• -Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder anderen wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, ausreichende Mengen dieser Flüssigkeiten zu trinken (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder anderen wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, ausreichende Mengen dieser Flüssigkeiten zu trinken.
• -Eine zu rasche Korrektur der Hyponatriämie (Anstieg ≥ 12 mmol/l/24 Stunden) kann zu einer osmotischen Demyelinisierung und daraus resultierend zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen. Bei gefährdeten Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer Mangelernährung, Alkoholismus oder fortgeschrittener Lebererkrankung, kann eine langsamere Korrektur angezeigt sein. Deshalb müssen die Patienten nach Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden (siehe oben).
• -Zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegel weniger als 10 bis 12 mmol/l/24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol/l/48 Stunden ansteigen. Deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte.
• +Eine zu rasche Korrektur der Hyponatriämie (Anstieg ≥ 12 mmol/l/24 Stunden) kann zu einer osmotischen Demyelinisierung und daraus resultierend zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen. Bei Patienten mit höherem Risiko für ein Demyelinisierungssyndrom, z.B. Hypoxie, Mangelernährung, Alkoholismus oder fortgeschrittener Lebererkrankung, kann die angemessene Natrium-Korrekturrate geringer sein als bei Patienten ohne Risikofaktoren. Deshalb müssen die Patienten nach Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden (siehe oben).
• +Zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegel weniger als 10 mmol/l/24 Stunden bis 12 mmol/l/24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol/l/48 Stunden ansteigen. Deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte.
• -Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961; 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483; 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Tolvaptan und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• -Hepatotoxizität
• +Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961; 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483; 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Tolvaptan und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• +Idiosynkratische Lebertoxizität
• -In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3fache der Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal, ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 2fache der Obergrenze des Normalbereichs) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT (4,4% [42/958]) im Vergleich zu Placebo (1,0% [5/484]) beobachtet. Ein Anstieg (> 3 × Obergrenze des Normalbereichs) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1% (30/958) der Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8% (4/484) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten verzeichnet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan eine irreversible und potentiell tödliche Leberschädigung induzieren könnte.
• +In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3fache der Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal, ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als 2 × ULN) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT (4,4% [42/958]) im Vergleich zu Placebo (1,0% [5/484]) beobachtet. Ein Anstieg (> 3 × ULN) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1% (30/958) der Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8% (4/484) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten verzeichnet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan eine irreversible und potentiell tödliche Leberschädigung induzieren könnte.
• -Samsca ist nicht zur Anwendung bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) indiziert.
• +Samsca ist nicht zur Anwendung bei ADPKD indiziert.
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von mässigen (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starken (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) CYP3A-Inhibitoren erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 440% und einem Anstieg der beobachteten maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 248 %.
• +CYP3A-Hemmer
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A-Hemmer (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke CYP3A-Hemmer (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) sind, erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) um 440% und der maximal beobachteten Plasmakonzentration (Cmax) um 248 %.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mässigen bis starken CYP3A-Inhibitor, resultierte in einer Verdoppelung der Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tolvaptan.
• -Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmer, verdoppelte sich die Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tolvaptan. Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
• -Diuretika
• -Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydratation führen, was einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydratation oder Nierenfunktionsstörung müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika sowie Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Andere mögliche Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydratation müssen abgeklärt werden. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf die natriuretischen Wirkungen von Furosemid oder Hydrochlorothiazid und schien das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht zu stimulieren.
• -In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein (Pgp) ist. In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Tolvaptan in Konzentrationen, wie sie in Studien zur Hyponatriämie beobachtet wurden, möglicherweise BCRP und OCT1-Transporter hemmen kann.
• -Pgp-Substrat
• -Die Steady-State-Konzentrationen des Pgp-Substrats Digoxin waren bei wiederholter gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan-Dosen von 60 mg einmal täglich erhöht (1,3facher Anstieg der beobachteten maximalen Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2facher Anstieg der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über dem Dosierungsintervall [AUCτ]). Patienten, die Digoxin oder ein anderes Pgp-Substrat mit enger therapeutischer Breite (z. B. Dabigatran) erhalten, müssen deshalb bei gleichzeitiger Therapie mit Tolvaptan vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen untersucht werden.
• +P-Glykoprotein-Substrate:
• +In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein (Pgp) ist. Die Steady-State-Digoxin-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer einmal täglicher Dosen von 60 mg Tolvaptan erhöht (1,3fache Erhöhung der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2fache Erhöhung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCτ]). Daher müssen Patienten, die Digoxin oder andere therapeutisch eng wirksame Pgp-Substrate (z. B. Dabigatran) erhalten, vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen untersucht werden, wenn sie mit Tolvaptan behandelt werden.
• +OATP1B1/OAT3/BCRP und OCT1:
• +In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben könnten OATP1B1, OAT3, BCRP und OCT1-Transporter zu hemmen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan (90 mg) mit Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP-Substrat, erhöhte die Cmax und AUCt von Rosuvastatin um 54 % bzw. 69 %. Wenn BCRP-Substrate (z. B. Sulfasalazin) zusammen mit Tolvaptan verabreicht werden, müssen die Patienten vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
• +Die Verabreichung von Rosuvastatin (OATP1B1-Substrat) oder Furosemid (OAT3-Substrat) an gesunde Probanden mit erhöhten Plasmakonzentrationen des Oxobuttersäuremetaboliten (Inhibitor von OATP1B1 und OAT3) führte zu keiner nennenswerten Veränderung der Pharmakokinetik von Rosuvastatin oder Furosemid.
• +Wenn OCT1-Substrate (z. B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendet werden, muss dabei vorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
• +Diuretika
• +Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydratation führen, was einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydratation oder Nierenfunktionsstörung müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika sowie Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Andere mögliche Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydratation müssen abgeklärt werden. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf die natriuretischen Wirkungen von Furosemid oder Hydrochlorothiazid und schien das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht zu stimulieren.
• -Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2-Rezeptoren, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z. B. von-Willebrand-Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind, unterdrücken. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga wie Desmopressin abgeschwächt werden. Die gemeinsame Verabreichung von Tolvaptan und Vasopressin-Analoga wird nicht empfohlen.
• +Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2-Rezeptoren, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z.B. von-Willebrand-Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind, unterdrücken. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga wie Desmopressin abgeschwächt werden. Die gemeinsame Verabreichung von Tolvaptan und Vasopressin-Analoga wird nicht empfohlen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Für Studien an Tieren siehe Kapitel «Präklinische Daten».
• +Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Für Studien an Tieren siehe Kapitel «Präklinische Daten».
• -Samsca hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.
• +Samsca hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Polydipsie, Dehydratation, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit, Hypoglykämie1, Hypernatriämie1, Hyperurikämie1,
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Polydipsie, Dehydratation, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit, Hypoglykämie1, Hypernatriämie1, Hyperurikämie1
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (10,4%) Obstipation, Mundtrockenheit Diarrhoe1
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ecchymosis, Pruritus juckender Ausschlag1
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (10,4%) Obstipation, Mundtrockenheit, Diarrhoe1
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ecchymosis, Pruritus Juckender Ausschlag1
• -In 2 pivotalen, placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien wurden insgesamt 424 Patienten mit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie (Serumnatrium < 135 mÄq/l) aufgrund verschiedener Grundursachen (Herzinsuffizienz [HI], Leberzirrhose, SIADH und andere) 30 Tage mit Tolvaptan (n = 216) oder Placebo (n = 208) mit einer Anfangsdosis von 15 mg/Tag behandelt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Ansprechen unter Verwendung eines 3-Tage-Titrationsschemas auf 30 mg/Tag und 60 mg/Tag erhöht werden. Die mittlere Serumnatriumkonzentration bei Aufnahme in die Studie betrug 129 mÄq/l (Bereich 114 bis 136).
• -Der primäre Endpunkt für diese Studien war die durchschnittliche tägliche AUC für die Veränderung der Serumnatriumkonzentration des Ausgangswertes bis Tag 4 und des Ausgangswertes bis Tag 30. Tolvaptan war Placebo in beiden Studien und für beide Zeiträume überlegen (p < 0,0001). Diese Wirkung zeigte sich bei allen Patienten, in den Untergruppen mit schwerer (Serumnatrium: < 130 mÄq/l) und leichter (Serumnatrium: 130 bis < 135 mÄq/l) Erkrankung und in den Untergruppen aller Krankheitsätiologien (z. B. Herzinsuffizienz, Zirrhose, SIADH/andere). Sieben Tage nach Abbruch der Behandlung fielen die Natriumwerte auf die Spiegel der mit Placebo behandelten Patienten.
• +In 2 pivotalen, placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien wurden insgesamt 424 Patienten mit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie (Serumnatrium < 135 mÄq/l) aufgrund verschiedener Grundursachen (Herzinsuffizienz [HI], Leberzirrhose, SIADH und andere) 30 Tage mit Tolvaptan (n = 216) oder Placebo (n = 208) mit einer Anfangsdosis von 15 mg/Tag behandelt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Ansprechen unter Verwendung eines 3-Tage-Titrationsschemas auf 30 mg/Tag und 60 mg/Tag erhöht werden. Die mittlere Serumnatriumkonzentration bei Aufnahme in die Studie betrug 129 mÄq/l (Bereich 114 mÄq/l bis 136 mÄq/l).
• +Der primäre Endpunkt für diese Studien war die durchschnittliche tägliche AUC für die Veränderung der Serumnatriumkonzentration des Ausgangswertes bis Tag 4 und des Ausgangswertes bis Tag 30. Tolvaptan war Placebo in beiden Studien und für beide Zeiträume überlegen (p < 0,0001). Diese Wirkung zeigte sich bei allen Patienten, in den Untergruppen mit schwerer (Serumnatrium: < 130 mÄq/l) und leichter (Serumnatrium: 130 mÄq/l bis < 135 mÄq/l) Erkrankung und in den Untergruppen aller Krankheitsätiologien (z. B. Herzinsuffizienz, Zirrhose, SIADH/andere). Sieben Tage nach Abbruch der Behandlung fielen die Natriumwerte auf die Spiegel der mit Placebo behandelten Patienten.
• -Bei trächtigen Ratten wurde nach oraler Gabe von Tolvaptan in Dosen von 10 mg/kg/Tag, 100 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag während der Organogenese bei 100 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag (das 3,8- bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg auf AUC-Basis) eine Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere beobachtet. Darüber hinaus wurden bei 1’000 mg/kg/Tag ein vermindertes Gewicht und eine verzögerte Ossifikation der Feten festgestellt. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten hatte Tolvaptan bei Dosen bis zu 1’000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf körperliche Entwicklung, Reflexfunktion, Lernvermögen oder Reproduktionsleistung, jedoch waren die Körpergewichte der Jungtiere bei der hohen Dosis von 1’000 mg/kg/Tag (das 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) verringert.
• -Die orale Gabe von Tolvaptan in Dosen von 100 mg/kg/Tag, 300 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese war bei allen Dosen mit einer Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere sowie bei mittleren und hohen Dosen (das 1,2- bzw. 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) mit Aborten verbunden. Bei 1’000 mg/kg/Tag (das 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) wurden erhöhte Häufigkeiten von embryofetaler Mortalität und Teratogenität (fetaler Mikrophthalmie, offenen Augenlidern, Gaumenspalten, Brachymelie und Fehlbildungen des Skeletts) beobachtet.
• -In einer Fertilitätsstudie, in der männliche und weibliche Ratten Tolvaptan oral in Dosen von 100 mg/kg/Tag, 300 mg/kg/Tag oder 1’000 mg/kg/Tag erhielten, wurden bei Weibchen, die 300 mg/kg/Tag bzw. 1’000 mg/kg/Tag (das 8,4- bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) erhielten, veränderte Brunstzyklen aufgrund eines verlängerten Diöstrus beobachtet. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf Kopulations- oder Fertilitätsindizes. Ausserdem traten keine Auswirkungen auf die Häufigkeit von Früh- oder Spätresorptionen, toten Feten, Prä- oder Postimplantationsverlusten, externen Auffälligkeiten oder das fetale Körpergewicht auf.
• +Bei trächtigen Ratten wurde nach oraler Gabe von Tolvaptan in Dosen von 10 mg/kg/Tag, 100 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag während der Organogenese bei 100 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag (das 3,8fache bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg auf AUC-Basis) eine Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere beobachtet. Darüber hinaus wurden bei 1’000 mg/kg/Tag ein vermindertes Gewicht und eine verzögerte Ossifikation der Feten festgestellt. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten hatte Tolvaptan bei Dosen bis zu 1’000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf körperliche Entwicklung, Reflexfunktion, Lernvermögen oder Reproduktionsleistung, jedoch waren die Körpergewichte der Jungtiere bei der hohen Dosis von 1’000 mg/kg/Tag (das 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) verringert.
• +Die orale Gabe von Tolvaptan in Dosen von 100 mg/kg/Tag, 300 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese war bei allen Dosen mit einer Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere sowie bei mittleren und hohen Dosen (das 1,2fache bzw. 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) mit Aborten verbunden. Bei 1’000 mg/kg/Tag (das 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) wurden erhöhte Häufigkeiten von embryofetaler Mortalität und Teratogenität (fetaler Mikrophthalmie, offenen Augenlidern, Gaumenspalten, Brachymelie und Fehlbildungen des Skeletts) beobachtet.
• +In einer Fertilitätsstudie, in der männliche und weibliche Ratten Tolvaptan oral in Dosen von 100 mg/kg/Tag, 300 mg/kg/Tag oder 1’000 mg/kg/Tag erhielten, wurden bei Weibchen, die 300 mg/kg/Tag bzw. 1’000 mg/kg/Tag (das 8,4fache bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) erhielten, veränderte Brunstzyklen aufgrund eines verlängerten Diöstrus beobachtet. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf Kopulations- oder Fertilitätsindizes. Ausserdem traten keine Auswirkungen auf die Häufigkeit von Früh- oder Spätresorptionen, toten Feten, Prä- oder Postimplantationsverlusten, externen Auffälligkeiten oder das fetale Körpergewicht auf.
• -In einer 9wöchigen Studie zur juvenilen Toxizität mit 4 Tage alten Ratten wurden bei 100 mg/kg (das 1- bis 3,9fache der Exposition bei erwachsenen Menschen bei einer Dosis von 60 mg) geringere Körpergewichte und Nahrungsaufnahme sowie verlängerte Prothrombinzeiten und Einblutungen in die Lunge festgestellt. Es konnten keine neuen toxikologischen Befunde, die nicht schon vom adulten Tier bekannt sind, in juvenilen Ratten beobachtet werden.
• +In einer 9wöchigen Studie zur juvenilen Toxizität mit 4 Tage alten Ratten wurden bei 100 mg/kg (das 1fache bis 3,9fache der Exposition bei erwachsenen Menschen bei einer Dosis von 60 mg) geringere Körpergewichte und Nahrungsaufnahme sowie verlängerte Prothrombinzeiten und Einblutungen in die Lunge festgestellt. Es konnten keine neuen toxikologischen Befunde, die nicht schon vom adulten Tier bekannt sind, in juvenilen Ratten beobachtet werden.
• -Samsca 7,5 mg 10 Tabletten(B)
• +Samsca 7,5 mg: 10 Tabletten(B)
• -Dezember 2021
• +Februar 2023