• +YESCARTA wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach drei oder mehr systemischen Therapielinien.
• -Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2x106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1x106 – 2x106 Zellen/kg), mit maximal 2x108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen für Patienten von 100 kg und darüber.
• +Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 x 106 – 2,0 x 106 Zellen/kg), mit maximal 2 x 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen für Patienten von 100 kg und darüber.
• -Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS), auf neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten in der qualifizierten klinischen Einrichtung zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse, in Erwägung ziehen.
• +Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRSs, auf neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten in der qualifizierten klinischen Einrichtung zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse, in Erwägung ziehen.
• -Patienten mit HIV-, HBV- und HCV-Infektion
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit aktiver HIV-, HBV- oder HCV-Infektion vor.
• -Hirnbeteiligung des Lymphoms, Lymphom des zentralen Nervensystems und Lymphombeteiligung des Herzens
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder akutem primären ZNS-Lymphom, bei Patienten mit malignen Zellen im Liquor, bei Patienten mit Hirnmetastasen, oder bei Patienten mit Lymphombeteiligung des Herzens vor.
• -·Vor dem Auftauen ist der Produktbeutel auf Unversehrtheit des Behälters zu untersuchen. Wenn der Beutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Bestimmungen einzuhalten (alternativ kann direkt Kontakt mit Kite Konnect aufgenommen werden).
• -
• +·Vor dem Auftauen ist der Produktbeutel auf Unversehrtheit des Behälters zu untersuchen. Wenn der Beutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Bestimmungen einzuhalten (alternativ kann direkt Kontakt mit Gilead aufgenommen werden).
• +Hirnbeteiligung des Lymphoms, Lymphom des zentralen Nervensystems und Lymphombeteiligung des Herzens
• +Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder akutem primären ZNS-Lymphom, bei Patienten mit malignen Zellen im Liquor, bei Patienten mit Hirnmetastasen, oder bei Patienten mit Lymphombeteiligung des Herzens vor.
• -Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit YESCARTA wurde ein schweres CRS, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehr häufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms 1 bis 12 Tage betrug (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Stellen Sie sicher, dass für jeden Patienten innerhalb von 2 Stunden nach der YESCARTA-Infusion mindestens 4 Dosen Tocilizumab, (ein IL-6-Rezeptor-Blocker), verfügbar sind.
• +Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit YESCARTA wurde ein schweres CRS, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehr häufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms in ZUMA-1 1 bis 12 Tage und in ZUMA-5 1 bis 15 Tage betrug (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Stellen Sie sicher, dass für jeden Patienten nach der YESCARTA-Infusion mindestens 4 Dosen Tocilizumab (ein IL-6-Rezeptor-Blocker) verfügbar sind.
• -CRS-Schweregrad (a) Tocilizumab Steroide
• -Schweregrad 1 Symptome erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z.B. Fieber, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Unwohlsein). n. v./n. z. n. v./n. z.
• -Schweregrad 2 Symptome erfordern eine moderate Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf <40% FiO2 oder Hypotonie, die auf Flüssigkeiten oder einen Vasopressor in geringer Dosis anspricht, oder Organtoxizität 2. Grades (b). Tocilizumab (c) 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde verabreichen (maximal 800 mg). Tocilizumab bei Bedarf alle 8 Stunden erneut verabreichen, wenn kein Ansprechen auf intravenöse Flüssigkeitsgabe oder auf eine Erhöhung der zusätzlichen Sauerstoffgabe erfolgt. Maximal 3 Dosen über 24-Stunden; maximal 4 Dosen verabreichen, wenn keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt. Gemäss Schweregrad 3 behandeln, wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eintritt.
• -Schweregrad 3 Symptome erfordern eine intensive Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf ≥40% FiO2 oder Hypotonie, die hoch dosierte oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität 3. Grades oder Transaminitis 4. Grades. Gemäss Schweregrad 2 Methylprednisolon 1 mg/kg intravenös zweimal täglich oder äquivalente Dexamethason-Dosis (z.B. 10 mg intravenös alle 6 Stunden) verabreichen. Anwendung von Kortikosteroiden fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen. Wenn keine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 4 (siehe unten) behandeln.
• -Schweregrad 4 Lebensbedrohliche Symptome. Notwendigkeit einer Unterstützung durch mechanische Beatmung oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse (CVVHD) oder Organtoxizität 4. Grades (ausgenommen Transaminitis). Gemäss Schweregrad 2 Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln. Wenn keine Besserung eintritt oder sich der Zustand verschlechtert, alternative Immunsuppressiva in Betracht ziehen.
• +CRS-Schweregrada Tocilizumab Steroide
• +Schweregrad 1 Symptome erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z.B. Fieber, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Unwohlsein). Wenn keine Besserung nach 24 Stunden eintritt, Tocilizumab 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde verabreichen (maximal 800 mg). n. v./n. z.
• +Schweregrad 2 Symptome erfordern eine moderate Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf < 40% FiO2 oder Hypotonie, die auf Flüssigkeiten oder einen Vasopressor in geringer Dosis anspricht, oder Organtoxizität 2. Gradesb. Tocilizumabc 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde verabreichen (maximal 800 mg). Tocilizumab bei Bedarf alle 8 Stunden erneut verabreichen, wenn kein Ansprechen auf intravenöse Flüssigkeitsgabe oder auf eine Erhöhung der zusätzlichen Sauerstoffgabe erfolgt. Maximal 3 Dosen über 24-Stunden; maximal 4 Dosen verabreichen, wenn keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt. Gemäss Schweregrad 3 behandeln, wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eintritt.
• +Schweregrad 3 Symptome erfordern eine intensive Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf ≥40% FiO2 oder Hypotonie, die hoch dosierte oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität 3. Grades oder Transaminitis 4. Grades. Gemäss Schweregrad 2. Methylprednisolon 1 mg/kg intravenös zweimal täglich oder äquivalente Dexamethason Dosis (z.B. 10 mg intravenös alle 6 Stunden) verabreichen. Anwendung von Kortikosteroiden fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen. Wenn keine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 4 (siehe unten) behandeln.
• +Schweregrad 4 Lebensbedrohliche Symptome. Notwendigkeit einer Unterstützung durch mechanische Beatmung oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse (CVVHD) oder Organtoxizität 4. Grades (ausgenommen Transaminitis). Gemäss Schweregrad 2. Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg einmal täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, Methylprednisolon 1000 mg zwei bis dreimal täglich intravenös verabreichen oder alternative Behandlungd in Betracht ziehen.
• -n. v./n. z. = nicht verfügbar/nicht zutreffend
• -(a) Lee et al 2014
• -(b) Behandlung neurologischer unerwünschter Wirkungen, siehe Tabelle 2
• -(c) Genauere Informationen siehe Fachinformation von Tocilizumab
• +a Lee et al 2014
• +b Behandlung neurologischer unerwünschter Wirkungen, siehe Tabelle 2
• +c Genauere Informationen siehe Fachinformation von Tocilizumab
• +dAlternative Behandlung umfasst (u.a.): Anakinra, Siltuximab, Ruxolitinib, Cyclophosphamid, intravenöses Immunglobulin (IVIG) und Antithymozytenglobulin (ATG)
• +
• -Bei mit YESCARTA behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische unerwünschte Wirkungen beobachtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Anamnese, wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Tödliche und schwerwiegende Fälle von Hirnödemen wurden bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer unerwünschter Wirkungen zu überwachen (Tabelle 2). Patienten sollten die ersten 10 Tage nach der Infusion zumindest einmal täglich in der qualifizierten klinischen Einrichtung auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizität überwacht werden. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden. Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten. Eine Überwachung der Vitalzeichen und Organfunktionen ist, in Abhängigkeit von der Schwere der unerwünschten Wirkung, in Erwägung zu ziehen.
• -Patienten mit neurologischen Toxizitäten vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine intensiv-medizinische unterstützende Behandlung anzuwenden.
• -Je nach klinischer Indikation sind nicht sedierende Antikonvulsiva bei unerwünschten Wirkungen 2. oder höheren Grades in Erwägung zu ziehen. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit YESCARTA behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mittelgradige, schwere oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2 unten).
• -Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen
• -Einstufung Bewertung Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS
• +Bei mit YESCARTA behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische unerwünschte Wirkungen, auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)), beobachtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Postmarketingphase sind Fälle mit Status Epilepticus beobachtet worden. Bei Patienten mit Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Anamnese, wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Tödliche und schwerwiegende Fälle von Hirnödemen wurden bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer unerwünschter Wirkungen/ICANS zu überwachen (Tabelle 2). Patienten sollten die ersten 10 Tage nach der Infusion zumindest einmal täglich in der qualifizierten klinischen Einrichtung auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizität/ICANS überwacht werden. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden. Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer neurologischen Toxizität/ICANS auftreten. Eine Überwachung der Vitalzeichen und Organfunktionen ist, in Abhängigkeit von der Schwere der unerwünschten Wirkung, in Erwägung zu ziehen.
• +Patienten mit neurologischen Toxizitäten/ICANS vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten/ICANS ist eine intensiv-medizinische unterstützende Behandlung anzuwenden.
• +Levetiracetam kann zur Vorbeugung von Krampfanfällen bei neurologischen Nebenwirkungen in Erwägung gezogen werden. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit YESCARTA behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für milde, mittelgradige, schwere oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2 unten).
• +Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen/ICANS
• +Einstufung Bewertung a Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS
• -Nicht sedierende Antikonvulsiva zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.
• +Levetiracetam zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.
• -Nicht sedierende Antikonvulsiva zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.
• -Schweregrad 4 Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von CRS mit Schweregrad 2 verabreichen. Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös zusammen mit der ersten Dosis Tocilizumab verabreichen und Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös über 2 weitere Tage fortführen; wenn eine Besserung eintritt, wie oben beschrieben behandeln. Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln.
• -Nicht sedierende Antikonvulsiva zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.
• +Levetiracetam zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.
• +Schweregrad 4 Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von CRS mit Schweregrad 2 verabreichen. Methylprednisolon 1000 mg intravenös zusammen mit der ersten Dosis Tocilizumab verabreichen und Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös über 2 weitere Tage fortführen bei Besserung, wie oben beschrieben behandeln. Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, Methylprednisolon 1000 mg zwei bis dreimal täglich intravenös verabreichen oder eine alternative Behandlungb in Erwägung ziehen.
• +Levetiracetam zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.
• +aSchweregrad basierend auf Common Terminology Criteria for Adverse Events
• +bAlternative Behandlung umfasst (u.a.): Anakinra, Siltuximab, Ruxolitinib, Cyclophosphamid, IVIG und ATG
• +
• -Schwerwiegende Infektionen wurden sehr häufig im Zusammenhang mit YESCARTA beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind vor, während und nach der YESCARTA-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Gemäss den Standardleitlinien der Einrichtung sind antimikrobielle Wirkstoffe prophylaktisch anzuwenden. Nach der YESCARTA-Infusion wurde bei Patienten febrile Neutropenie beobachtet. Diese kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Infektionsdiagnostik durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Massnahmen, einzuleiten.
• +Schwerwiegende Infektionen wurden sehr häufig im Zusammenhang mit YESCARTA beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind vor, während und nach der YESCARTA-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Gemäss den Standardleitlinien der Einrichtung sind antimikrobielle Wirkstoffe prophylaktisch anzuwenden. Nach der YESCARTA-Infusion wurde bei Patienten febrile Neutropenie beobachtet. Diese kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Infektionsdiagnostik durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Massnahmen, einzuleiten. In klinischen Studien wurden Patienten mit C-reaktivem Protein (CRP)-Anstieg auf >100 mg/L ausgeschlossen.
• -Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichtete Arzneimitteln behandelt werden. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung sollte ein Screening auf HBV, HCV und HIV gemäss den klinischen Leitlinien durchgeführt werden.
• +Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung sollte ein Screening auf HBV, HCV und HIV gemäss den klinischen Leitlinien durchgeführt werden.
• +Es liegen keine Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit aktiver HIV-, HBV- oder HCV-Infektion vor.
• +
• -Nach Chemotherapie zur Lymphodepletion und YESCARTA-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen Zytopenien entwickeln. Nach YESCARTA-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie. Überwachen Sie das Blutbild nach der YESCARTA-Infusion.
• +Nach Chemotherapie zur Lymphodepletion und YESCARTA-Infusion können die Patienten über Wochen und Monate hinweg anhaltende Zytopenien aufweisen. Nach YESCARTA-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie. Überwachen Sie das Blutbild nach der YESCARTA-Infusion.
• -Die signifikantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen sind CRS (93%), Enzephalopathie (58%) und Infektionen (39%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 31%, 27% bzw. 17% der Patienten auf.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten stammen von insgesamt 232 erwachsenen Patienten, die in zwei multizentrischen klinischen Zulassungsstudien (ZUMA-1 und ZUMA-5) mit YESCARTA behandelt wurden (108 Patienten mit DLBCL oder PMBCL bzw. 124 Patienten mit FL).
• -In einer einarmigen Studie wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit YESCARTA behandelt. Es wurden sieben Patienten in Phase 1 und 101 Patienten in Phase 2 behandelt (N = 108).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 56% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sind unter anderem Enzephalopathie (22%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (16%), bakterielle Infektionen (6%), febrile Neutropenie (6%), Virusinfektionen (5%) und Pyrexie (5%).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades sind unter anderem Enzephalopathie (31%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (19%), Zytokin-Freisetzungssyndrom (11%), bakterielle Infektionen (9%), Aphasie (7%), Virusinfektionen (6%), Delirium (6%), Hypotonie (6%) und Hypertonie (6%).
• +Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom und primäres mediastinales grosszelliges B-Zell-Lymphom
• +In einer einarmigen Studie wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) mit YESCARTA behandelt. Es wurden sieben Patienten in Phase 1 und 101 Patienten in Phase 2 behandelt (N = 108). Die beschriebenen Daten stammen aus der 54monatigen Nachbeobachtungs-Analyse, in der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 23,5 Monate betrug (Spanne: 0,3 bis 67,8 Monate).
• +Die signifikantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen sind CRS (93%), Enzephalopathie (60%) und Infektionen (40%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder darüber hinaus noch vorlag, trat bei 27%, 23% bzw. 10% der Patienten auf.
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 51% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sind unter anderem Enzephalopathie (22%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (15%), bakterielle Infektionen (6%), Virusinfektionen (6%), febrile Neutropenie (5%) und Pyrexie (5%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades sind unter anderem Enzephalopathie (31%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (19%), CRS (11%), bakterielle Infektionen (9%), Aphasie (8%), Virusinfektionen (6%), Delirium (6%), Hypotonie (6%) und Hypertonie (6%).
• +Follikuläres Lymphom
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber YESCARTA in ZUMA-5 wider, einer Phase-2-Studie, in der 124 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL CAR-positive T-Zellen in einer empfohlenen, gewichtsbasierten Dosierung erhielten. Die beschriebenen Daten stammen aus der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse, in der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 26,55 Monate betrug (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate).
• +Die signifikantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (78%), Infektionen (59%) und Enzephalopathie (47%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder darüber hinaus noch vorlag, trat bei 27%, 10% bzw. 7% der Patienten auf.
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 48% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren unter anderem Enzephalopathie (19%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (14%), CRS (6%), Pyrexie (5%), bakterielle Infektionen (5%), Virusinfektionen (5%), febrile Neutropenie (3%) und Neutropenie (2%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Lymphozytopenie (99%), Leukopenie (94%), Neutropenie (92%), Thrombozytopenie (35%), Anämie (35%), Hypophosphatämie (23%) und Hyponatriämie (9%).
• +Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Enzephalopathie (14%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (12%), CRS (6%), Hypertonie (4%), Delirium (4%), Virusinfektionen (4%) und Thrombose (4%).
• -Die berichteten unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung sind nachstehend aufgeführt. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei mit YESCARTA behandelten Patienten mit DLBCL oder PMBCL in ZUMA-1 (n = 108) und mit FL in ZUMA-5 (n = 124) und anhand von Berichten nach der Markteinführung festgestellt und sind nachstehend aufgeführt. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (28%), Virusinfektionen (21%), bakterielle Infektionen (15%).
• +Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (37%), Virusinfektionen (22%), bakterielle Infektionen (13%).
• -Sehr häufig: Leukopenie (96%), Neutropenie (94%), Anämie (65%), Thrombozytopenie (56%).
• +Sehr häufig: Febrile Neutropenie (16%), Neutropenie (93%), Anämie (48%), Thrombozytopenie (45%), Lymphopenie (99%), Leukopenie (95%).
• -Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungssyndrom (93%), Hypogammaglobulinämie (16%).
• -Häufig: Überempfindlichkeit, hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• +Sehr häufig: CRS (85%), Hypogammaglobulinämie (18%).
• +Häufig: Überempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie (91%), Appetit vermindert (41%), Hyponatriämie (23%), Gewichtsverminderung (15%), Dehydration (11%).
• -Häufig: Hypokalzämie, Hypoalbuminämie.
• +Sehr häufig: Hyponatriämie (16%), Hypophosphatämie (36%), Hyperurikämie (14%), Appetit vermindert (31%), Gewichtsverminderung (10%).
• +Häufig: Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypoalbuminämie, Dehydration.
• -Sehr häufig: Delirium (17%), Angst (11%).
• -Häufig: Insomnie.
• +Sehr häufig: Delirium (16%), Schlaflosigkeit (13%).
• +Häufig: Affekterkrankung.
• -Sehr häufig: Enzephalopathie (58%), Kopfschmerzen (40%), Tremor (31%), Schwindelgefühl (21%), Aphasie (18%).
• -Häufig: Ataxie, Neuropathie, Krampfanfall, Dyskalkulie, Myoklonus, Dysphagie.
• -Gelegentlich: Rückenmarksödem, Myelitis, Quadriplegie.
• +Sehr häufig: Enzephalopathie (53%), Kopfschmerzen (36%), Tremor (30%), Schwindelgefühl (19%).
• +Häufig: Krampfanfall, Hemiparese, Ataxie, periphere Neuropathie
• +Gelegentlich: Quadriplegie, Rückenmarksödem, Myelitis, Dyskalkulie, Myoklonus, Status Epilepticus.
• -Sehr häufig: Tachykardie (29%), Arrhythmie (18%).
• +Sehr häufig: Tachykardie (25%), Arrhythmie (19%).
• -Sehr häufig: Hypotonie (27%), Hypertonie (15%).
• +Sehr häufig: Hypotonie (27%), Hypertonie (13%).
• -Sehr häufig: Husten (29%), Dyspnoe (17%), Hypoxie (14%), Pleuraerguss (13%).
• -Häufig: Lungenödem.
• +Sehr häufig: Dyspnoe (11%), Husten (25%).
• +Häufig: Hypoxie, Nasenentzündung, Pleuraerguss, Lungenödem, Lungenversagen.
• -Sehr häufig: Durchfall (35%), Übelkeit (31%), Erbrechen (24%), Verstopfung (20%), Abdominalschmerz (15%), Mundtrockenheit (11%).
• +Sehr häufig: Erbrechen (20%), Durchfall (32%), Verstopfung (25%), Abdominalschmerz (17%), Übelkeit (32%).
• +Häufig: Dysphagie, Mundtrockenheit.
• -Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht (12%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (10%).
• +Sehr häufig: Transaminasen erhöht (16%).
• -Häufig: Ausschlag.
• +Sehr häufig: Ausschlag (einschliesslich Ausschlag, Dermatitis bullös, Erythem, Pruritus, erythematöser Hautausschlag, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag pustulös, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria) (16%).
• -Sehr häufig: Motorische Funktionsstörung (17%), Schmerz in einer Extremität (17%), Rückenschmerz (14%), Arthralgie (10%), Muskelschmerz (10%).
• +Sehr häufig: Motorische Funktionsstörung (16%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (40%).
• +Gelegentlich: Rhabdomyolyse.
• -Sehr häufig: Müdigkeit (43%), Pyrexie (39%), Ödem (20%), Schüttelfrost (19%).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Sehr häufig: Pyrexie (28%), Ödem (14%), Müdigkeit (44%), Schüttelfrost (15%).
• +Häufig: Schmerzen.
• +Gelegentlich: Multiorgandysfunktionssyndrom.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Sehverschlechterung.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus den Studien ZUMA-1 und ZUMA-5
• -CRS trat bei 93% der Patienten auf; bei 11% davon trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 2 Tage (Spanne 1 bis 12 Tage) und die mediane Dauer betrug 7 Tage, mit einer Spanne von 2 bis 29 Tagen. Achtundneunzig Prozent (98%) der Patienten erholten sich vom CRS.
• -Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS sind Pyrexie (83%), Hypotonie (44%), Hypoxie (23%), Tachykardie (24%) und Schüttelfrost (20%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schliessen akute Nierenschädigung, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Capillary leak syndrom, Hypotonie, Hypoxie und hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +CRS trat bei 93% der Patienten in ZUMA-1 und 78% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei elf Prozent (11%) der Patienten in ZUMA-1 und 6% der Patienten in ZUMA-5 trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 2 Tage (Spanne: 1 bis 12 Tage) bei Patienten in ZUMA-1 und 4 Tage (Spanne: 1 bis 15 Tage) bei Patienten in ZUMA-5, und die mediane Dauer betrug 7,5 Tage (mit einer Spanne von 2 bis 29 Tagen mit Ausnahme eines beobachteten Ausreissers von 58 Tagen) bei Patienten in ZUMA-1 und 6 Tage (Spanne: 1 bis 27 Tage) bei Patienten in ZUMA-5. Achtundneunzig Prozent (98%) der Patienten in ZUMA-1 und 99% der Patienten in ZUMA-5 erholten sich vom CRS. In ZUMA-5 trat ein CRS-bedingter Todesfall auf.
• +Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS sind Pyrexie (90%), Hypotonie (42%), Hypoxie (23%), Schüttelfrost (23%), Sinustachykardie (17%), Tachykardie (17%) und Kopfschmerzen (12%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schliessen Pyrexie (5%), Hypoxie (3%), Hypotonie (1%), akute Nierenschädigung (1%), Vorhofflimmern (1%), Vorhofflattern (1%) und Ejektionsfraktion verkleinert (1%) ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 67% der Patienten auf; bei 32% davon traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 5 Tage (Spanne 1 bis 17 Tage). Die mediane Dauer betrug 13 Tage, mit einer Spanne von 1 bis 191 Tagen. Alle Patienten erholten sich von den neurologischen unerwünschten Wirkungen, mit Aussnahme von 4 Patienten, die zum Zeitpunkt des Todes fortlaufende neurologische Ereignisse hatten; die Todesfälle waren auf andere Ursachen zurückzuführen.
• -Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit neurologischen unerwünschten Wirkungen beinhalten Enzephalopathie (58%), Kopfschmerzen (40%), Tremor (31%), Schwindelgefühl (21%), Aphasie (18%) und Delirium (17%). Bei Patienten, denen YESCARTA verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (22%), Aphasie (4%), Delirium (4%) und Krampfanfälle (1%), berichtet.
• +Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 66% der Patienten in ZUMA-1 und bei 56% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei einunddreissig (31%) der Patienten in ZUMA-1 und bei 15% der Patienten in ZUMA-5 traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 93% der Patienten in ZUMA-1 und bei 66% der Patienten in ZUMA-5 innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusion auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 5 Tage (Spanne 1 bis 17 Tage) bei Patienten in ZUMA-1 und 7 Tage (Spanne: 1 bis 177 Tage) bei Patienten in ZUMA-5. Die mediane Dauer betrug 13 Tage bei Patienten in ZUMA-1 und 14 Tage bei Patienten in ZUMA-5, wobei die Symptome bei 61% der Patienten in ZUMA-1 und 60% der Patienten in ZUMA-5 innerhalb von 3 Wochen nach der Infusion abklangen.
• +Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit neurologischen unerwünschten Wirkungen beinhalten Tremor (30%), Enzephalopathie (27%), Verwirrtheitszustand (25%), Aphasie (16%) und Somnolenz (12%). Bei Patienten, denen YESCARTA verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (12%), Verwirrtheitszustand (5%), Aphasie (3%), Agitation (2%), Somnolenz (2%) und Delirium (1%) berichtet.
• -Im Rahmen der neurologischen Toxizität wurde nach der Markteinführung über Rückenmarksödem berichtet.
• -Bei einem Patient trat ein tödliches Ereignis durch eine intrakranielle Blutung auf, welches zusammen mit CRS, Neurotoxizität, schwerer Thrombozytopenie, prophylaktischer DVT-Verabreichung von Heparin und anhaltender bakterieller Sepsis auftrat.
• +Zu den nach Markteinführung gemeldeten unerwünschten Wirkungen gehören Status Epilepticus (0,3%), Rückenmarksödem und ICANS, die im Zusammenhang mit neurologischer Toxizität berichtet wurden.
• +Bei einem Patienten trat ein tödliches Ereignis durch eine intrakranielle Blutung auf, welches zusammen mit CRS, Neurotoxizität, schwerer Thrombozytopenie, Verabreichung von Heparin zur Deep Vein Thrombosis (DVT)-Prophylaxe und anhaltender bakterieller Sepsis auftrat.
• -Febrile Neutropenie wurde bei 36% der Patienten nach Infusion von YESCARTA beobachtet. In ZUMA-1 traten Infektionen bei 39% der Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 26% der Patienten auf. Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern, bakterielle Infektionen und Virusinfektionen 3. oder höheren Grades traten bei 19%, 9% bzw. 6% der Patienten auf. Der häufigste Infektionsort waren die Atemwege. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Febrile Neutropenie wurde bei 16% der Patienten nach Infusion von YESCARTA beobachtet. Infektionen traten bei 50% der Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 22% der Patienten auf. Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern, bakterielle Infektionen und Virusinfektionen 3. oder höheren Grades traten bei 15%, 7% bzw. 5% der Patienten auf. Der häufigste Infektionsort waren die Atemwege. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Neutropenie (einschliesslich febriler Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie 3. oder höheren Grades traten bei 80%, 45% bzw. 40% der Patienten auf. Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 26%, 24% bzw. 10% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie 3. oder höheren Grades traten bei 93%, 48% bzw. 45% der Patienten auf. Neutropenie (einschliesslich Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt und febrile Neutropenie), Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 27%, 16% bzw. 9% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In ZUMA-1 trat eine Hypogammaglobulinämie bei 16% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Eine Hypogammaglobulinämie trat bei 18% der mit YESCARTA behandelten Patienten auf. Kumulativ hatten zum Zeitpunkt der 54-Monats-Analyse 36 (33%) von 108 Patienten in ZUMA-1 eine intravenöse Immunglobulintherapie erhalten, und zum Zeitpunkt der 24-Monats-Nachbeobachtungs-Analyse hatten 35 (28%) von 124 Patienten in ZUMA-5 eine intravenöse Immunglobulintherapie erhalten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die Immunogenität von YESCARTA wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Keiner der mit YESCARTA behandelten Patienten entwickelte nach der Infusion de-novo Antikörper.
• -In ZUMA-1 zeigten 3% der Patienten (3 von 101) initiale und anhaltende niedrige Werte an Anti-FMC 63-Antikörpern. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion und Persistenz von YESCARTA oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von YESCARTA bei solchen Patienten beinflusst wurde.
• +Die Immunogenität von YESCARTA wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht, gefolgt von einem zellbasierten Bestätigungs-Assay. Patienten wurden bei Baseline, vor der Infusion und bis zu einem Jahr nach der Infusion überwacht. Keiner der mit YESCARTA behandelten Patienten entwickelte nach der Infusion de-novo Antikörper.
• +In ZUMA-1 zeigten 3% der Patienten (3 von 107) initiale und anhaltende niedrige Werte an Anti-FMC 63-Antikörpern. Ergebnisse des zellbasierten Bestätigungs-Assays zeigten, dass einer der in ZUMA-1 mit YESCARTA behandelten Patienten mit einem positiven ELISA-Ergebnis auch laut dem bestätigenden Assay bei Baseline positiv war. Bei diesem Patienten wurde nach der Infusion von Axicabtagen-Ciloleucel kein erhöhter Antikörpertiter beobachtet.
• +In ZUMA-5 wurden 14 von 124 FL-Patienten vor der Behandlung mit YESCARTA im Screening-ELISA-Assay positiv auf Antikörper getestet, und 3 Patienten, die vor der Behandlung negative ELISA-Ergebnisse hatten, wiesen nach der Behandlung positive Testergebnisse auf. Die Ergebnisse des zellbasierten Bestätigungstests zeigten, dass alle mit YESCARTA behandelten ZUMA-5-Patienten, die ein positives ELISA-Ergebnis aufwiesen, sowohl vor als auch nach der Behandlung antikörpernegativ waren. Auswirkungen dieser Antikörper auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit waren nicht zu erkennen.
• -Noch nicht zugewiesen
• +L01XX70
• -In Phase 2 von ZUMA-1 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der YESCARTA-Infusion über einen 4-wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie Interleukin (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ und sIL2Rα wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in den ersten 14 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• -Aufgrund der on-target, off-tumour Wirkung von YESCARTA ist nach der Behandlung für einen gewissen Zeitraum eine B-Zell-Aplasie zu erwarten. Unter 73 Patienten mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 40% nachweisbare B-Zellen; die bei einer Mehrheit der Patienten zu Studienbeginn beobachtete B-Zell-Aplasie wurde auf frühere Therapien zurückgeführt. Nach der YESCARTA-Behandlung sank der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: 20% hatten nachweisbare B-Zellen im Monat 3 und 22% nachweisbare B-Zellen im Monat 6.
• +In Phase 2 von ZUMA-1 und in ZUMA-5 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der YESCARTA-Infusion über einen 4-wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie Interleukin (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ und sIL2Rα wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in den ersten 14 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• +Aufgrund der on-target, off-tumour Wirkung von YESCARTA ist nach der Behandlung für einen gewissen Zeitraum eine B-Zell-Aplasie zu erwarten. Unter 73 DLBCL- und PMBCL-Patienten in ZUMA-1 mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 40% nachweisbare B-Zellen; die bei einer Mehrheit der Patienten zu Studienbeginn beobachtete B-Zell-Aplasie wurde auf frühere Therapien zurückgeführt. Nach der YESCARTA-Behandlung sank der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: 20% hatten nachweisbare B-Zellen im Monat 3 und 22% nachweisbare B-Zellen im Monat 6.
• +Unter 113 FL-Patienten in ZUMA-5 mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 75% nachweisbare B-Zellen. Nach der YESCARTA-Behandlung sank der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: 40% der Patienten hatten nachweisbare B-Zellen im Monat 3. Im Laufe der Zeit wurde eine B-Zell-Wiederherstellung beobachtet, wobei 61% der Patienten im Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten.
• +
• -Klinische Studie ZUMA-1, Phase 1 und 2
• +Klinische Studie ZUMA-1, Phase 1 und 2 (DLBCL und PMBCL)
• -Basierend auf der WHO-Klassifizierung 2008, welche zum Zeitpunkt der Studie gültig war, wurde die Wirksamkeit an 101 Patienten in Phase 2 mit histologisch bestätigtem DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8), oder DLBCL, welches aus einem follikulären Lymphom (N = 16) entstanden ist, untersucht. Basierend auf der aktuellen WHO-Klassifizierung 2016: Patienten mit DLBCL in der ZUMA-1 Studie schlossen Patienten mit nicht anderweitig spezifiziertem DLBCL, Patienten mit anderen DLBCL-Subtypen sowie Patienten mit high-grade-B-Zell-Lymphom (HGBCL) ein. Dies beruht auf einer retrospektiven, post-hoc Analyse eines Teils der Patienten per «independent pathology review». 47 Patienten konnten im Hinblick auf den MYC-, BCL-2- und BCL-6-Status evaluiert werden. Bei 30 Patienten wurde ein DLBCL mit Doppelexpression (Überexpression von sowohl MYC- als auch BCL-2-Protein) festgestellt; 5 Patienten hatten ein HGBCL mit MYC-, BCL-2- oder BCL-6-Gen-Re-Arrangements (Mutation von 2 Genen (double hit) oder 3 Genen (triple hit)); bei 2 Patienten wurde ein nicht anderweitig spezifiziertes HGBCL festgestellt. Aufgrund der kleinen Anzahl von HGBCL Patienten kann keine Schlussfolgerung zur klinischen Wirksamkeit in dieser Patientenpolulation gezogen werden. 66 Patienten waren im Hinblick auf ihre B-Zell-Subpopulation (germinaler-B-Zell-Typ [GCB] oder aktivierter B-Zell-Typ [ABC]) evaluierbar. 49 dieser Patienten wiesen den GCB-Typ und 17 den ABC-Typ auf.
• +Basierend auf der WHO-Klassifizierung 2008, welche zum Zeitpunkt der Studie gültig war, wurde die Wirksamkeit an 101 Patienten in Phase 2 mit histologisch bestätigtem DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8), oder DLBCL, welches aus einem follikulären Lymphom (N = 16) entstanden ist, untersucht. Basierend auf der aktuellen WHO-Klassifizierung 2016: Patienten mit DLBCL in der ZUMA-1 Studie schlossen Patienten mit nicht anderweitig spezifiziertem DLBCL, Patienten mit anderen DLBCL-Subtypen sowie Patienten mit high-grade-B-Zell-Lymphom (HGBCL) ein. Dies beruht auf einer retrospektiven, post-hoc Analyse eines Teils der Patienten per «independent pathology review».
• +47 Patienten konnten im Hinblick auf den MYC-, BCL-2- und BCL-6-Status evaluiert werden. Bei 30 Patienten wurde ein DLBCL mit Doppelexpression (Überexpression von sowohl MYC- als auch BCL-2-Protein) festgestellt; 5 Patienten hatten ein HGBCL mit MYC-, BCL-2- oder BCL-6-Gen-Re-Arrangements (Mutation von 2 Genen (double hit) oder 3 Genen (triple hit)); bei 2 Patienten wurde ein nicht anderweitig spezifiziertes HGBCL festgestellt. Aufgrund der kleinen Anzahl von HGBCL Patienten kann keine Schlussfolgerung zur klinischen Wirksamkeit in dieser Patientenpopulation gezogen werden. 66 Patienten waren im Hinblick auf ihre B-Zell-Subpopulation (germinaler-B-Zell-Typ [GCB] oder aktivierter B-Zell-Typ [ABC]) evaluierbar. 49 dieser Patienten wiesen den GCB-Typ und 17 den ABC-Typ auf.
• -YESCARTA wurde als Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2x106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit YESCARTA. Alle 108 Patienten, welche mit YESCARTA in ZUMA-1 (Phasen 1 und 2) behandelt wurden, erhielten eine Chemotherapie zur Lymphodepletion. Alle Patienten hatten einen Ausgangswert an weissen Blutkörpcherchen von ≥1x103/μl (d.h. vor der Chemotherapie zur Lymphodepletion). Nur Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥1000/μl, einer absoluten Lymphozytenzahl von ≥100/µl und einem Thrombozytenwert von ≥75'000/μl zu Studienbeginn wurden in die Studie einbezogen. Eine Bridging-Chemotherapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war nicht zulässig. Alle Patienten wurden zur Beobachtung und Behandlung von unerwünschten Wirkungen nach der YESCARTA-Infusion für mindestens 7 Tage hospitalisiert.
• +YESCARTA wurde als Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit YESCARTA. Alle 108 Patienten, welche mit YESCARTA in ZUMA-1 (Phasen 1 und 2) behandelt wurden, erhielten eine Chemotherapie zur Lymphodepletion. Alle Patienten hatten einen Ausgangswert an weissen Blutkörperchen von ≥1 x 103/μl (d.h. vor der Chemotherapie zur Lymphodepletion). Nur Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥1000/μl, einer absoluten Lymphozytenzahl von ≥100/µl und einem Thrombozytenwert von ≥75'000/μl zu Studienbeginn wurden in die Studie einbezogen. Eine Bridging-Chemotherapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war nicht zulässig. Alle Patienten wurden zur Beobachtung und Behandlung von unerwünschten Wirkungen nach der YESCARTA-Infusion für mindestens 7 Tage hospitalisiert.
• -Von 111 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 101 YESCARTA. Neun Patienten wurden nicht behandelt, und zwar hauptsächlich aufgrund einer progredienten Erkrankung oder wegen schwerwiegender unerwünschter Wirkungen nach der Aufnahme in die Studie und vor der Lieferung der Zellen. Einer von 111 Patienten erhielt das Arzneimittel wegen eines Herstellungsfehlers nicht. Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 17 Tage (Spanne: 14 bis 51 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 24 Tage (Spanne: 16 bis 73 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0x106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.
• -Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), bestimmt durch die Prüfärzte. Die sekundären Endpunkte beinhalteten objektive Ansprechrate (ORR), bestimmt durch eine unabhängige Prüfungskommission, Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse. Es wurde vorab festgelegt, dass die ORR bei den ersten 92 Patienten getestet wird; diese war signifikant höher als die vorab festgelegte Rate von 20% (p <0,0001).
• -In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 82%, basierend auf der modifizierten Intention-to-Treat(mITT)-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) lag bei 54%, ermittelt durch die Prüfärzte (primärer Endpunkt). In der aktualisierten Analyse (Nachbeobachtung zumindest 12 Monate) betrug die ORR 83%, und die CR Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. In der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse betrug die ORR 83% und die CR-Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 3 unten zusammengefasst. Das mediane OS in der ITT Population betrug 17,4 Monate (95% KI 11,6 – NE). Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 59,5 und 47,7%. Das mediane OS wurde in der mITT Population noch nicht erreicht bei beobachten 50 Ereignissen/101 Patienten. Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 60,4 und 50,5%.
• -Eine kleine explorative Kohorte von ZUMA-1 untersuchte die Auswirkungen einer prophylaktischen Behandlung mit Tocilizumab und Levetiracetam. Diese prophylaktische Massnahme hat das Nutzen-Risiko-Verhältnis von YESCARTA nicht verbessert und wird daher nicht empfohlen.
• +Von 111 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 101 YESCARTA. Neun Patienten wurden nicht behandelt, und zwar hauptsächlich aufgrund einer progredienten Erkrankung oder wegen schwerwiegender unerwünschter Wirkungen nach der Aufnahme in die Studie und vor der Lieferung der Zellen. Einer von 111 Patienten erhielt das Arzneimittel wegen eines Herstellungsfehlers nicht. Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 17 Tage (Spanne: 14 bis 51 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 24 Tage (Spanne: 16 bis 73 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.
• +Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), bestimmt durch die Prüfärzte. Die sekundären Endpunkte beinhalteten objektive Ansprechrate (ORR), bestimmt durch eine unabhängige Prüfungskommission, Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse. Es wurde vorab festgelegt, dass die ORR bei den ersten 92 Patienten getestet wird; diese war signifikant höher als die vorab festgelegte Rate von 20% (p < 0,0001).
• +In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 82%, basierend auf der modifizierten Intention-to-Treat(mITT)-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) lag bei 54%, ermittelt durch die Prüfärzte (primärer Endpunkt). In der aktualisierten Analyse (Nachbeobachtung zumindest 12 Monate) betrug die ORR 83%, und die CR Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. In der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse betrug die ORR 83% und die CR-Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 3 unten zusammengefasst. Das mediane OS in der ITT Population betrug 17,4 Monate (95% KI 11,6 – NE). Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 59,5% und 47,7%. Das mediane OS wurde in der mITT Population noch nicht erreicht bei beobachteten 50 Ereignissen/101 Patienten. Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 60,4% und 50,5%. In einer Analyse über 36 Monate, betrug das Gesamtüberleben in der mITT Population (101 Patienten) 25,8 Monate. In einer Analyse über 60 Monate betrug die Kaplan-Meier Schätzung für die 3-Jahres, 4-Jahres und 5-Jahres OS Raten 47%, 44% bzw. 43%.
• +Klinische Studie (ZUMA-5), Phase 2, rezidiviertes oder refraktäres FL
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von YESCARTA bei erwachsenen Patienten mit FL, die mit YESCARTA behandelt wurden, wurden in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Phase-2-Studie an Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem FL nach WHO-Klassifizierung von 2016 untersucht.
• +Für die Studie geeignete Patienten waren ≥18 Jahre alt und hatten nach 2 oder mehr vorherigen Therapielinien eine rezidivierte oder refraktäre Erkrankung.
• +Die vorherige Therapie musste einen gegen CD20 gerichteten monoklonalen Antikörper in Kombination mit einem alkylierenden Mittel umfassen (eine Monotherapie mit einem gegen CD20 gerichteten Antikörper zählte nicht als Therapielinie). Patienten mit stabiler Erkrankung (stable disease, SD) (ohne Rezidiv) > 1 Jahr nach Abschluss der letzten Therapie waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Lymphomen, allogener Stammzelltransplantation (SZT) in der Anamnese oder vorheriger Therapie mit Anti-CD19-CAR- oder anderen genetisch modifizierten T-Zellen waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z.B. Krampfanfälle oder zerebrosvaskuläre Ischämie) in der Anamnese, einer Auswurffraktion des Herzens von weniger als 50% oder einer Sauerstoffsättigung bei Raumluft von weniger als 92% oder mit Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, waren nicht geeignet. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, transformierten Lymphomen oder Beteiligung des ZNS.
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse waren insgesamt 127 FL-Patienten in die Studie aufgenommen worden, einschliesslich 80 Patienten, die 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten, und bei allen war eine Leukapherese durchgeführt worden. Im Zeitraum zwischen dem Datenstichtag zur primären Analyse und dem Datenstichtag zur 24-Monats- Nachbeobachtungs-Analyse wurden keine zusätzlichen FL-Patienten eingeschlossen oder mit YESCARTA behandelt.
• +Die tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung betrug 26,55 Monate (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate, Studie noch laufend). Unter den 127 in die Studie aufgenommenen FL-Patienten hatten 80 Patienten 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten. Die demografischen Daten in der Population, die 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten hatte, stimmte mit der Gesamtpopulation überein. Eine Zusammenfassung der demografischen Patientendaten ist in Tabelle 4 angegeben.
• +Tabelle 4: Zusammenfassung der demografischen Daten für FL-Patienten aus ZUMA-5 (24-Monats-Analyse)
• +Kategorie Alle Patienten mit Leukapherese ≥2 vorherige Therapielinien (N = 127) Alle Patienten mit Leukapherese mit ≥3 vorherige Therapielinien (N = 80)
• +Alter (Jahre)
• +Median (min, max) 60 (34, 79) 60,5 (34, 79)
• +≥65 31% 33%
• +Männliches Geschlecht 59% 61%
• +Ethnische Abstammung
• +Weisse 92% 93%
• +Asiaten 2% 4%
• +Farbige 3% 3%
• +ECOG-Status
• +ECOG 0 62% 58%
• +ECOG 1 38% 43%
• +Hohe Tumorlast gemäss Definition der GELF-Kriterien 51% 56%
• +Mediane Anzahl früherer Therapien (min, max) 3 (1, 10) 4 (3, 10)
• +Patienten mit refraktärer Erkrankung gegen ≥2 frühere Therapielinien 29% 24%
• +Patienten mit Krankheitsstadium III/IV 86% 88%
• +Frühere Behandlung mit PI3K-Inhibitor 28% 43%
• +Rezidiv < 24 Monate nach erster Anti-CD20-Kombinationschemotherapie 56% 54%
• +
• +YESCARTA wurde angewendet als einzelne intravenöse Infusion mit einer Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg nach einem Chemotherapieschema zur Lymphodepletion mit Cyclophosphamid 500 mg/m2 intravenös und Fludarabin 30 mg/m2 intravenös, beide verabreicht am 5., 4. und 3. Tag vor YESCARTA. Alle Patienten wurden zur Beobachtung über einen Zeitraum von mindestens 7 Tagen nach der YESCARTA-Infusion hospitalisiert. Die Verabreichung und Überwachung von YESCARTA in ZUMA-5 entspricht dem Vorgehen in ZUMA-1.
• +Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als 84 nacheinander eingeschlossene FL-Patienten ab Beurteilung des ersten Ansprechens mindestens 12 Monate lang nachbeobachtet worden waren. Der primäre Endpunkt war die ORR. Sekundäre Endpunkte waren die CR-Rate, ORR und CR bei Patienten, die 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten, DOR, OS und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) sowie die Inzidenz unerwünschter Ereignisse. Zum Zeitpunkt der primären Analyse wurden drei der 127 eingeschlossenen FL-Patienten nicht behandelt, aufgrund Verletzung der Einschlusskriterien oder Tod vor der Behandlung. Eine 24-Monats-Nachbeobachtungs-Analyse wurde durchgeführt, als 86 FL-Patienten nach der Infusion mindestens 24 Monate lang nachbeobachtet worden waren.
• +Zum Zeitpunkt der 24-Monats-Nachbeobachtungs-Analyse wurden keine zusätzlichen Patienten einer Leukapherese unterzogen bzw. mit YESCARTA behandelt. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug 12 Tage (Spanne: 10 bis 37 Tage), von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels 17 Tage (Spanne: 13 bis 72 Tage) und von der Leukapherese bis zur YESCARTA-Infusion 27 Tage (Spanne: 19 bis 330 Tage): Die mediane Dosis betrug 2,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.
• +Unter den eingeschlossenen 127 FL-Patienten hatten 80 bereits 3 oder mehr Therapielinien erhalten. Die ORR betrug 91% und die CR-Rate 79%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 0,99 Monate (Spanne: 0,8 bis 3,1 Monate), die mediane DOR betrug 38,6 Monate und der Anteil der Responder, deren Ansprechen bis Monat 24 anhielt, betrug 55%. Eine Subgruppenanalyse umfasste die ORR bei Patienten, die refraktär waren (89%), sowie Patienten mit einem FLIPI-Score ≥3 (95%), einer hohen Tumorlast (91%), einer Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach der ersten Immuntherapie (91%) und mit einer vorherigen Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor (91%). Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für FL-Patienten mit 3 oder mehr vorherigen Therapielinien sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Neunundzwanzig der 80 FL-Patienten, die 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten, erreichten anfangs eine PR, von denen 19 später eine CR erreichten.
• +Tabelle 5. Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für FL-Patienten aus ZUMA-5 mit 3 oder mehr vorherigen Therapielinien (24-Monats-Analyse)
• +Kategorie Alle Patienten mit einer Leukapherese N = 80
• +ORRa, (%) [95% KI] 91% [83, 96]
• +CR, (%) [95% KI] 79% [68, 87]
• +PR, (%) [95% KI] 13% [6, 22]
• +Dauer des Ansprechensb, Median in Monaten [95% KI] (Spanne) Min, Max, DOR (Monate) 38,6 (24,7; n.a.) (0,0; 38.6)
• +Anhaltendes Ansprechen (n) 44
• +Rate des anhaltenden Ansprechensc % (95% KI)
• +12 Monate 18 Monate 24 Monate 78,1 (66,2; 86,2) 72,8 (60,2; 82,0) 65,4 (51,2; 76,4)
• +Progressionsfreies Überleben, Median, Monate [95% KI] 40,2 (26,6; n.a.)
• +Gesamtüberleben, Median (Monate) [95% KI] NE (40,2; n.a.)
• +Gesamtüberleben, % [95% KI]
• +12 Monate 18 Monate 24 Monate 96,2 (88,7; 98,8) 91,1 (82,2; 95,7) 85,2 (74,7; 91,5)
• +
• +KI, Konfidenzintervall; n.a., nicht abschätzbar; ORR, objektives Ansprechen; CR, Vollremission; PR, Teilremission.
• +a Gemäss der International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), beurteilt durch die unabhängige radiologische Prüfungskommission
• +b Unter allen Respondern wird die DOR ab dem Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Progression oder des Todes gemessen.
• +c Gemessen ab dem Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Progression oder des Todes.
• -Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 8-15 Tage nach der YESCARTA-Infusion auf. Die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) lag bei 38,3 Zellen/µl (Spanne: 0,8-1513,7 Zellen/μl); diese ging nach 1 Monat nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0-167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne: 0-28,4 Zellen/μl) zurück.
• -Die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut stand in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Cmax-Konzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n=73) um 205% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n=23) (43,6 Zellen/μl vs. 21,2 Zellen/μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n=73) lag bei 251% der entsprechenden Konzentration bei Non-Respondern (n=23) (557,1 Tage × Zellen/μl vs. 222,0 Tage × Zellen/μl). Der mediane Tmax betrug 8 Tage für Responder und Non-Responder.
• +Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7-14 Tage nach der YESCARTA-Infusion auf. Bei Patienten mit DLBCL lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 38,3 Zellen/µl (Spanne: 0,8-1513,7 Zellen/μl); diese ging nach 1 Monat nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0-167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne: 0-28,4 Zellen/μl) zurück. Bei Patienten mit FL lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 39,4 Zellen/µl (Spanne: 0,5-1415,4 Zellen/μl). Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut betrug nach der Infusion 8 Tage (Spanne: 8 bis 371 Tage). Nach 3 Monaten nahmen die Konzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen fast bis auf das Niveau zu Studienbeginn ab, und zwar auf einen Median von 0,4 Zellen/μl (Spanne: 0 bis 15,8 Zellen/μl).
• +Bei Patienten mit DLBCL und PMBCL stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Cmax-Konzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n=73) um 205% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n=23) (43,6 Zellen/μl vs. 21,2 Zellen/μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n=73) lag bei 251% der entsprechenden Konzentration bei Non-Respondern (n=23) (557,1 Tage × Zellen/μl vs. 222,0 Tage × Zellen/μl). Der mediane Tmax betrug 8 Tage für Responder und Non-Responder.
• +Bei Patienten mit FL betrug die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei Respondern (n = 79) im Vergleich zu Non-Respondern (n = 3) 37,62 Zellen/μ bzw. 35,31 Zellen/μl. Die mediane AUC0-28 betrug bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern 451,17 Zellen/μl•Tage bzw. 247,14 Zellen/μl•Tage.
• +
• -Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n=44), hatten 262% und 232% höhere Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Cmax, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n=57). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n=26), 217% und 155% mehr AUCTag 0-28 und Cmax als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n=75).
• +Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten/ICANS. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n=44), hatten 262% und 232% höhere Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Cmax, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n=57). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n=26), 217% und 155% mehr AUCTag 0-28 und Cmax als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n=75).
• -YESCARTA besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate nach der Infusion auf Hintergrundniveau (Bereich: 0,000 to 28,410 Zellen/μl). Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen beobachtet.
• +YESCARTA besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate nach der Infusion auf Hintergrundniveau (Bereich: 0,000 to 28,410 Zellen/μl). In ZUMA-1 wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen beobachtet. In ZUMA-5 wurden 2 Patienten mit sekundärer Expansion beobachtet.
• -66986 (Swissmedic).
• +66986 (Swissmedic)
• -YESCARTA, eine Infusionsdispersion mit maximal 2x108 Zellen/68 ml [A]
• +YESCARTA, eine Infusionsdispersion mit maximal 2 x 108 Zellen/68 ml [A]
• -Januar 2021.
• +November 2022