• -Wirkstoff: Tolvaptan
• -Hilfsstoffe: Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Color: Indigocarmin (E 132).
• -Jede Tablette (Tablette zu 15 mg resp. Tablette zu 30 mg) enthält Lactose-Monohydrat.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede dreieckige 15mg-Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.
• -Jede runde 30mg-Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.
• -
• +Wirkstoffe
• +Tolvaptan
• +Hilfsstoffe
• +Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Color: Indigocarmin (E 132).
• +Jede Tablette Samsca 7.5 mg enthält 51 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jede Tablette Samsca 15 mg enthält 37 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jede Tablette Samsca 30 mg enthält 74 mg Lactose-Monohydrat.
• +
• +
• -Spezielle Anweisungen
• +Therapieeinleitung
• -Dosistitration
• +Dosisanpassung/Titration
• +Bei Patienten, für die ein Risiko für eine zu rasche Korrektur des Natriumspiegels besteht, z. B. Patienten, die an onkologischen Vorerkrankungen leiden, die sehr niedrige Ausgangs-Natriumspiegel aufweisen, Diuretika einnehmen oder ergänzende Natriumpräparate einnehmen, sollte eine Dosierung von 7,5 mg in Betracht gezogen werden (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Besondere Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Es liegen keine Informationen über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) vor. Bei diesen Patienten ist die Dosierung vorsichtig zu handhaben, und der Elektrolythaushalt und Volumenstatus sind zu überwachen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Es liegen keine Informationen über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) vor. Bei diesen Patienten ist die Dosierung vorsichtig zu handhaben, und der Elektrolythaushalt und Volumenstatus sind zu überwachen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Samsca enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Samsca enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3fache der Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal, ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 2-Fache der Obergrenze des Normalbereichs) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT (4,4 % [42/958]) im Vergleich zu Placebo (1,0 % [5/484]) beobachtet. Ein Anstieg (> 3 x Obergrenze des Normalbereichs) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1 % (30/958) der Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8 % (4/484) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten verzeichnet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan eine irreversible und potentiell tödliche Leberschädigung induzieren könnte.
• +In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3fache der Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal, ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 2-Fache der Obergrenze des Normalbereichs) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT (4,4 % [42/958]) im Vergleich zu Placebo (1,0 % [5/484]) beobachtet. Ein Anstieg (> 3 x Obergrenze des Normalbereichs) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1 % (30/958) der Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8 % (4/484) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten verzeichnet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan eine irreversible und potentiell tödliche Leberschädigung induzieren könnte.
• +In einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH wurden mehrere Fälle von Lebererkrankungen und erhöhten Transaminasewerten beobachtet (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Fluconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der mittleren AUC um 200 % and einem Anstieg der mittleren Cmax um 80 %.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Fluconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der mittleren AUC um 200 % und einem Anstieg der mittleren Cmax um 80 %.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Hemmern und Tolvaptan ist Vorsicht geboten.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan bei SIADH beruht auf einer klinischen Studiendatenbank mit 3.294 mit Tolvaptan behandelten Patienten und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Mundtrockenheit und Pollakiurie. Sie treten
• -bei ca. 18 %, 9 % bzw. 6 % der Patienten auf.
• +Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan bei SIADH beruht auf einer klinischen Studiendatenbank mit 3.294 mit Tolvaptan behandelten Patienten und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Mundtrockenheit und Pollakiurie. Sie treten bei ca. 18 %, 9 % bzw. 6 % der Patienten auf.
• -„sehr häufig“ (³ 1/10), „häufig“ (³ 1/100, < 1/10), „gelegentlich“ (³ 1/1000, < 1/100), „selten“ (< 1/1000, ≥ 1/10'000), „sehr selten“ (< 1/10'000) und „nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +„sehr häufig“ (&#xF0B3; &#xF031;/10), „häufig“ (&#xF0B3; 1/100, < 1/10), „gelegentlich“ (&#xF0B3; 1/1000, < 1/100), „selten“ ≥ 1/10'000, < 1/1000), „sehr selten“ (< 1/10'000) und „Einzelfälle“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Häufig: Pollakiurie, Polyurie
• +Häufig: Pollakisurie, Polyurie
• -In klinischen Studien zur Untersuchung anderer Indikationen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Häufig: Alaninaminotransferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Aspartataminotransferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Hypoglykämie, Hypernatriämie, Hyperurikämie, Synkope, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Unwohlsein, Diarrhoe, Blut im Urin nachweisbar.
• +In klinischen Studien zur Untersuchung anderer Indikationen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:
• +Häufig: Alaninaminotransferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Aspartataminotransferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Hypoglykämie, Hypernatriämie, Hyperurikämie, Synkope, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Unwohlsein, Diarrhoe, Blut im Urin nachweisbar.
• -Nach Markteinführung
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, Generalisierter Hautausschlag
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Nicht bekannt: Erkrankungen der Leber, Akutes Leberversagen*
• +Einzelfälle: Anaphylaktischer Schock, Generalisierter Hautausschlag
• +Leber und Gallenerkrankungen
• +Einzelfälle: Erkrankungen der Leber**, Akutes Leberversagen*
• -Nicht bekannt: Transaminasen erhöht**
• +Einzelfälle: Transaminasen erhöht**
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Orale Einzeldosen von bis zu 480 mg (das 8fache der empfohlenen Tageshöchstdosis von 60 mg) und wiederholte Dosen von bis zu 300 mg (einmal täglich) für 5 Tage wurden in Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibt kein spezielles Gegenmittel für eine Vergiftung mit Tolvaptan. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosis denen einer übermässigen pharmakologischen Wirkung entsprechen: Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie (ausgeprägte und anhaltende Aquarese), Durst und Dehydratation/Hypovolämie.
• -Bei Ratten oder Hunden wurden nach oralen Einzeldosen von 2000 mg/kg (maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Bei Mäusen war eine orale Einzeldosis von 2000 mg/kg tödlich. Die Toxizitätssymptome bei den betroffenen Mäusen waren verminderte lokomotorische Aktivität, taumelnder Gang, Tremor und Hypothermie.
• +Orale Einzeldosen von bis zu 480 mg (das 8fache der empfohlenen Tageshöchstdosis von 60 mg) und wiederholte Dosen von bis zu 300 mg (einmal täglich) für 5 Tage wurden in Studien an gesunden Probanden gut vertragen.
• +Anzeichen und Symptome
• +Es kann davon ausgegangen werden, dass die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosis denen einer übermässigen pharmakologischen Wirkung entsprechen: Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie (ausgeprägte und anhaltende Aquarese), Durst und Dehydratation/Hypovolämie.
• +Behandlung
• +Es gibt kein spezielles Gegenmittel für eine Vergiftung mit Tolvaptan.
• -ATC-Code: C03XA01
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +C03XA01
• +Wirkungsmechanismus
• -Nach Einnahme einer Dosis von 15 bis 60 mg bewirkt Tolvaptan einen Anstieg der Urinausscheidung mit nachfolgend erhöhter Aquarese, verminderter Urinosmolalität und erhöhtem Serumnatriumspiegel. Die Urinausscheidung von Natrium und Kalium ist nicht signifikant beeinträchtigt. In klinischen Konzentrationen beim Menschen scheinen Metaboliten von Tolvaptan keine relevante pharmakologische Aktivität zu besitzen.
• -Bei gesunden erwachsenen Probanden verursachte die orale Verabreichung von Tolvaptan in Dosen von 15 bis 60 mg eine signifikante Zunahme der Urinausscheidungsrate innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung. Die Zunahme des 24-Stunden-Urinvolumens war dosisabhängig. Die Urinausscheidungsraten kehrten bei oralen Einzeldosen von 15 bis 60 mg nach 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Bei Dosen von 60 bis 480 mg wurden innerhalb von 0 bis 12 Stunden nach der Verabreichung unabhängig von der Dosis im Mittel ca. 7 Liter ausgeschieden. Wesentlich höhere Dosen von Tolvaptan erzeugen anhaltendere Reaktionen ohne Beeinflussung der Ausscheidungsmenge, weil aktive Konzentrationen von Tolvaptan über längere Zeit vorliegen.
• +Pharmakodynamik
• +Bei gesunden erwachsenen Probanden verursachte die orale Verabreichung von Tolvaptan in Dosen von 7.5 bis 120 mg eine Zunahme der Urinausscheidungsrate innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung. Nach oralen Einzeldosen von 7,5 bis 60 mg erhöhte sich das 24-Stunden-Urinvolumen dosisabhängig, mit Tagesvolumen im Bereich von 3 bis 9 Litern. Die Urin-Ausscheidungsraten kehrten bei allen Dosen nach 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Bei Einzeldosen von 60 mg bis 480 mg wurden im Mittel während 0 bis 12 Stunden unabhängig von der Dosis ca. 7 Liter ausgeschieden. Wesentlich höhere Dosen von Tolvaptan erzeugen anhaltendere Reaktionen ohne Beeinflussung der Ausscheidungsmenge, weil aktive Konzentrationen von Tolvaptan über längere Zeit vorliegen.
• -Nach 3tägiger Behandlung ergab die gepoolte Auswertung der beiden Studien, dass sich bei fünfmal so vielen Tolvaptan-Patienten die Serumnatriumkonzentrationen normalisiert hatten, verglichen mit Placebo-Patienten (49 % vs. 11 %). Diese Wirkung setzte sich bis Tag 30 fort, an dem mehr Tolvaptan-Patienten als Placebo-Patienten noch immer normale Konzentrationen aufwiesen (60 % vs. 27 %). Diese Reaktionen zeigten sich bei den Patienten unabhängig von der Grunderkrankung. Die Ergebnisse des selbst erhobenen Gesundheitszustandes mittels „SF-12 Health Survey“ in der Domäne mentale Gesundheit, zeigten statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für Tolvaptan im Vergleich zu Placebo.
• +Nach 3tägiger Behandlung ergab die gepoolte Auswertung der beiden Studien, dass sich bei fünfmal so vielen Tolvaptan-Patienten die Serumnatriumkonzentrationen normalisiert hatten, verglichen mit Placebo-Patienten (49 % vs. 11 %). Diese Wirkung setzte sich bis Tag 30 fort, an dem mehr Tolvaptan-Patienten als Placebo-Patienten noch immer normale Konzentrationen aufwiesen (60 % vs. 27 %). Diese Reaktionen zeigten sich bei den Patienten unabhängig von der Grunderkrankung. Die Ergebnisse des selbst erhobenen Gesundheitszustandes mittels „SF-12 Health Survey“ in der Domäne mentale Gesundheit, zeigten statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für Tolvaptan im Vergleich zu Placebo.
• +In einer randomisierten (1:1:1), doppelblinden Pilotstudie mit 30 Patienten mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH wurde die Pharmakodynamik von Tolvaptan nach Einzeldosen von 3,75, 7,5 und 15 mg untersucht. Die Ergebnisse waren äußerst variabel, wobei es zu großen Überlappungen zwischen den Dosisgruppen kam. Die Änderungen wiesen keine signifikante Korrelation mit der Tolvaptan-Exposition auf. Die mittleren maximalen Änderungen des Serumnatriumspiegels waren nach der Dosis von 15 mg (7,9 mmol/l) am höchsten, mediane maximale Änderungen waren jedoch bei der Dosis von 7,5 mg (6,0 mmol/l) am höchsten. Die jeweiligen maximalen Anstiege des Serumnatriumspiegels korrelierten negativ mit dem Flüssigkeitsgleichgewicht. Mittlere Änderungen im Flüssigkeitsgleichgewicht zeigten eine dosisabhängige Senkung. Im Vergleich zum Ausgangswert waren die mittleren Änderungen des Sammelurinvolumens und der Urinausscheidungsraten unter der 15-mg-Dosis 2-mal höher als unter den 7,5- und 3,75-mg-Dosen, welche beide zu einem ähnlichen Ansprechen führten.
• +Langzeitdaten
• +
• -Metabolismus und Elimination
• -Tolvaptan wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 abgebaut. Im Plasma, Urin und Stuhl wurden 14 Metaboliten identifiziert. Der Abbau der meisten Tolvaptan-Metaboliten erfolgte ebenfalls über CYP3A4/5. Darüber hinaus existieren noch weitere, nicht identifizierte Metaboliten in geringeren Mengen. In einer Massenbilanz-Untersuchung wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo sie für 52,5 % der gesamten Radioaktivität verantwortlich war, während lediglich 2,8 % der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Tolvaptan zurückzuführen waren. Alle anderen Metaboliten liegen im Plasma in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan vor. Alle identifizierten Metaboliten üben im Vergleich zu Tolvaptan keine oder nur eine geringe antagonistische Aktivität auf humane V2-Rezeptoren aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt etwa 8 Stunden. Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ca. 180 h und weist damit im Steady-State eine starke Akkumulation auf.
• +Metabolismus
• +Tolvaptan wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 abgebaut. Im Plasma, Urin und Stuhl wurden 14 Metaboliten identifiziert. Der Abbau der meisten Tolvaptan-Metaboliten erfolgte ebenfalls über CYP3A4/5. Darüber hinaus existieren noch weitere, nicht identifizierte Metaboliten in geringeren Mengen. In einer Massenbilanz-Untersuchung wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo sie für 52,5 % der gesamten Radioaktivität verantwortlich war, während lediglich 2,8 % der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Tolvaptan zurückzuführen waren. Alle anderen Metaboliten liegen im Plasma in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan vor. Alle identifizierten Metaboliten üben im Vergleich zu Tolvaptan keine oder nur eine geringe antagonistische Aktivität auf humane V2-Rezeptoren aus.
• +Elimination
• +Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt etwa 8 Stunden. Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ca. 180 h und weist damit im Steady-State eine starke Akkumulation auf.
• -Linearität
• -Tolvaptan weist für Dosen von 15 bis 60 mg eine lineare Pharmakokinetik auf.
• -Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen
• -Die Clearance von Tolvaptan wird vom Alter nicht signifikant beeinflusst.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Tolvaptan weist für Dosen von 7.5 bis 60 mg eine lineare Pharmakokinetik auf.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die maximalen Anstiege der Urinausscheidungsrate und das 24-Stunden-Urinvolumen sind von der Nierenfunktion abhängig, wobei es mit abnehmender Nierenfunktion zu geringeren Anstiegen kommt. Dessen ungeachtet führte eine Einzeldosis von 60 mg Tolvaptan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und einer gemessenen Kreatinin-Clearance < 30 ml/min zu einem Anstieg der Clearance von freiem Wasser und Serumnatrium. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung einer Hyponatriämie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min wurden nicht untersucht und sind daher unbekannt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die maximalen Anstiege der Urinausscheidungsrate und das 24-Stunden-Urinvolumen sind von der Nierenfunktion abhängig, wobei es mit abnehmender Nierenfunktion zu geringeren Anstiegen kommt. Dessen ungeachtet führte eine Einzeldosis von 60 mg Tolvaptan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und einer gemessenen Kreatinin-Clearance < 30 ml/min zu einem Anstieg der Clearance von freiem Wasser und Serumnatrium. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung einer Hyponatriämie bei Patienten mit einer Kreatinin- Clearance < 10 ml/min wurden nicht untersucht und sind daher unbekannt.
• +Ältere Patienten
• +Die Clearance von Tolvaptan wird vom Alter nicht signifikant beeinflusst.
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Samsca 7.5 mg 10 x 1 Tablette (B)
• +
• -November 2018
• +November 2019