation höchstdosierten lipidsenkenden Therapiea erneut auf, Lorviqua-Dosierung um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Grad 2 ODER Grad 3 Dosierung absetzen, bis sich die Toxizität auf ≤Grad 1 zurückgebildet hat. Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• +Grad 1 Bei gleicher Dosierung fortsetzen oder Dosis bis zur Erholung auf den Ausgangszustand absetzen. Dann mit Lorviqua bei gleicher oder um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• +Grad 2 ODER Grad 3 Dosierung aussetzen, bis sich die Toxizität auf ≤Grad 1 zurückgebildet hat. Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• -Grad 1 ODER Grad 2: Aussetzen von Lorviqua bis zum Rückgang der Symptome auf den Ausgangswert sowie Erwägen einer Kortikosteroidtherapie. Wiederaufnahme der Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung. Endgültiges Absetzen von Lorviqua bei erneutem Auftreten von ILD/ Pneumonitis oder einer ausbleibenden Erholung trotz Steroidbehandlung und 6-wöchiger Unterbrechung der Lorviqua-Therapie.
• +Grad 1 ODER Grad 2 Aussetzen von Lorviqua bis zum Rückgang der Symptome auf den Ausgangswert sowie Erwägen einer Kortikosteroidtherapie. Wiederaufnahme der Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung. Endgültiges Absetzen von Lorviqua bei erneutem Auftreten von ILD/ Pneumonitis oder einer ausbleibenden Erholung trotz Steroidbehandlung und 6-wöchiger Unterbrechung der Lorviqua-Therapie.
• +Hypertonie
• +Grad 3 (SBD ≥160 mmHg oder DBD ≥100 mmHg; medizinische Intervention ist angezeigt; mehr als 1 blutdrucksenkendes Arzneimittel oder eine Steigerung der bisherigen blutdrucksenkenden Therapie ist notwendig) Lorviqua aussetzen bis zum Abklingen der Symptome auf ≤Grad 1 (SBD <140 mmHg und DBD <90 mmHg). Dann mit Lorviqua bei gleicher Dosierung fortfahren. Bei Wiederauftreten einer Hypertonie Grad 3 Aussetzen der Lorviqua-Therapie bis Erholung auf ≤Grad 1 und danach mit Lorviqua mit reduzierter Dosierung fortfahren oder Lorviqua dauerhaft absetzen. Falls die Hypertonie mit bestmöglicher medizinischer Versorgung nicht angemessen kontrolliert werden kann, Lorviqua dauerhaft absetzen.
• +Grad 4 (lebensbedrohliche Auswirkungen, sofortige medizinische Intervention ist angezeigt) Lorviqua aussetzen bis zum Abklingen der Symptome auf ≤Grad 1 und danach mit Lorviqua mit reduzierter Dosierung fortfahren oder Lorviqua absetzen. Bei Wiederauftreten von Hypertonie Grad 4 Lorviqua dauerhaft absetzen.
• +Hyperglykämie
• +Grad 3 ODER Grad 4 (persistierende Hyperglykämie >250 mg/dl trotz optimaler anti-hyperglykämischer Therapie) Lorviqua aussetzen, bis die Hyperglykämie angemessen kontrolliert ist, danach Wiederaufnahme der Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung. Falls die Hyperglykämie trotz bestmöglicher medizinischer Versorgung nicht angemessen kontrolliert werden kann, Lorviqua dauerhaft absetzen.
• +
• -≥Grad 3 Lorviqua absetzen, bis die Symptome auf ≤Grad 2 oder auf den Ausgangszustand abklingen. Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• +≥Grad 3 Lorviqua aussetzen, bis die Symptome auf ≤Grad 2 oder auf den Ausgangszustand abklingen. Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• -Abkürzungen: ZNS=Zentralnervensystem; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); EKG=Elektrokardiogramm; HMG CoA=3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A; ULN=upper limit of normal (obere Grenze des Normalbereichs).
• +Abkürzungen: ZNS=Zentralnervensystem; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); EKG=Elektrokardiogramm; HMG CoA=3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A; ULN=upper limit of normal (obere Grenze des Normalbereichs); DBD=diastolischer Blutdruck, SBD=systolischer Blutdruck.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lorviqua mit starken CYP3A-Hemmern, einschliesslich Grapefruit oder Grapefruitsaft, kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A-Hemmer in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Wenn ein starker CYP3A-Hemmer gleichzeitig verabreicht werden muss, sollte die Anfangsdosis Lorviqua von 100 mg einmal täglich auf 75 mg einmal täglich reduziert werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Hemmers abgebrochen, sollte die Einnahme von Lorviqua mit der Dosierung vor Einleitung der Behandlung mit dem starken CYP3A-Hemmer und nach einer Wash-out-Phase von 3 bis 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A-Hemmers fortgesetzt werden.
• +Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker CYP3A-Hemmer gleichzeitig verabreicht werden muss, sollte die Anfangsdosis von Lorviqua auf 75 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Wird die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Hemmers abgebrochen, sollte die Einnahme von Lorviqua mit der Dosierung vor Einleitung der Behandlung mit dem starken CYP3A-Hemmer und nach einer Wash-out-Phase von 3 bis 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A-Hemmers fortgesetzt werden.
• -Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einer Erhöhung des Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegels assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride sollten vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib, nach 2, 4 und 8 Wochen sowie in regelmässigen Abständen danach überwacht werden. Die Einleitung einer Therapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen oder deren Dosierungserhöhung ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einer Erhöhung des Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegels assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride sollten vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib, nach 2, 4 und 8 Wochen sowie in regelmässigen Abständen danach überwacht werden. Die Einleitung einer Therapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen oder deren Dosierungserhöhung ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet, einschliesslich psychotische Effekte, Änderungen von kognitiver Funktion, Stimmung, Sprache und mentalem Zustand (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum Auftreten der Veränderungen betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 42 Tage (Sprache), 44 Tage (Stimmung) und 92 Tage (kognitive Funktion). Bei Patienten, die Wirkungen auf das ZNS entwickeln, ist eventuell eine Dosismodifikation oder ein Absetzen erforderlich. Der endgültige Abbruch der Behandlung mit Lorlatinib wird bei Patienten mit ZNS-Störungen 4. Grades empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet, einschliesslich psychotischer Effekte, Änderungen von kognitiver Funktion, Stimmung (inklusive Suizidgedanken), Sprache und mentalem Zustand (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum Auftreten der Veränderungen betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 42 Tage (Sprache), 44 Tage (Stimmung) und 92 Tage (kognitive Funktion). Bei Patienten, die Wirkungen auf das ZNS entwickeln, ist eventuell eine Dosismodifikation oder ein Absetzen erforderlich. Der endgültige Abbruch der Behandlung mit Lorlatinib wird bei Patienten mit ZNS-Störungen 4. Grades empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die unter Behandlung mit Lorlatinib untersuchte Population schloss Patienten mit atrioventrikulärem (AV)-Block zweiten oder dritten Grades (ausser Schrittmacher-versorgt) oder AV-Block mit PR-Intervall >220 ms aus. Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Verlängerung des PR-Intervalls und AV-Block berichtet. Patienten mit verlängertem PR-Intervall zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines AV Blocks auf. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogram (EKG) sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Lorlatinib monatlich erfolgen, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen. Bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosismodifikation erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die unter Behandlung mit Lorlatinib untersuchte Population schloss Patienten mit atrioventrikulärem (AV)-Block zweiten oder dritten Grades (ausser Schrittmacher-versorgt) oder AV-Block mit PR-Intervall >220 ms aus. Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Verlängerung des PR-Intervalls und AV-Block berichtet. Patienten mit verlängertem PR-Intervall zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines AV Blocks auf. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogramm (EKG) sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Lorlatinib monatlich erfolgen, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen. Bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosismodifikation erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»). Bei Wiederauftreten bei Patienten ohne Herzschrittmacher ist Lorlatinib abzusetzen.
• -Es sind schwere oder lebensbedrohliche pulmonale unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung mit Lorlatinib aufgetreten, die auf ILD/Pneumonitis hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). ILD/Pneumonitis trat bei 1.4% der Patienten unter Lorlatinib-Behandlung auf, einschliesslich Grad ≥3 bei 1% der Patienten. Alle Patienten mit einer Verschlechterung der Atemwegssymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweist (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), sollten umgehend auf ILD/Pneumonitis untersucht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Es sind schwere oder lebensbedrohliche pulmonale unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung mit Lorlatinib aufgetreten, die auf ILD/Pneumonitis hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). ILD/Pneumonitis trat bei 1.4% der Patienten unter Lorlatinib-Behandlung auf, einschliesslich Grad ≥3 bei 1% der Patienten. Alle Patienten mit einer Verschlechterung der Atemwegssymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), sollten umgehend auf ILD/Pneumonitis untersucht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»).
• +Hypertonie
• +Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurde Hypertonie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Blutdruck muss vor Behandlungsbeginn mit Lorlatinib kontrolliert werden. Der Blutdruck muss 2 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend mindestens einmal monatlich überwacht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und mit reduzierter Dosierung wiederaufgenommen und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Hyperglykämie
• +Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung trat Hyperglykämie auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Nüchtern-Plasmaglucose sollte vor Behandlungsbeginn gemessen und danach regelmässig überprüft werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und mit reduzierter Dosierung wiederaufgenommen und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition von 295 Patienten mit metastasierendem NSCLC gegenüber Lorlatinib 100 mg nach der täglichen oralen Einnahme in der Studie B7461001.
• -Die mediane Behandlungsdauer lag bei 16.3 Monaten (Bereich: 1 Tag bis 39.7 Monate), das mediane Alter lag bei 53 Jahren (Bereich: 19 bis 85 Jahre) und 18% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Unter den Patienten waren insgesamt 58% Frauen, 49% Weisse und 37% Asiaten.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Hypercholesterinämie (84.4%), Hypertriglyceridämie (67.1%), Ödem (54.6 %), periphere Neuropathie (47.8%), kognitive Effekte (28.8%), Ermüdung (28.1%), Gewichtszunahme (26.4%), Arthralgie (24.7%), affektive Effekte (22.7%) und Diarrhö (22.7%).
• -Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen kamen bei 23.4% der mit Lorlatinib behandelten Patienten vor. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, waren Ödem und periphere Neuropathie. Ein endgültiges Absetzen aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfolgte bei 3.1% der mit Lorlatinib behandelten Patienten. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum endgültigen Absetzen führte, waren kognitive Effekte und psychotische Effekte.
• -Bei 23 Patienten. welche Lorlatinib erhielten, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen berichtet (7.8%). Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten kognitive Effekte (1%) und Pneumonitis (0.7%).
• -Unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien auftraten, sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeden Ursprungs angeführt, nach Systemorganklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition von 476 erwachsenen Patienten mit metastasierendem NSCLC gegenüber Lorlatinib 100 mg nach der täglichen oralen Einnahme in der einarmigen Studie B7461001 oder der randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie B7461006.
• +Die mediane Behandlungsdauer lag bei 16.3 Monaten (Bereich: 0 Tage bis 55 Monate), das mediane Alter lag bei 55 Jahren (Bereich: 19 bis 90 Jahre) und 25% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Unter den Patienten waren insgesamt 57% Frauen, 50% Weisse, 39% Asiaten und 1% Schwarze.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Hypercholesterinämie (81.1%), Hypertriglyceridämie (67.2%), Ödem (55.7%), periphere Neuropathie (43.7%), Gewichtszunahme (30.9%), kognitive Effekte (27.7%), Ermüdung (27.3%), Arthralgie (23.5%), Diarrhö (22.9%) und affektive Effekte (21%).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 7.4% der Patienten, welche Lorlatinib erhielten, berichtet. Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten kognitive Effekte und Pneumonitis.
• +Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen kamen bei 20% der mit Lorlatinib behandelten Patienten vor. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, waren Ödem und periphere Neuropathie. Ein endgültiges Absetzen aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfolgte bei 3.2% der mit Lorlatinib behandelten Patienten. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum endgültigen Absetzen führte, waren kognitive Effekte, periphere Neuropathie und Pneumonitis.
• +Die Sicherheitsdaten aus Studie B7461006 waren konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lorlatinib aus Studie B7461001 mit Ausnahme der neu beobachteten unerwünschten Wirkungen Hypertonie (18%) und Hyperglykämie (10.1%).Unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien auftraten, sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeden Ursprungs angeführt, nach Systemorganklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (18.5% [Grad 3-4: 4.2%]).
• +
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie (84.4% [Grad 3-4: 16.6%] inkl. Cholesterin im Blut erhöht), Hypertriglyzeridämie (67.1% [Grad 3-4: 16.6%] inkl. Triglyzeride im Blut erhöht), Gewicht erhöht (26.4% [Grad 3-4: 5.4%]).
• +Sehr häufig: Hypercholesterinämie (81.1% [Grad 3-4: 18.3%]; umfasst «Preferred Terms» [PTs] Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie), Hypertriglyzeridämie (67.2% [Grad 3-4: 19.3%]; umfasst PTs Triglyzeride im Blut erhöht, Hypertriglyzeridämie), Gewicht erhöht (30.9% [Grad 3-4: 10.1%]).
• -Sehr häufig: Affektive Effekte (22.7% [Grad 3-4: 1.7%] inkl. Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Angst, depressive Verstimmung, Depression, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankung und Persönlichkeitsveränderung, Stress).
• -Häufig: Psychotische Effekte (inkl. Halluzination, Halluzination auditiv, Halluzination visuell), mentale Zustandsänderungen.
• +Sehr häufig: Affektive Effekte (21.0% [Grad 3-4: 1.5%]; umfasst PTs Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Ärger, Angst, Bipolar-I-Störung, depressive Verstimmung, Suizidgedanken, Depression, Depressivsymptom, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankung, Panikattacke, Persönlichkeitsveränderung, Stress).
• +Häufig: Psychotische Effekte (umfasst PTs Wahn, Halluzination, Halluzination auditiv, Halluzination visuell, schizophrenieähnliche Störung), mentale Zustandsänderungen.
• -Sehr häufig: periphere Neuropathie (47.8% [Grad 3-4: 2.7%] inkl. Brennen, Karpaltunnelsyndrom, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung und Gefühlsstörung), kognitive Effekte (28.8% [Grad 3-4: 2.0%] inkl. Amnesie, kognitive Störung, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung sowie Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Orientierungsstörung und Lesestörung).
• -Häufig: Effekte auf die Sprache (inkl. Dysarthrie, langsame Sprache, Sprechstörung).
• +Sehr häufig: periphere Neuropathie (43.7% [Grad 3-4: 2.7%]; umfasst PTs Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, motorische Funktionsstörung, Muskelschwäche, Neuralgie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung und Gefühlsstörung), kognitive Effekte (27.7% [Grad 3-4: 2.9%]; umfasst PTs Amnesie, kognitive Störung, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung sowie Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Orientierungsstörung und Lesestörung), Kopfschmerzen (17.9% [Grad 3-4: 0.6%]).
• +Häufig: Effekte auf die Sprache (umfasst PTs Dysarthrie, langsame Sprache, Sprechstörung).
• -Sehr häufig: Sehstörung (15.3% [Grad 3-4: 0.3%] (inkl. Doppeltsehen, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfe vermindert, Glaskörperflusen [Mouches volantes]).
• +Sehr häufig: Sehstörung (17.2% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs Doppeltsehen, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfe vermindert, Glaskörperflusen [Mouches volantes]).
• -Häufig: Venöse thromboembolische Ereignisse (inkl. Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Thrombose, Embolie).
• +Sehr häufig: Hypertonie (13% [Grad 3-4: 6.1%]).
• +Häufig: Venöse thromboembolische Ereignisse (umfasst PTs Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Thrombose, Embolie).
• -Häufig: Pneumonitis (inkl. Interstitielle Lungenerkrankung).
• +Häufig: Pneumonitis (umfasst PTs Opazität in der Lunge, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis).
• -Sehr häufig: Diarrhö (22.7% [Grad 3-4: 1.0%]), Obstipation (15.9%), Lipase erhöht (13.9% [Grad 3-4: 6.4%], Amylase erhöht (10.2% [Grad 3-4: 3.1%]).
• +Sehr häufig: Diarrhö (22.9% [Grad 3-4: 1.5%]), Obstipation (17.4%), Übelkeit (17.6% [Grad 3-4: 0.6%]), Lipase erhöht (12.4% [Grad 3-4: 6.9%], Amylase erhöht (11.3% [Grad 3-4: 2.7%]).
• -Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (11.9% [Grad 3-4: 1%]), Alaninaminotransferase erhöht (11.2% [Grad 3-4: 1%]).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (inkl. akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag (14.2%) [Grad 3-4: 0.3%]).
• +Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (14.1% [Grad 3-4: 1.5%]), Alaninaminotransferase erhöht (14.3% [Grad 3-4: 1.9%]).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Ausschlag (13.7% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Ausschlag).
• -Sehr häufig: Arthralgie (24.7% [Grad 3-4: 0.7%]), Myalgie inkl. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (19.3%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (23.5% [Grad 3-4: 0.8%]), Myalgie (12.2% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs Schmerzen des Muskels und Skelettsystems, Myalgie).
• -Sehr häufig: Ödem (54.6% [Grad 3-4: 2.4%] inkl. generalisiertes Ödem, Ödem peripher, periphere Schwellung, Schwellung), Ermüdung (28.1% [Grad 3-4: 0.7%] inkl. Asthenie).
• +Sehr häufig: Ödem (55.7% [Grad 3-4: 2.7%]; umfasst PTs generalisiertes Ödem, Ödem peripher, Ödem, periphere Schwellung, Schwellung), Ermüdung (27.3% [Grad 3-4: 1.3%]; umfasst PTs Asthenie, Ermüdung).
• -In Studie B7461001 wurden bei 84.4% bzw. 67.1% der Patienten erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Die Fälle von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie waren bei 67.8% bzw. 50.5% der Patienten leicht oder mittelschwer. Die Behandlung mit Lorlatinib musste bei keinem Patienten aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten lag sowohl bei Hypercholesterinämie als auch bei Hypertriglyzeridämie bei 15 Tagen. Die mediane Dauer von Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie betrug 381 bzw. 405 Tage.
• +Bei 81.1% bzw. 67.2% der Patienten wurden erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Erhöhungen des Gesamtcholesterins und der Triglyzeride von Grad 3 oder 4 traten bei 18% bzw. 19% der 476 Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten lag sowohl bei Hypercholesterinämie als auch bei Hypertriglyzeridämie bei 15 Tagen. Die mediane Dauer von Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie betrug 450 bzw. 427 Tage. In den Studien B7461001 bzw. B7461006 musste aufgrund von Erhöhung des Cholesterins oder der Triglyzeride bei 4% bzw. 7% der Patienten die Therapie vorübergehend ausgesetzt und bei 1% bzw. 3% der Patienten die Dosis reduziert werden. Bei 83% der Patienten war das Einleiten einer lipidsenkenden Therapie notwendig, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Einleitung 17 Tage betrug. Die Behandlung mit Lorlatinib musste bei keinem Patienten aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zu den unerwünschten Wirkungen auf das ZNS in Studie B7461001 zählten vorwiegend kognitive Effekte (28.8%), affektive Effekte (22.7%), Effekte auf die Sprache (9.8%) und psychotische Effekte (7.8%), die im Allgemeinen leicht, oder vorübergehend und nach einer Dosisverzögerung und/oder Dosisreduktion reversibel waren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der häufigste kognitive Effekt jeglichen Grades war ein eingeschränktes Erinnerungsvermögen (11.5%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grads 3 oder 4 waren kognitive Störungen und Verwirrtheitszustände (je 0.7%). Der häufigste affektive Effekt jeglichen Grads war Reizbarkeit (6.1%), die auch die häufigste unerwünschte Wirkung des Grads 3 oder 4 war (1.0%). Der häufigste Effekt auf die Sprache jeglichen Grads war Dysarthrie (4.1%) und die häufigste unerwünschte Wirkung des Grads 3 oder 4 war langsame Sprache (0.3%). Der häufigste psychotische Effekt jeglichen Grad war Halluzination (3.7%), und die häufigsten unerwünschte Wirkungen des Grads 3 oder 4 waren Halluzination, auditive Halluzination und visuelle Halluzination (je 0.3%).
• -Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Effekte betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 42 Tage (Sprache), 44 Tage (affektive Effekte) und 92 Tage (kognitive Effekte). Die mediane Dauer von kognitiven, affektiven Effekten, Effekten auf die Sprache, sowie psychotischen Effekten betrug jeweils 224, 83, 106 bzw. 74 Tage.
• +Zu den unerwünschten Wirkungen auf das ZNS zählten vorwiegend kognitive Effekte (27.7%), affektive Effekte (21%), Effekte auf die Sprache (8.2%) und psychotische Effekte (6.9%), die im Allgemeinen leicht, oder vorübergehend und nach einer Dosisverzögerung und/oder Dosisreduktion reversibel waren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der häufigste kognitive Effekt jeglichen Grades war ein eingeschränktes Erinnerungsvermögen (11.3%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren kognitive Störungen und Verwirrtheitszustände (0.8% resp. 1.7%). Der häufigste affektive Effekt jeglichen Grades war Angst (6.5%), und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren Reizbarkeit und Depression (0.8% resp. 0.4%). Der häufigste Effekt auf die Sprache jeglichen Grades war Dysarthrie (4%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren Dysarthrie, langsame Sprache und Sprechstörung (je 0.2%). Der häufigste psychotische Effekt jeglichen Grades war Halluzination (2.9%), und die häufigsten unerwünschte Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren auditive Halluzination und visuelle Halluzination (je 0.2%).
• +Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Effekte betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 49 Tage (Sprache), 43 Tage (affektive Effekte) und 109 Tage (kognitive Effekte). Die mediane Dauer von kognitiven, affektiven Effekten, Effekten auf die Sprache, sowie psychotischen Effekten betrug jeweils 223, 143, 147 bzw. 78 Tage.
• +Ein vorübergehendes Aussetzen der Therapie erfolgte bei 5.3% (kognitive Effekte), 3.2% (affektive Effekte), 1.7% (psychotische Effekte) und 0.8% (Sprache) der Patienten. Dosisreduktionen erfolgten bei 4% (kognitive Effekte), 2.9% (affektive Effekte) und 1.3% (psychotische Effekte) der Patienten. Ein dauerhaftes Absetzen erfolgte bei 0.8% (kognitive Effekte), 0.4% (affektive Effekte) und 0.4% (psychotische Effekte) der Patienten.
• +Hypertonie
• +Hypertonie trat bei 13% der Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf, einschliesslich des Grades 3-4 bei 6% der Patienten. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Hypertonie betrug 6.4 Monate (1 Tag bis 2.8 Jahre) und bei 2.3% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Hypertonie vorübergehend ausgesetzt.
• +Hyperglykämie
• +Hyperglykämie trat bei 9% der Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf, einschliesslich des Grades 3-4 bei 3.2% der Patienten. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Hyperglykämie betrug 4.8 Monate (1 Tag bis 2.9 Jahre) und bei 0.8% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Hyperglykämie vorübergehend ausgesetzt.
• -Die Behandlung einer Überdosierung mit dem Arzneimittel besteht aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen. Angesichts der dosisabhängigen Wirkung auf das PR-Intervall wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Es gibt kein Antidot für Lorlatinib.
• +Die Behandlung einer Überdosierung mit dem Arzneimittel besteht aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen. Angesichts der dosisabhängigen Wirkung auf das PR-Intervall wird eine EKG-Überwachung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es gibt kein Antidot für Lorlatinib.
• +Nicht vorbehandelte Patienten
• +B7461006 (CROWN)
• +Die Wirksamkeit von Lorlatinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem ALK-positivem NSCLC wurde in der offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen randomisierten Studie B7461006 (n=296) untersucht. Die Patienten wurden randomisiert für die Behandlung mit 100 mg Lorlatinib einmal täglich (n=149) oder 250 mg Crizotinib zweimal täglich (n=147) und stratifiziert nach ethnischer Herkunft (Asiaten vs. Nicht-Asiaten) und Hirnmetastasen bei Baseline (ja vs. nein). Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen bis Progression oder inakzeptabler Toxizität weitergeführt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ermittelt durch eine verblindete, unabhängige zentrale Auswertung (Blinded Independent Central Review, BICR). Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), Objektives Ansprechen (Objective Response Rate, ORR) und Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR). Bei Patienten mit Hirnmetastasen bei Baseline waren zusätzliche Endpunkte die intrakranielle ORR (IC-ORR) und intrakranielle Dauer des Ansprechens (IC-DOR).
• +Die Patienten wiesen folgende demographischen Eigenschaften auf: das mittlere Alter lag bei 59 Jahren (Bereich: 26-90 Jahre) mit 35% ≥65 Jahre, 59% waren Frauen, 49% Kaukasier, 44% Asiaten und 0.3% Schwarze. Die Mehrheit der Patienten hatte ein Adenokarzinom (95%) und hatte nie geraucht (59%). Bei 26% (n=78) der Patienten lagen ermittelt durch BICR Hirnmetastasen vor, davon wiesen 30 Patienten messbare Hirnmetastasen auf.
• +Die mediane Behandlungsdauer nach Kaplan-Meier war im Lorlatinib-Arm nicht abschätzbar (not estimable, NE) und lag bei 9.6 Monaten im Vergleichsarm (95%-KI: 7.6, 11.1).
• +Beim primären Endpunkt PFS gemäss BICR zeigte sich für Lorlatinib ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm: Die Hazard Ratio (HR) betrug 0.28 (95%-KI: 0.191, 0.413; 1-seitig stratifizierte Log-Rank Analyse, p<0.0001), dies entspricht einer Reduktion des Risikos einer Progression (BICR Auswertung) oder für Tod um 72% im Vergleich zum Crizotinib-Arm. Das mediane PFS im Lorlatinib-Arm war nicht abschätzbar (95%-KI: NE, NE) und lag bei 9.3 Monaten (95%-KI: 7.6, 11.1) im Crizotinib-Arm.
• +Die ORR betrug 76% im Lorlatinib-Arm gegenüber 58% im Crizotinib-Arm, die mediane DOR betrug NE vs. 11.0 Monate.
• +In einer präspezifizierten explorativen Analyse erfolgte die Beurteilung der intrakraniellen ORR. Bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Baseline (n=30) lag die IC-ORR im Lorlatinib-Arm (n=17) bei 82% (95%-KI: 57, 96) und im Crizotinib-Arm (n=13) bei 23% (95%-KI: 5, 54).
• +Das OS war zum Zeitpunkt der Analyse (20 März 2020) noch nicht erreicht.
• +Vorbehandelte Patienten
• +
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Phase 2 der Studie war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), einschliesslich der intrakranialen ORR, gemäss der geänderten Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (geänderte RECIST Version 1.1), ermittelt durch eine unabhängige zentrale Bewertung (Independent Central Review, ICR). Sekundäre Endpunkte waren intrakraniale Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), Zeit bis zum Tumoransprechen (Timeto-Tumor Response, TTR), progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Phase 2 der Studie war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), einschliesslich der intrakranialen ORR, gemäss der geänderten Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (geänderte RECIST Version 1.1), ermittelt durch eine unabhängige zentrale Bewertung (Independent Central Review, ICR). Sekundäre Endpunkte waren intrakraniale Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), Zeit bis zum Tumoransprechen (Timeto-Tumor Response, TTR), progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
• -Nach mehrfacher Verabreichung der einmal täglichen Dosis stieg Lorlatinib Cmax dosisproportional an und AUCtau stieg über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg einmal täglich etwas weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC24 5'650 ng h/ml.
• +Nach mehrfacher Verabreichung der einmal täglichen Dosis stieg Lorlatinib Cmax dosisproportional an und AUCtau stieg über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg einmal täglich etwas weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC24 5'650 ng h/ml.
• -Juni 2021.
• -LLD V013
• +August 2021.
• +LLD V014