• -Delstrigo ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV 1) bei therapienaiven Erwachsenen, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten die:
• -·kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• -·seit mindestens 6 Monate mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
• -·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind.
• -Pheburane 483 mg/g Granulat
• -Was ist Pheburane und wann wird es angewendet?
• -Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.
• -Pheburane enthält den Wirkstoff Natriumphenylbutyrat, der zur Behandlung von Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen jeden Alters eingesetzt wird. Diese seltenen Erkrankungen werden durch den Mangel an bestimmten Leberenzymen verursacht, die erforderlich sind, um Stickstoffabfall in Form von Ammoniak auszuscheiden.
• -Stickstoff ist ein Baustein von Proteinen, die einen wichtigen Teil unserer Nahrung bilden. Da Proteine nach der Nahrungsaufnahme im Körper abgebaut werden, sammelt sich Stickstoffabfall in Form von Ammoniak an, weil der Körper ihn nicht eliminieren kann. Ammoniak wirkt vor allem hirntoxisch und führt in schweren Fällen zu Bewusstseinsstörungen oder Koma.
• -Pheburane unterstützt den Körper dabei, Stickstoffabfall auszuscheiden und reduziert so den Ammoniakgehalt im Körper.
• -Was sollte dazu beachtet werden?
• -Dieses Arzneimittel enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium pro 1 Gramm Natriumphenylbutyrat.
• -Dieses Arzneimittel enthält 768 mg Saccharose pro Gramm Natriumphenylbutyrat.
• -Wenn Sie an Diabetes mellitus leiden, sollten Sie dies berücksichtigen.
• -Wann darf Pheburane nicht eingenommen / angewendet werden?
• -Pheburane darf nicht eingenommen werden:
• -·wenn Sie allergisch gegen Natriumphenylbutyrat oder einen der in Abschnitt «Was ist in Pheburane enthalten?» genannten sonstigen Bestandteile von Pheburane sind;
• -·wenn Sie schwanger sind;
• -·wenn Sie stillen.
• -Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von Pheburane Vorsicht geboten?
• -Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin, bevor Sie Pheburane einnehmen,
• -·wenn Sie an kongestiver Herzinsuffizienz (ein Typ von Herzerkrankung, bei der das Herz nicht genug Blut durch den Körper pumpt) oder einer Nierenfunktionsstörung leiden.
• -·wenn Sie an Nieren- oder Leberinsuffizienz leiden, da Pheburane über die Nieren und die Leber ausgeschieden wird.
• -Pheburane muss mit einer proteinreduzierten Diät kombiniert werden, die von Ihrem Arzt und einem Ernährungsberater speziell für Sie ausgearbeitet wird. Sie müssen diese Diät sorgfältig einhalten.
• -Pheburane verhindert nicht das Auftreten eines akuten Ammoniaküberschusses im Blut. Wenn ein solcher eintritt, kommt es zu Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Verwirrung und Sie benötigen dringend medizinische Hilfe.
• -Wenn bei Ihnen Laboruntersuchungen vorgenommen werden, müssen Sie dem Arzt mitteilen, dass Sie Pheburane einnehmen, da Natriumphenylbutyrat die Ergebnisse bestimmter Laboruntersuchungen (wie z.B. die Bestimmung von Elektrolyten oder Protein im Blut oder Leberfunktionstests) beeinflussen kann.
• -Im Zweifelsfall wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.
• -Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie über einen längeren Zeitraum Pheburane benötigen, insbesondere, wenn Sie eine kochsalzarme (natriumarme) Diät einhalten sollen.
• -Bitte nehmen Sie Pheburane erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
• -Bisher liegen keine Hinweise vor, dass die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durch die Anwendung von Pheburane beeinträchtigt wird.
• -Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie
• -·an anderen Krankheiten leiden,
• -·Allergien haben oder
• -·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen.
• -Besonders wichtig ist es, Ihren Arzt über eine Einnahme von Arzneimitteln mit folgenden Wirkstoffen zu informieren:
• -·Valproat (Antiepileptikum)
• -·Haloperidol (Antipsychotikum)
• -·Kortikosteroide (Arzneimittel zur Linderung von Entzündungen)
• -·Probenecid (zur Behandlung von Hyperurikämie, hohen Konzentrationen von Harnsäure im Blut, in Verbindung mit Gicht).
• -Diese Arzneimittel können die Wirkung von Pheburane verändern, so dass Sie sich in kürzeren Abständen Blutuntersuchungen unterziehen müssen. Wenn Sie unsicher sein sollten, ob Ihre Arzneimittel diese Wirkstoffe enthalten, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
• -Darf Pheburane während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet werden?
• -Verwenden Sie Pheburane nicht wenn Sie schwanger sind, da dieses Arzneimittel Ihr ungeborenes Baby schädigen kann.
• -Wenn Sie eine Frau sind die schwanger werden könnte, müssen Sie eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anwenden, solange Sie Pheburane einnehmen.
• -Während der Stillzeit dürfen Sie Pheburane nicht einnehmen, da das Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Ihrem Baby schaden kann.
• -Wie verwenden Sie Pheburane?
• -Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
• -Dosierung
• -Die tägliche Dosis Pheburane wird auf der Grundlage Ihres Körpergewichts bzw. Ihrer Körperoberfläche bestimmt und entsprechend Ihrer Proteintoleranz und Ernährung angepasst. Sie werden daher regelmässig Blutuntersuchungen benötigen, um die passende tägliche Dosis zu bestimmen. Ihr Arzt informiert Sie darüber, wie viel Granulat Sie einnehmen sollten.
• -Art der Anwendung
• -Sie sollten Pheburane über den Mund einnehmen. Da Pheburane sich nur langsam auflöst, sollte es nicht über eine Gastrostomiesonde (Schlauch, der durch die Bauchwand direkt in den Magen verläuft) oder eine Nasensonde (Schlauch, der durch die Nase in den Magen geführt wird) gegeben werden.
• -Pheburane muss mit einer proteinreduzierten Diät kombiniert werden.
• -Sie sollten Pheburane zu jeder Mahlzeit oder bei jedem Füttern geben. Bei Kleinkindern kann dies 4 bis 6 Mal täglich sein.
• -Das Granulat kann mit einem Getränk (Wasser, Fruchtsaft, proteinfreie Säuglingsfertignahrung) direkt geschluckt werden oder auf einen Löffel mit fester Nahrung (Kartoffelpüree oder Apfelmus) gestreut werden. Wenn Sie es mit Speisen mischen, müssen Sie es unbedingt sofort einnehmen. Dann kann das Granulat keinen Eigengeschmack entwickeln.
• -Sie müssen dieses Arzneimittel Ihr Leben lang einnehmen und zusätzlich eine Diät einhalten.
• -Wenn Sie eine grössere Menge von Pheburane eingenommen haben, als Sie sollten
• -Bei Patienten sind nach sehr hohen Dosen folgende Symptome aufgetreten:
• -·Schläfrigkeit, Müdigkeit, Benommenheit, in seltenen Fällen Verwirrtheit,
• -·Kopfschmerzen,
• -·Geschmacksveränderungen (Geschmacksstörungen),
• -·Nachlassen des Gehörs,
• -·Desorientiertheit,
• -·Gedächtnisstörungen,
• -·Verschlechterung bestehender neurologischer Zustände
• -Wenn Sie eines dieser Symptome bei sich feststellen, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt oder mit der Notaufnahme Ihres Krankenhauses zwecks Einleitung einer entsprechenden Behandlung in Verbindung.
• -Wenn Sie die Einnahme von Pheburane vergessen haben
• -Nehmen Sie die entsprechende Dosis sobald wie möglich mit der nächsten Mahlzeit ein. Zwischen zwei Einnahmen müssen mindestens 3 Stunden liegen. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
• -Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.
• -Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.
• -Welche Nebenwirkungen kann Pheburane haben?
• -Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
• -Wenn unstillbares Erbrechen auftritt, setzen Sie sich bitte umgehend mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin in Verbindung.
• -Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)
• -Zyklusunregelmässigkeiten oder Ausbleiben der Periode bei Frauen im gebärfähigen Alter.
• -Wenn Sie sexuell aktiv sind und Ihre Periode ausbleibt, dürfen Sie nicht einfach voraussetzen, dass dies durch Pheburane bedingt ist. Es könnte auch eine Schwangerschaft vorliegen (siehe Abschnitt «Schwangerschaft und Stillzeit») oder Ihre Menopause eingetreten sein. Sprechen Sie in diesem Fall mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.
• -Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)
• -Veränderungen des Blutbildes (rote Blutkörperchen, weisse Blutkörperchen, Thrombozyten), veränderter Bicarbonatspiegel im Blut (verändert das Säure-Base-Gleichgewicht), verminderter Appetit, Depression, Reizbarkeit, Kopfschmerzen, Ohnmacht, Flüssigkeitsretention (Schwellungen), Geschmacksveränderungen (Geschmacksstörungen), Magenschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, unangenehmer Hautgeruch, Hautausschlag, Nierenfunktionsstörungen, Gewichtszunahme, anomale Laborwerte.
• -Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)
• -Abnahme der roten Blutkörperchen infolge Knochenmarkversagens, Blutergüsse, Herzrhythmusstörungen, Rektalblutungen, Magenreizung, Magengeschwür, Bauchspeicheldrüsenentzündung.
• -Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.
• -Was ist ferner zu beachten?
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Aufbrauchfrist nach Anbruch
• -Nach Anbruch innerhalb von 45 Tagen verwenden.
• -Lagerungshinweis
• -Nicht über 30°C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.
• -Was ist in Pheburane enthalten?
• -Pheburane ist ein weisses bis weissliches Granulat
• -Wirkstoffe
• -Ein Gramm Granulat enthält 483 mg Natriumphenylbutyrat als Wirkstoff.
• -Hilfsstoffe
• -Zucker-Stärke-Pellets (Saccharose und Maisstärke), Hypromellose, Ethylcellulose, Macrogol 1500, Povidon K25.
• -Wo erhalten Sie Pheburane? Welche Packungen sind erhältlich?
• -In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.
• -Das Granulat ist in Kunststoffflaschen mit kindersicherem Verschluss und einem Trockenmittel verpackt.
• -Jede Flasche enthält 174 g Granulat.
• -Ein kalibrierter Messlöffel ist beigefügt.
• -Zulassungsnummer
• -67263 (Swissmedic)
• -Zulassungsinhaberin
• -Nordmedica SA, Agno
• -Diese Packungsbeilage wurde im Juli 2019 letztmals durch die ausländische Referenzbehörde geprüft. Ohne sicherheitsrelevante Ergänzungen von Swissmedic: April 2020.
• -(image)
• -Es ist ein kalibrierter Messlöffel beigefügt, mit dem bis zu 3 g Natriumphenylbutyrat abgemessen werden können. Verwenden Sie zum Abmessen der Dosis ausschliesslich diesen Messlöffel.
• -Zur Abmessung der Dosis:
• -·Markierungen am Löffel geben die Menge an (in Gramm Natriumphenylbutyrat). Nehmen Sie die Menge ein, die Ihr Arzt Ihnen verschrieben hat.
• -·Schütten Sie das Granulat direkt auf den Löffel wie in der Abbildung gezeigt
• -·Klopfen Sie den Löffel einmal auf einen Tisch auf, um eine horizontale Oberfläche des Granulats zu erhalten, und füllen Sie, wenn nötig, weiteres Granulat in den Löffel.
• +Delstrigo ist indiziert zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV 1)
• +·Bei Erwachsenen, die therapienaiv sind, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
• +·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind, und
• +·die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• +·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml).
• +·Bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg,
• +1.Die therapienaiv sind, und bei denen die Behandlungsregime ohne Tenofovirdisoproxil klinisch nicht geeignet sind, oder
• +2.zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
• +·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind, und
• +·bei denen Toxizitäten aufgetreten waren, welche den Einsatz anderer Behandlungsregime ohne Tenofovirdisoproxil ausschliessen, und
• +·die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• +·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml).
• +Dosierung/Anwendung
• +Die Therapie sollte von einem Arzt oder einer Ärztin, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.
• +Erwachsene
• +Das empfohlene Dosierungsschema für Delstrigo bei Erwachsenen besteht in einer Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Für Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Rubrik «Interaktionen».
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Delstrigo erforderlich. Delstrigo wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Da es sich bei Delstrigo um eine Fixdosis-Kombinationstablette handelt und die Dosierung von Lamivudin und Tenofovir-DF nicht verändert werden kann, sollten Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min nicht mit Delstrigo behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Zur Anwendung von Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxilfumarat (Tenofovir-DF) bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass ältere Patienten eine andere Dosis benötigen würden als jüngere erwachsene Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Wegen altersbedingter Veränderungen, wie der verminderten Nierenfunktion ist bei dieser Altersgruppe besondere Vorsicht geboten.
• +Kinder und Jugendliche
• +Das empfohlene Dosierungsschema für Delstrigo bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg besteht aus einer Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakokinetik» und «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo bei Patienten unter 12 Jahren oder mit einem Gewicht von unter 35 kg wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn der Patient eine Dosis von Delstrigo versäumt hat, sollte er Delstrigo so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Delstrigo.
• -Pheburane 483 mg/g granulés
• -Qu'est-ce que Pheburane et quand doit-il être utilisé?
• -Selon prescription du médecin.
• -Pheburane contient du phénylbutyrate de sodium, un principe actif utilisé dans le traitement de patients de tout âge souffrant de troubles du cycle de l'urée. Ces maladies rares sont dues à un déficit en certaines enzymes hépatiques nécessaires à l'élimination des déchets azotés sous forme d'ammoniaque.
• -L'azote est un composant des protéines qui forment une part importante de notre alimentation. Les protéines étant dégradées dans l'organisme après la prise de nourriture, des déchets azotés s'accumulent sous forme d'ammoniaque, car le corps ne peut pas les éliminer. L'ammoniaque est particulièrement toxique pour le cerveau et entraîne, dans les cas sévères, des troubles de la conscience ou un coma.
• -Pheburane aide l'organisme à éliminer les déchets azotés, réduisant ainsi le taux d'ammoniaque dans l'organisme.
• -De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?
• -Ce médicament contient 124 mg (5,4 mmol) de sodium par gramme de phénylbutyrate de sodium.
• -Ce médicament contient 768 mg de saccharose par gramme de phénylbutyrate de sodium.
• -Si vous souffrez de diabète, vous devez en tenir compte.
• -Quand Pheburane ne doit-il pas être pris/utilisé?
• -Ne prenez jamais Pheburane:
• -·si vous êtes allergique au phénylbutyrate de sodium ou à l'un des autres composants de Pheburane mentionnés à la rubrique «Que contient Pheburane?»;
• -·si vous êtes enceinte;
• -·si vous allaitez.
• -Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Pheburane?
• -Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Pheburane,
• -·si vous souffrez d'insuffisance cardiaque congestive (un type de maladie cardiaque, lors duquel le cœur ne fait pas circuler assez de sang dans le corps) ou d'un trouble de la fonction rénale;
• -·si vous souffrez d'une insuffisance rénale ou hépatique, car Pheburane est éliminé de l'organisme par les reins et le foie.
• -Pheburane doit être associé à un régime pauvre en protéines qui est établi spécialement pour vous par votre médecin et un diététicien. Vous devez suivre ce régime très soigneusement.
• -Pheburane n'empêche pas la survenue d'un excès aigu d'ammoniaque dans le sang. Si cela se produit, des symptômes tels que nausées, vomissements, confusion apparaissent. Vous avez alors besoin d'une aide médicale d'urgence.
• -Si vous devez subir des examens de laboratoire, il est important de rappeler à votre médecin que vous prenez Pheburane, car le phénylbutyrate de sodium peut influencer les résultats de certains examens de laboratoire (tels que le dosage des électrolytes ou des protéines dans le sang ou encore les tests de la fonction hépatique).
• -En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien.
• -Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien si vous devez prendre Pheburane pendant une période prolongée, en particulier si vous devez suivre un régime pauvre en sel (pauvre en sodium).
• -Si vous présentez une intolérance connue à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre Pheburane.
• -Rien n'indique à ce jour que l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des machines puissent être affectées par la prise de Pheburane.
• -Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si
• -·vous souffrez d'une autre maladie,
• -·vous êtes allergique ou
• -·vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).
• -Il est particulièrement important d'informer votre médecin de la prise de médicaments contenant les principes actifs suivants:
• -·valproate (antiépileptique)
• -·halopéridol (antipsychotique)
• -·corticostéroïdes (médicaments utilisés pour calmer les inflammations)
• -·probénécide (pour le traitement de l'hyperuricémie, c.-à-d. de concentrations élevées d'urée dans le sang, en lien avec la goutte).
• -Ces médicaments peuvent modifier l'effet de Pheburane, et vous aurez besoin de contrôles sanguins plus fréquents. Si vous avez des doutes concernant la composition de vos médicaments, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.
• -Pheburane peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?
• -N'utilisez pas Pheburane si vous êtes enceinte, car ce médicament peut avoir des effets néfastes sur l'enfant à naître.
• -Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception fiable pendant votre traitement par Pheburane.
• -N'utilisez pas Pheburane si vous allaitez, car ce médicament peut passer dans le lait et avoir des effets néfastes pour votre enfant.
• -Comment utiliser Pheburane?
• -Respectez toujours exactement la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
• -Posologie
• -La dose quotidienne de Pheburane est calculée en fonction de votre poids ou de votre surface corporelle et selon votre tolérance aux protéines et votre alimentation. Vous devrez subir des examens de sang réguliers pour déterminer la dose quotidienne adaptée. Votre médecin vous indiquera la quantité de granulés que vous devez prendre.
• -Mode d'administration
• -Vous devez prendre Pheburane par voie orale (par la bouche). En raison de sa lente dissolution, Pheburane ne doit pas être administré par une gastrostomie (sonde qui va directement dans l'estomac à travers l'abdomen), ou par une sonde nasogastrique (qui va à l'estomac en passant par le nez).
• -Pheburane doit être pris en association avec un régime faible en protéines.
• -Pheburane doit être pris ou donné à chaque repas ou prise de nourriture. Chez les jeunes enfants, 4 à 6 fois par jour.
• -Les granulés peuvent être avalés directement avec une boisson (eau, jus de fruits, préparation sans protéines pour nourrisson) ou mélangés à une cuillérée d'aliment solide (purée ou compote de pomme). Si vous les mélangez à de la nourriture, vous devez impérativement les prendre tout de suite. Ainsi, les granulés ne pourront pas donner de goût à l'aliment.
• -Vous devez prendre ce médicament tout au long de votre vie et suivre également un régime alimentaire.
• -Si vous avez pris une quantité plus grande de Pheburane que vous n'auriez dû
• -Des patients ont présenté les symptômes suivants après de très hautes doses:
• -·somnolence, fatigue, sensation de vertige, dans de rares cas confusion mentale,
• -·maux de tête,
• -·altérations du goût (troubles du goût),
• -·baisse de l'audition,
• -·désorientation,
• -·troubles de la mémoire,
• -·aggravation de troubles neurologiques existants.
• -Si vous présentez une de ces manifestations, contactez immédiatement votre médecin ou les urgences de l'hôpital le plus proche pour qu'un traitement adapté soit mis en place.
• -Si vous avez oublié de prendre Pheburane
• -Vous devez prendre la dose correspondante avec votre prochain repas aussi rapidement que possible. Vous devez respecter un délai d'au moins 3 heures entre deux prises. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
• -Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
• -Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.
• -Quels effets secondaires Pheburane peut-il provoquer?
• -Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
• -Si des vomissements persistants surviennent, vous devez contacter immédiatement votre médecin.
• -Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)
• -Irrégularités du cycle ou absence de règles chez les femmes en âge de procréer.
• -Si vous êtes sexuellement active, vous ne devez pas simplement partir du principe que l'absence de règles est due au traitement par Pheburane. Il pourrait aussi s'agir d'une grossesse (voir rubrique «Grossesse et allaitement») ou de la ménopause. Dans ce cas, parlez-en à votre médecin.
• -Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)
• -Variations du nombre de cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes), variation du taux de bicarbonate dans le sang (modifie l'équilibre acido-basique), diminution de l'appétit, dépression, irritabilité, maux de tête, évanouissement, rétention d'eau (œdème), altérations du goût (troubles du goût), maux d'estomac, vomissement, nausée, constipation, mauvaise odeur de la peau, éruption cutanée, troubles de la fonction rénale, prise de poids, anomalie des tests de laboratoire.
• -Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)
• -Baisse du nombre de globules rouges à cause d'un appauvrissement de la moelle osseuse, ecchymoses, troubles du rythme cardiaque, saignement rectal, irritation de l'estomac, ulcère gastrique, inflammation du pancréas.
• -Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.
• -À quoi faut-il encore faire attention?
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Délai d'utilisation après ouverture
• -À utiliser dans les 45 jours après ouverture.
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver hors de portée des enfants.
• -Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.
• -Que contient Pheburane?
• -Pheburane est un granulé blanc à blanchâtre
• -Principes actifs
• -Un gramme de granulés contient 483 mg de phénylbutyrate de sodium en tant que principe actif.
• -Excipients
• -Sphères de saccharose (saccharose et amidon de maïs), hypromellose, éthylcellulose, macrogol 1500, povidone K25.
• -Où obtenez-vous Pheburane? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?
• -En pharmacie, sur ordonnance médicale.
• -Les granulés sont conditionnés dans des flacons en plastique équipés de bouchons de sécurité pour enfants et contenant un produit desséchant.
• -Chaque flacon contient 174 g de granulés.
• -Une cuillère-mesure calibrée est fournie.
• -Numéro d'autorisation
• -67263 (Swissmedic)
• -Titulaire de l'autorisation
• -Nordmedica SA, Agno
• -Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2019 par l'autorité de référence étrangère. Sans ajout d'informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: avril 2020.
• -(image)
• -Une cuillère-mesure calibrée est fournie. Elle permet de mesurer jusqu'à 3 g de phénylbutyrate de sodium. Utilisez uniquement cette cuillère pour mesurer la dose.
• -Pour mesurer la dose:
• -·Les marquages sur la cuillère indiquent la quantité (en gramme de phénylbutyrate de sodium). Prenez la quantité prescrite par votre médecin.
• -·Versez les granulés directement dans la cuillère comme illustré.
• -·Tapotez une fois la cuillère sur une table pour obtenir une surface plane de granulés et, si nécessaire, versez plus de granulés.
• +Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe von Delstrigo.
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Die Ergebnisse von Beobachtungstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
• +Schwerwiegende Hautreaktionen
• +Im Rahmen der Postmarketing-Erfahrung wurden schwerwiegende Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) / toxische epidermale Nekrolyse (TEN), für Doravirin-haltige Regime berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Delstrigo und andere Arzneimittel, die bekanntermassen schwerwiegende Hautreaktionen hervorrufen, sind sofort abzusetzen, wenn sich ein schmerzhafter Ausschlag mit Schleimhautbeteiligung oder ein fortschreitender schwerer Ausschlag entwickelt. Der klinische Zustand sollte engmaschig überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Knochenmineraldichte: In klinischen Studien bei HIV-1-infizierten Erwachsenen war Tenofovir-DF (ein Bestandteil von Delstrigo) mit einem leicht erhöhten Rückgang der Knochenmineraldichte (KMD) und einer Erhöhung der Knochen-Biomarker verbunden, was auf einen gegenüber den Vergleichspräparaten erhöhten Knochenumsatz hindeutet. Die Parathormon- und 1,25-Vitamin-D-Spiegel im Serum waren bei den Patienten, die Tenofovir-DF erhielten, ebenfalls höher. Zusätzliche Informationen sind der Fachinformation zu Tenofovir-DF zu entnehmen.
• +Knochenmineraldichte in der erwachsenen Population: In klinischen Studien bei HIV-1-infizierten Erwachsenen war Tenofovir-DF (ein Bestandteil von Delstrigo) mit einem leicht erhöhten Rückgang der Knochenmineraldichte (KMD) und einer Erhöhung der Knochen-Biomarker verbunden, was auf einen gegenüber den Vergleichspräparaten erhöhten Knochenumsatz hindeutet. Die Parathormon- und 1,25-Vitamin-D-Spiegel im Serum waren bei den Studienteilnehmern, die Tenofovir-DF erhielten, ebenfalls höher. Zusätzliche Informationen sind der Fachinformation zu Tenofovir-DF zu entnehmen.
• +Knochenmineraldichte in der pädiatrischen Population: Langzeiteffekte von Tenofovir-DF auf die Knochentoxizität sind bislang unzureichend geklärt. Deshalb wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um in jedem Einzelfall Nutzen und Risiko einer Behandlung gegeneinander abzuwägen, eine geeignete Überwachung während der Behandlung zu bestimmen (einschliesslich der Entscheidung zum Absetzen der Behandlung) und die Notwendigkeit einer Supplementierung zu prüfen.
• +Tenofovir-DF kann eine Verminderung der KMD verursachen. Die Auswirkungen dieser Änderungen der KMD in Verbindung mit Tenofovir-DF auf die langfristige Gesundheit der Knochen und das zukünftige Fraktur-Risiko sind nicht geklärt. Werden bei pädiatrischen Patienten Knochenanomalien nachgewiesen oder vermutet, sollte der Rat eines Endokrinologen und/oder Nephrologen eingeholt werden.
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• -Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische Befunde unbekannter Ätiologie, insbesondere neurologische Befunde, aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• +Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische Befunde unbekannter Ätiologie, insbesondere neurologische Befunde, aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Delstrigo ist ein Komplettpräparat für die Behandlung der HIV-1-Infektion; daher braucht Delstrigo nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet zu werden. Es werden keine Informationen zu möglichen Interaktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bereitgestellt.
• +Delstrigo ist ein Komplettpräparat für die Behandlung der HIV-1-Infektion; daher braucht Delstrigo nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet zu werden.
• -Da Lamivudin und Tenofovir hauptsächlich durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion vermindern oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Lamivudin, Tenofovir und/oder der anderen renal ausgeschiedenen Arzneimitteln erhöhen. Beispiele für über aktive tubuläre Sekretion ausgeschiedene Arzneimittel sind unter anderem: Aciclovir, Cidofovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Valganciclovir, Aminoglykoside (z.B. Gentamicin) und hoch dosierte oder multiple NSAR.
• +Da Lamivudin und Tenofovir hauptsächlich durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion vermindern oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Lamivudin, Tenofovir und/oder anderen renal ausgeschiedenen Arzneimitteln erhöhen. Beispiele für über aktive tubuläre Sekretion ausgeschiedene Arzneimittel sind unter anderem: Aciclovir, Cidofovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Valganciclovir, Aminoglykoside (z.B. Gentamicin) und hoch dosierte oder multiple NSAR.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren von CYP3A sind (z.B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Modafinil, Telotristatethyl) sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden kann, sollte eine zusätzliche Dosis von 100 mg Doravirin, ca. 12 Studen nach Einnahme von Delstrigo, verabreicht werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren von CYP3A sind (z.B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Modafinil, Telotristatethyl) sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden kann, sollte eine zusätzliche Dosis von 100 mg Doravirin, ca. 12 Stunden nach Einnahme von Delstrigo, verabreicht werden.
• -Sorbitol-Lösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/Lamivudin Einzeldosis Lamivudin orale Lösung 300 mg Lamivudin AUC ↓ 0,86 (0,80; 0,91); 0,68 (0,64; 0,72); 0,64 (0,59; 0,68) Cmax ↓ 0,72 (0,66; 0,80); 0,48 (0,43; 0,53); 0,45 (0,41; 0,50) Vermeiden Sie nach Möglichkeit eine gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole (z.B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten. Erwägen Sie eine häufigere Überwachung der HIV-1-Virusbelastung, wenn eine chronische gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann.
• +Sorbitol-Lösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/ Lamivudin Einzeldosis Lamivudin orale Lösung 300 mg Lamivudin AUC ↓ 0,86 (0,80; 0,91); 0,68 (0,64; 0,72); 0,64 (0,59; 0,68) Cmax ↓ 0,72 (0,66; 0,80); 0,48 (0,43; 0,53); 0,45 (0,41; 0,50) Vermeiden Sie nach Möglichkeit eine gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole (z.B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten. Erwägen Sie eine häufigere Überwachung der HIV-1-Virusbelastung, wenn eine chronische gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann.
• -Tenofovir-DF: Die moderate Menge an Daten zu schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsverläufe) deutet darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovir-DF vorliegen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tenofovir-DF: Die grosse Menge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als 1'000 Schwangerschaftsverläufe) deutet darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovir-DF vorliegen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Daher sollte Tenofovir während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Tenofovir geht in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über und die Exposition von Säuglingen über die Muttermilch wird als vernachlässigbar angesehen. Obwohl Langzeitdaten nur begrenzt verfügbar sind, wurden keine Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen berichtet.
• -Behandlungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Die Beurteilung der Sicherheit von Delstrigo bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Patienten entweder Doravirin 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Doravirin-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Patienten entweder Delstrigo (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der Delstrigo-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• +Die Beurteilung der Sicherheit von Delstrigo bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Studienteilnehmern stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
• +In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Teilnehmer entweder Doravirin 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Doravirin-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• +In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Teilnehmer entweder Delstrigo (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der Delstrigo-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -Die Sicherheit von Delstrigo bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Patienten in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Patienten von einem Basisschema, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonaviroder Cobicistat-geboosteten Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem Elvitegravir oder ein NNRTI, zu Delstrigo gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil in virologisch supprimierten erwachsenen Patienten vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten.
• +Die Sicherheit von Delstrigo bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Teilnehmer in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Teilnehmer von einer Ausgangstherapie, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem Elvitegravir oder ein NNRTI, zu Delstrigo gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Teilnehmern.
• -In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Patienten, die Delstrigo einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
• -Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von Delstrigo mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Patienten überein.
• -Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD und DRIVE-SHIFT ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
• -Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
• +In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern, die Delstrigo einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
• +Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von Delstrigo mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern überein.
• +Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT und Postmarketing-Erfahrung ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
• +Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) oder nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Selten Hypomagnesämie, Laktatazidose*
• +Selten Hypomagnesiämie, Laktatazidose*
• -Gelegentlich Obstipation, abdominale Beschwerden5, aufgetriebener Bauch*, Dyspepsie, weicher Stuhl6, gastrointestinale Motilitätsstörung7
• +Gelegentlich Obstipation, abdominale Beschwerden5, aufgetriebener Bauch, Dyspepsie, weicher Stuhl6, gastrointestinale Motilitätsstörung7
• +Nicht bekannt Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)‡
• +
• -* Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase-3-Studien für Doravirin identifiziert, sondern in der EU Fachinformation von 3TC und/oder TDF. Es wird die höchste Häufigkeitskategorie verwendet, die in der Schweizer Fachinformation von 3TC oder TDF angegeben ist.
• +* Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase-3-Studien für Doravirin identifiziert, sondern in der EU Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von 3TC und/oder TDF. Es wird die höchste Häufigkeitskategorie verwendet, die in der EU Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von 3TC oder TDF angegeben ist.
• +‡ Diese unerwünschte Wirkung wurde durch Postmarketing-Berichte identifiziert.
• +
• -Für Delstrigo liegen keine Postmarketing-Daten vor.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing-Erfahrung bei Patienten mit Lamivudin- oder Tenofovir-DF-haltigen Therapien festgestellt. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing-Erfahrung bei Patienten mit Doravirin-, Lamivudin- oder Tenofovir-DF-haltigen Regime festgestellt. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
• +Doravirin:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
• +
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett.
• -Endokrine Erkrankungen: Hyperglykämie.
• -Allgemeine Erkrankungen: Schwäche.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie (einschliesslich Erythrozytenaplasie und schwerer Anämie, die unter Therapie fortschreitet).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett
• +Endokrine Erkrankungen: Hyperglykämie
• +Allgemeine Erkrankungen: Schwäche
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie (einschliesslich Erythrozytenaplasie und schwerer Anämie, die unter Therapie fortschreitet)
• -Überempfindlichkeit: Anaphylaxie, Urtikaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Muskelschwäche, Erhöhung der CPK, Rhabdomyolyse.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, Pruritus.
• +Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaxie, Urtikaria
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Muskelschwäche, Erhöhung der CPK, Rhabdomyolyse
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, Pruritus
• -Erkrankungen des Immunsystems: allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Laktatazidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis, erhöhte Amylase, Bauchschmerzen.
• -Leber- und Gallenerkrankungen: Steatosis hepatis, Hepatitis, erhöhte Leberenzymwerte (am häufigsten AST, ALT, gamma-GT).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen, die zu Frakturen beitragen können), Muskelschwäche, Myopathie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege: akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, Fanconi-Syndrom, proximale Nierentubulopathie, interstitielle Nephritis (einschliesslich akuter Fälle), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatininin, Proteinurie, Polyurie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie.
• +Erkrankungen des Immunsystems: allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Laktatazidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis, erhöhte Amylase, Bauchschmerzen
• +Leber- und Gallenerkrankungen: Steatosis hepatis, Hepatitis, erhöhte Leberenzymwerte (am häufigsten AST, ALT, gamma-GT)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen, die zu Frakturen beitragen können), Muskelschwäche, Myopathie
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege: akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, Fanconi-Syndrom, proximale Nierentubulopathie, interstitielle Nephritis (einschliesslich akuter Fälle), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatininin, Proteinurie, Polyurie
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie
• -Die Prozentsätze der Patienten mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Doravirin oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)
• +Die Prozentsätze der Studienteilnehmer mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Doravirin oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
• +Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei erwachsenen Teilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)
• -Laborparameter bevorzugter Begriff (Einheit)/Limit Doravirine + 2 NRTI Einmal täglich N=383 DRV+r + 2 NRTI Einmal täglich N=383 Delstrigo Einmal täglich N=364 EFV/FTC/TDF Einmal täglich N=364
• +Laborparameter bevorzugter Begriff (Einheit)/Limit Doravirin + 2 NRTI Einmal täglich N=383 DRV+r + 2 NRTI Einmal täglich N=383 Delstrigo Einmal täglich N=364 EFV/FTC/TDF Einmal täglich N=364
• -Total Bilirubin
• +Gesamt-Bilirubin (mg/dl)
• -Jeder Patient wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen. ULN = Upper limit of normal range. Anmerkung: NRTIs = FTC/TDF oder ABC/3TC
• +Jeder Teilnehmer wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Teilnehmer mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen. ULN = Upper limit of normal range. Anmerkung: NRTIs = FTC/TDF oder ABC/3TC
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheit von Delstrigo wurde in einer offenen, einarmigen Studie (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)) bei 43 HIV-1-infizierten virologisch supprimierten und 2 therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren bis Woche 96 untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Studienteilnehmern war dem bei Erwachsenen ähnlich.
• +
• -Doravirin: Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtpyen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F.
• -Lamivudin: In Zellkulturen und bei mit Lamivudin behandelten Patienten wurden Lamivudin-resistente HIV-1-Varianten selektiert. Eine Genotypanalyse hat gezeigt, dass die Resistenz auf einer spezifischen Aminosäuresubstitution in der HIV-1-RT bei Codon 184 beruhte, bei der das Methionin entweder in Isoleucin oder Valin umgewandelt wurde (M184I/V).
• +Doravirin: Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtypen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F. Die Substitutionen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L und Y318F führten zu einer 3,4- bis 70-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin. Y318F führte in Kombination mit V106A, V106M, V108I oder F227C zu grösseren Abnahmen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin als Y318F allein, welche zu einer 10-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin führte.
• +Lamivudin: In Zellkulturen und bei mit Lamivudin behandelten Studienteilnehmern wurden Lamivudin-resistente HIV-1-Varianten selektiert. Eine Genotypanalyse hat gezeigt, dass die Resistenz auf einer spezifischen Aminosäuresubstitution in der HIV-1-RT bei Codon 184 beruhte, bei der das Methionin entweder in Isoleucin oder Valin umgewandelt wurde (M184I/V).
• -In erwachsenen Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• -Doravirin: In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Patienten durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Patienten im Resistenzanalyse-Subset (Patienten mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
• +In erwachsenen Studienteilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• +Doravirin: In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Teilnehmern durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset (Teilnehmer mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
• -Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Patienten im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Patienten im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.
• -Lamivudin und Tenofovir-DF: In einer gepoolten Analyse von antiretroviral naiven Patienten, die Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF erhielten, wurde eine Genotypisierung von HIV-1-Plasmaisolaten von allen Patienten mit HIV-1 RNA >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischen Versagen oder zum Zeitpunkt eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation vorgenommen. Bei 8 auswertbaren Patienten, die bis Woche 96 DOR/3TC/TDF erhielten, hatte sich eine genotypische Resistenz entwickelt. Bei den eingetretenen Resistenz-assoziierten Substitutionen handelte es sich um RT A62A/V, M41L, T69T/A und V75V/I (n = 1); K65R (n = 2) und M184V (n = 5).
• -In virologisch supprimierten erwachsenen Patienten
• -In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Patienten während der Behandlung mit Delstrigo eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Patient entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit seinem Basisschema. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
• +Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.
• +Lamivudin und Tenofovir-DF: In einer gepoolten Analyse von antiretroviral naiven Teilnehmern, die Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF erhielten, wurde eine Genotypisierung von HIV-1-Plasmaisolaten von allen Teilnehmern mit HIV-1 RNA >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen oder zum Zeitpunkt eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation vorgenommen. Bei 8 auswertbaren Patienten, die bis Woche 96 DOR/3TC/TDF erhielten, hatte sich eine genotypische Resistenz entwickelt. Bei den eingetretenen Resistenz-assoziierten Substitutionen handelte es sich um RT A62A/V, M41L, T69T/A und V75V/I (n = 1); K65R (n = 2) und M184V (n = 5).
• +In virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern
• +In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Teilnehmer während der Behandlung mit Delstrigo eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Teilnehmer entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit der Ausgangstherapie. Bei keinem der 24 Teilnehmer (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
• +In jugendlichen Studienteilnehmern
• +In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027; siehe Klinische Wirksamkeit), erfüllte keiner der Teilnehmer, die bei Studienbeginn virologisch supprimiert waren, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein behandlungsnaiver Teilnehmer, der das protokolldefinierte Kriterium für virologisches Versagen erfüllte (definiert als 2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatestergebnisse ≥200 Kopien/ml in oder nach Woche 24), wurde hinsichtlich einer Resistenzentwicklung ausgewertet; es wurde kein Auftreten einer genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir festgestellt.
• +
• -Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Patienten, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
• -Lamivudin: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die für Resistenz gegenüber Lamivudin verantwortliche Substitution M184I/V verleiht Resistenz gegen Emtricitabin. Lamivudin-resistente HIV-1-Mutanten waren auch kreuzresistent gegenüber Didanosin. Bei einigen mit Zidovudin plus Didanosin behandelten Patienten traten Isolate mit Resistenzen gegen multiple Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, einschliesslich Lamivudin, auf.
• -Tenofovir-DF: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die durch Tenofovir selektierte Substitution K65R in der HIV-1-RT wird auch bei einigen mit Abacavir oder Didanosin behandelten HIV-1-infizierten Patienten selektiert. HIV-1-Isolate mit der Substitution K65R zeigten auch eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und Lamivudin. Daher könnte es bei Patienten, in deren Virus die Substitution K65R vorliegt, zu einer Kreuzresistenz zwischen diesen NRTI kommen. Die klinisch durch Tenofovir-DF selektierte Substitution K70E führt zu verminderter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir. HIV-1-Isolate von Patienten (N = 20), deren HIV-1 im Mittel 3 Zidovudin-assoziierte Aminosäuresubstitutionen in der RT exprimierte (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F oder K219Q/E/N), zeigten eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir um den Faktor 3,1. Patienten, deren Virus eine L74V-RT-Substitution ohne Zidovudin-Resistenz-assoziierte Substitutionen exprimierte (N = 8), hatten ein vermindertes Ansprechen auf Tenofovir-DF. Zu Patienten, deren Virus eine Y115F-Substitution (N = 3), eine Q151M-Substitution (N = 2) oder eine T69-Insertion (N = 4) in der HIV-1-RT exprimierte, liegen begrenzte Daten vor; alle zeigten in den klinischen Studien ein vermindertes Ansprechen.
• +Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Studienteilnehmern, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
• +Lamivudin: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die für Resistenz gegenüber Lamivudin verantwortliche Substitution M184I/V verleiht Resistenz gegen Emtricitabin. Lamivudin-resistente HIV-1-Mutanten waren auch kreuzresistent gegenüber Didanosin. Bei einigen mit Zidovudin plus Didanosin behandelten Studienteilnehmern traten Isolate mit Resistenzen gegen multiple Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, einschliesslich Lamivudin, auf.
• +Tenofovir-DF: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die durch Tenofovir selektierte Substitution K65R in der HIV-1-RT wird auch bei einigen mit Abacavir oder Didanosin behandelten HIV-1-infizierten Patienten selektiert. HIV-1-Isolate mit der Substitution K65R zeigten auch eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und Lamivudin. Daher könnte es bei Patienten, in deren Virus die Substitution K65R vorliegt, zu einer Kreuzresistenz zwischen diesen NRTI kommen. Die klinisch durch Tenofovir-DF selektierte Substitution K70E führt zu verminderter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir. HIV-1-Isolate von Patienten (N = 20), deren HIV-1 im Mittel 3 Zidovudin-assoziierte Aminosäuresubstitutionen in der RT exprimierte (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F oder K219Q/E/N), zeigten eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir um den Faktor 3,1. Studienteilnehmer, deren Virus eine L74V-RT-Substitution ohne Zidovudin-Resistenz-assoziierte Substitutionen exprimierte (N = 8), hatten ein vermindertes Ansprechen auf Tenofovir-DF. Zu Patienten, deren Virus eine Y115F-Substitution (N = 3), eine Q151M-Substitution (N = 2) oder eine T69-Insertion (N = 4) in der HIV-1-RT exprimierte, liegen begrenzte Daten vor; alle zeigten in den klinischen Studien ein vermindertes Ansprechen.
• -Erwachsene Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• -Die Wirksamkeit von Delstrigo stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten (n = 1494).
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Patienten mindestens 1 Gabe von Doravirin einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• +Erwachsene Studienteilnehmer ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• +Die Wirksamkeit von Delstrigo stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Teilnehmern (n = 1494).
• +In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Teilnehmer mindestens 1 Gabe von Doravirin einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• -In DRIVE-FORWARD zeigte Doravirin eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Doravirin und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw. 186 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 224 bzw.207 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
• +In DRIVE-FORWARD zeigte Doravirin eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100ʹ000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Doravirin und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw. 186 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 224 bzw.207 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
• -≤100'000 Kopien/ml 76% (N = 297) 67% (N = 303) 80% (N = 291) 77% (N = 282)
• ->100'000 Kopien/ml 62% (N = 82) 60% (N = 72) 67% (N = 73) 62% (N = 82)
• +≤100ʹ000 Kopien/ml 76% (N = 297) 67% (N = 303) 80% (N = 291) 77% (N = 282)
• +>100ʹ000 Kopien/ml 62% (N = 82) 60% (N = 72) 67% (N = 73) 62% (N = 82)
• -#Für Woche 96 wurden Patienten mit fehlender HIV-1-RNA aufgrund eines Reagenz-Rückrufs durch den Hersteller Abbott von der Analyse ausgeschlossen. * Die 95%-KI für die Behandlungsunterschiede wurden mit der Stratum-bereinigten Mantel-Haenszel-Methode berechnet. ¶ Von zwei Patienten war der virale Subtyp nicht verfügbar. Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
• +#Für Woche 96 wurden Teilnehmer mit fehlender HIV-1-RNA aufgrund eines Reagenz-Rückrufs durch den Hersteller Abbott von der Analyse ausgeschlossen. * Die 95%-KI für die Behandlungsunterschiede wurden mit der Stratum-bereinigten Mantel-Haenszel-Methode berechnet. ¶ Von zwei Teilnehmern war der virale Subtyp nicht verfügbar. Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
• -Bei P007 handelte es sich um eine Phase-2b-Studie bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu einer von 4 Doravirin-Dosen oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle Teilnehmer, die Doravirin zugewiesen worden waren, auf Doravirin 100 mg umgestellt (beziehungsweise unter dieser Dosis belassen). Weitere Patienten wurden in Teil II entweder Doravirin 100 mg oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, zurandomisiert. In beiden Studienteilen wurden Doravirin und EFV verblindet verabreicht, während die Gabe von FTC/TDF offen erfolgte.
• +Bei P007 handelte es sich um eine Phase-2b-Studie bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten erwachsenen Teilnehmern (n = 340). In Teil I wurden die Teilnehmer zu einer von 4 Doravirin-Dosen oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle Teilnehmer, die Doravirin zugewiesen worden waren, auf Doravirin 100 mg umgestellt (beziehungsweise unter dieser Dosis belassen). Weitere Teilnehmer wurden in Teil II entweder Doravirin 100 mg oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, zurandomisiert. In beiden Studienteilen wurden Doravirin und EFV verblindet verabreicht, während die Gabe von FTC/TDF offen erfolgte.
• -Tabelle 5: Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 für Protokoll 007 (Snapshot-Analyse der FDA)
• +Tabelle 5: Anteil (%) der Teilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 für Protokoll 007 (Snapshot-Analyse der FDA)
• -Virologisch supprimierte erwachsene Patienten
• -Die Wirksamkeit der Umstellung auf Delstrigo von einem Basisschema, das aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten mussten in ihrem Basisschema mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie virologisch supprimiert worden sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn auf Delstrigo umzustellen (n = 447, Immediate Switch Group ISG) oder bis zur 24. Woche auf ihrem Basisschema zu bleiben, woraufhin sie auf Delstrigo umstellten (n = 223, Delayed Switch Group DSG). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Patienten bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
• -In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine sofortige Umstellung auf Delstrigo in Woche 48 einer Fortsetzung des Basisschemas in Woche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in jeder Behandlungsgruppe. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Virologisch supprimierte erwachsene Studienteilnehmer
• +Die Wirksamkeit der Umstellung auf Delstrigo von einer Ausgangstherapie, das aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Teilnehmer mussten unter ihrer Ausgangstherapie mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie virologisch supprimiert sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Teilnehmer wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn auf Delstrigo umzustellen (n = 447, Immediate Switch Group ISG) oder bis zur 24. Woche bei ihrer Ausgangstherapie zu bleiben, woraufhin sie auf Delstrigo umstellten (n = 223, Delayed Switch Group DSG). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Teilnehmer bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
• +In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde zu Woche 48 gezeigt, dass eine sofortige Umstellung auf Delstrigo einer Fortsetzung der Ausgangstherapie bis Woche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Teilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in beiden Behandlungsgruppen. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Ansprechen Delstrigo Einmal täglich ISG Basisschema DSG
• - Woche 48 N=447 Woche 24 N=223
• + Delstrigo Einmal täglich ISG Ausgangstherapie DSG
• +Ansprechen Woche 48 N=447 Woche 24 N=223
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Fenster 8% 4%
• +Keine virologischen Daten innerhalb des Zeitfensters 8% 4%
• -Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline- und demographischer Kategorie
• +Anteil (%) der Teilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline- und demographischer Kategorie
• -CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm³)
• -<200 Zellen/mm³ 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• -≥200 Zellen/mm³ 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• -* Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet. † Beinhaltet Patienten, die die Einnahme der Studienmedikation oder die Studienteilnahme vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24 für DSG wegen mangelnder oder verlorener Wirksamkeit abbrachen sowie Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Fenster für ISG und im Woche-24-Fenster für DSG. ‡ Schliesst Patienten ein, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) oder Todes die Studie abgebrochen haben, wenn dies zu fehlenden virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des angegebenen Zeitfensters führte. § Weitere Gründe waren: Lost to follow-up, Non-Compliance mit der Studienmedikation, ärztliche Entscheidung, Prüfplanverletzung, Abbruch durch den Teilnehmer. Basisschema = Ritonavir oder Cobicistat-geboostete PI (insbesondere Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), oder Cobicistat-geboostetes Elvitegravir oder NNRTI (insbesondere Efavirenz, Nevirapin oder Rilpivirin), jeweils verabreicht mit zwei NRTIs.
• +CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• +<200 Zellen/mm3 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• +≥200 Zellen/mm3 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• +* Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet. † Beinhaltet Teilnehmer, die die Einnahme der Studienmedikation oder die Studienteilnahme vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24 für DSG wegen mangelnder oder verlorener Wirksamkeit abbrachen, sowie Teilnehmer mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Fenster für ISG und im Woche-24-Fenster für DSG. ‡ Schliesst Teilnehmer ein, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) oder Todes die Studie abgebrochen haben, wenn dies zu fehlenden virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des angegebenen Zeitfensters führte. § «Andere Gründe» waren: Lost to follow-up, Non-Compliance mit der Studienmedikation, ärztliche Entscheidung, Prüfplanverletzung, Abbruch durch den Teilnehmer. Ausgangstherapie = Ritonavir oder Cobicistat-geboostete PI (insbesondere Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), oder Cobicistat-geboostetes Elvitegravir oder NNRTI (insbesondere Efavirenz, Nevirapin oder Rilpivirin), jeweils verabreicht mit zwei NRTIs.
• +Pädiatrische Population
• +Die Wirksamkeit von Delstrigo bei Jugendlichen ab 12 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg wird durch Nachweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Erwachsenen und aus einer offenen Studie bei virologisch supprimierten oder therapienaiven pädiatrischen Teilnehmern im Alter von 12 bis <18 Jahren unterstützt. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Exposition von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir waren bei diesen pädiatrischen Teilnehmern ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Wirksamkeit von Delstrigo wurde in einer offenen, einarmigen Studie bei 45 HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren untersucht (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)); 43 virologisch supprimierte Teilnehmer wurden auf Delstrigo umgestellt und 2 therapienaive Teilnehmer begannen eine Therapie mit Delstrigo.
• +Zu Baseline betrug das mediane Alter der Teilnehmer 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17), 58% waren weiblich, 78% waren asiatischer Herkunft und 22% waren Schwarz. Die mediane CD4+-T-Zellzahl betrug bei Studienbeginn 713 Zellen/mm3 (Bereich: 84 bis 1397). Nach der Umstellung auf bzw. Initiierung von Delstrigo erreichten oder behielten – gemäss FDA-Snapshot-Algorithmus – in Woche 48 41/45 Teilnehmer (91,1%; 95% KI [78,8; 97,5]) eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, und in Woche 96 37/45 (82,2%; 95% KI [67,9; 92,0]) Teilnehmer.
• +
• -Nach Einmalgabe einer Delstrigo-Tablette an gesunde Probanden (N = 24) im Nüchternzustand waren vergleichbare Expositionen gegenüber Doravirin, Lamivudin und Tenofovir zu verzeichnen wie bei einer Verabreichung von Doravirin-Tabletten (100 mg) plus Lamivudin-Tabletten (300 mg) plus Tenofovir-DF-Tabletten (300 mg).
• -Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden sowie bei HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC0-24, Cmax und C24 bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD. Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• -Tabelle 7: pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Doravirin
• +Nach Einmalgabe einer Delstrigo-Tablette an gesunde Studienteilnehmer (N = 24) im Nüchternzustand waren vergleichbare Expositionen gegenüber Doravirin, Lamivudin und Tenofovir zu verzeichnen wie bei einer Verabreichung von Doravirin-Tabletten (100 mg) plus Lamivudin-Tabletten (300 mg) plus Tenofovir-DF-Tabletten (300 mg).
• +Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden sowie bei HIV-1-infizierten Studienteilnehmern untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Teilnehmern vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC0-24, Cmax und C24 bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD. Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• +Tabelle 7: Pharmakokinetische Steady-State Parameter für Doravirin
• -Doravirin: Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, CYP3A4-abhängigen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.
• +Doravirin: Die terminale Halbwertszeit (t½) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, CYP3A4-abhängigen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.
• -Lamivudin: Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%). Die hepatische Metabolisierung beträgt weniger als 10%. Im Vergleich zur Plasmahalbwertszeit von Lamivudin (5-7 Stunden) besitzt das aktive Molekül (intrazelluläres Lamivudintriphosphat) mit 16-19 Stunden eine lange Halbwertszeit in der Zelle.
• +Lamivudin: Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%). Die hepatische Metabolisierung beträgt weniger als 10%. Die Plasmahalbwertszeit von Lamivudin nach oraler Verabreichung beträgt 18 bis 19 Stunden, und der aktive Anteil, das intrazelluläre Lamivudintriphosphat, hat eine verlängerte terminale Halbwertszeit in der Zelle (16 bis 19 Stunden).
• -Die Einmalgabe einer Delstrigo-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit an gesunde Probanden resultierte in einem Anstieg der C24 von Doravirin um 26%, während die AUC und Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieben. Die Cmax von Lamivudin nahm mit einer fettreichen Mahlzeit um 19% ab, während die AUC nicht in signifikantem Mass beeinflusst wurde. Mit einer fettreichen Mahlzeit nahm die Cmax von Tenofovir um 12% ab und die AUC nahm um 27% zu. Diese Unterschiede in der Pharmakokinetik werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• +Die Einmalgabe einer Delstrigo-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit an gesunde Studienteilnehmer resultierte in einem Anstieg der C24 von Doravirin um 26%, während die AUC und Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieben. Die Cmax von Lamivudin nahm mit einer fettreichen Mahlzeit um 19% ab, während die AUC nicht in signifikantem Mass beeinflusst wurde. Mit einer fettreichen Mahlzeit nahm die Cmax von Tenofovir um 12% ab und die AUC nahm um 27% zu. Diese Unterschiede in der Pharmakokinetik werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Doravirin: Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Doravirin: Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Teilnehmer mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Teilnehmern ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Tenofovir-DF: Die Pharmakokinetik von Tenofovir nach Gabe von 300 mg Tenofovir-DF wurde an gesunden Probanden mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofovir beobachtet.
• +Tenofovir-DF: Die Pharmakokinetik von Tenofovir nach Gabe von 300 mg Tenofovir-DF wurde bei nicht-HIV-infizierten Studienteilnehmer mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Zwischen Teilnehmern mit eingeschränkter Leberfunktion und Teilnehmern ohne Einschränkung der Leberfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofovir beobachtet.
• -Doravirin: Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Patienten mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Patienten mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Patienten mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Doravirin: Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Teilnehmer mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Teilnehmern ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Teilnehmern mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Teilnehmer mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Teilnehmer mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Teilnehmer mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Teilnehmer mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• - Kriterium Kreatinin-Clearance (Anzahl Patienten)
• + Kriterium Kreatinin-Clearance (Anzahl Studienteilnehmer)
• -In einer Phase-1-Studie sowie in einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin zwischen Personen ab 65 Jahren und Personen unter 65 Jahren festgestellt. Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Tenofovir bei über 65 Jahre alten Personen wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer Phase-1-Studie sowie in einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin zwischen Teilnehmer ab 65 Jahren und Teilnehmer unter 65 Jahren festgestellt. Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Tenofovir bei über 65 Jahre alten Teilnehmern wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Delstrigo wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die mittleren Doravirinexpositionen waren bei 54 pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 35 kg, die Doravirin oder Delstrigo in IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erhielten, ähnlich wie bei Erwachsenen nach Verabreichung von Doravirin oder Delstrigo. Die Lamivudin- und Tenofovirexpositionen waren bei pädiatrischen Patienten nach Verabreichung von Delstrigo ähnlich wie bei Erwachsenen nach Verabreichung von Delstrigo (Tabelle 9).
• +Tabelle 9: Steady-State Pharmakokinetik für Doravirin, Lamivudin und Tenofovir nach Verabreichung von Doravirin oder Delstrigo bei HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 35 kg
• +Parameter* Doravirin† Lamivudin‡ Tenofovir‡
• +AUC0-24 (µg•h/ml) 16,4 (24) 11,3 (28) 2,55 (14)
• +Cmax (µg/ml) 1,03 (16) 2,1 (24) 0,293 (37)
• +C24 (µg/ml) 0,379 (42) 0,0663 (55) 0,0502 (9)
• +*Als geometrisches Mittel dargestellt (%CV: geometrischer Variationskoeffizient) †Aus Populations-PK-Analyse (n=54) ‡Aus intensiver PK-Analyse (n=10) Abkürzungen: AUC=area under the time concentration curve (Fläche unter der Zeitkonzentrationskurve); Cmax=maximale Konzentration; C24=Konzentration nach 24 Stunden
• +
• +Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Delstrigo wurden bei Patienten unter 12 Jahren oder mit einem Gewicht von unter 35 kg nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Doravirin: In einer populationspharmakokinetischen Analyse zur Anwendung von Doravirin bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Ethnien festgestellt.
• +Doravirin: In einer populationspharmakokinetischen Analyse zur Anwendung von Doravirin bei gesunden und HIV-1-infizierten Studienteilnehmern wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Ethnien festgestellt.
• -Bei den 4 untersuchten Tierarten wurden Hinweise auf renale Toxizität verzeichnet. Bei den Tieren waren unterschiedlich starke Erhöhungen von Serum-Kreatinin, BUN, Glukosurie, Proteinurie, Phosphaturie und/oder Kalzurie sowie Verminderungen der Phosphatspiegel im Serum zu beobachten. Diese toxischen Effekte wurden bei Expositionen (bezogen auf die AUC) vom 2- bis 20-Fachen der Humanexposition verzeichnet. In welcher Beziehung die renalen Anomalien, insbesondere die Phosphaturie, zur Knochentoxizität stehen, ist nicht bekannt.
• +Bei den 4 untersuchten Tierarten wurden Hinweise auf renale Toxizität verzeichnet. Bei den Tieren waren unterschiedlich starke Erhöhungen von Serum-Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Glukosurie, Proteinurie, Phosphaturie und/oder Kalzurie sowie Verminderungen der Phosphatspiegel im Serum zu beobachten. Diese toxischen Effekte wurden bei Expositionen (bezogen auf die AUC) vom 2- bis 20-Fachen der Humanexposition verzeichnet. In welcher Beziehung die renalen Anomalien, insbesondere die Phosphaturie, zur Knochentoxizität stehen, ist nicht bekannt.
• -Doravirin: Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/post-partum-Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
• -Doravirin trat nach vom 6. Gestationstag bis zum 14. Laktationstag erfolgter oraler Verabreichung (450 mg/kg/Tag) in die Milch säugender Ratten über; die Konzentrationen in der Milch lagen beim etwa 1,5-Fachen der maternalen Plasmakonzentrationen, gemessen 2 Stunden nach Gabe am Laktationstag 14.
• +Doravirin: Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen (GD) 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an GD 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. GD und dem 20. Laktationstag/post-partum-Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. GD gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
• +Doravirin trat nach vom 6. GD bis zum 14. Laktationstag erfolgter oraler Verabreichung (450 mg/kg/Tag) in die Milch säugender Ratten über; die Konzentrationen in der Milch lagen beim etwa 1,5-Fachen der maternalen Plasmakonzentrationen, gemessen 2 Stunden nach Gabe am Laktationstag 14.
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• +Luzern
• -November 2020.
• -S-CCDS-MK1439A-T-122018+062020/96week-HA-round1+RCN000013688-CH
• +Oktober 2024
• +S-CCDS-MK1439A-T-042024/ RCN000026986-CH