• -Wirkstoff: Eine Tablette enthält 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat) als Wirkstoffe.
• -Hilfsstoffe: Eine Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromelloseacetatsuccinat, Magnesiumstearat (E470b), mikrokristalline Cellulose (E460) und Natriumstearylfumarat. Die Tabletten sind mit einem Film überzogen, der die folgenden Hilfsstoffe enthält: Hypromellose (E464), Eisenoxid gelb (E172), Laktosemonohydrat, Titandioxid (E171) und Triacetin (E1518) und Carnaubawachs (E903).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat).
• +Wirkstoffe
• +Eine Tablette enthält 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat) als Wirkstoffe.
• +Hilfsstoffe
• +Eine Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromelloseacetatsuccinat, Magnesiumstearat (E470b), mikrokristalline Cellulose (E460) und Natriumstearylfumarat. Die Tabletten sind mit einem Film überzogen, der die folgenden Hilfsstoffe enthält: Hypromellose (E464), Eisenoxid gelb (E172), Laktosemonohydrat, Titandioxid (E171) und Triacetin (E1518) und Carnaubawachs (E903).
• -Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Versäumte Dosis
• -Wenn der Patient eine Dosis von Delstrigo versäumt hat, sollte er Delstrigo so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Delstrigo wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Delstrigo erforderlich. Delstrigo wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Da es sich bei Delstrigo um eine Fixdosis-Kombinationstablette handelt und die Dosierung von Lamivudin und Tenofovir-DF nicht verändert werden kann, sollten Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min nicht mit Delstrigo behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Da es sich bei Delstrigo um eine Fixdosis-Kombinationstablette handelt und die Dosierung von Lamivudin und Tenofovir-DF nicht verändert werden kann, sollten Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min nicht mit Delstrigo behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Delstrigo erforderlich. Delstrigo wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Delstrigo wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn der Patient eine Dosis von Delstrigo versäumt hat, sollte er Delstrigo so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.
• -Delstrigo darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die starke Enzyminduktoren für Cytochrom P450 (CYP)3A sind, da es zu bedeutenden Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen kommen kann, die eine Reduktion der Wirksamkeit von Delstrigo nach sich ziehen können (siehe «Interaktionen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören unter anderem:
• +Delstrigo darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die starke Enzyminduktoren für Cytochrom P450 (CYP) 3A sind, da es zu bedeutenden Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen kommen kann, die eine Reduktion der Wirksamkeit von Delstrigo nach sich ziehen können (siehe «Interaktionen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören unter anderem:
• -Patienten mit HIV und Hepatitis B oder C-Virus Koinfektion
• +Patienten mit HIV und Hepatitis B- oder C-Virus-Koinfektion
• -Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.
• +Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis, Guillain-Barré-Syndrom und Autoimmunhepatitis) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.
• -Osteonekrose:
• +Osteonekrose
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Delstrigo
• -Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren mittels einer Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion eliminiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), kann die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion verringern oder um die aktive tubuläre Sekretion über OAT1, OAT3 oder MRP4 konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Tenofovir erhöhen.
• -Einfluss von Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren mittels einer Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion eliminiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), kann die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion verringern oder um die aktive tubuläre Sekretion über OAT1, OAT3 oder MRP4 konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Tenofovir erhöhen.
• +Wirkung von Delstrigo auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln zusammen verabreicht wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).
• -Auf der Grundlage von In-vitro-Experimenten und des bekannten Eliminationswegs von Tenofovir ist das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln gering. Tenofovir hemmte auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (~300-fach) waren als die in-vivo-Konzentrationen, nicht die in-vitro Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten, CYP450-Isoenzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2) vermittelt wird. Tenofovirdisoproxil in einer Konzentration von 100 µmol/l hatte keinen Einfluss auf die CYP450-Isoenzyme, ausser auf CYP1A1/2, wo eine kleine (6%), aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus beobachtet wurde. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen zwischen Tenofovir-DF und CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten.
• +Auf der Grundlage von In-vitro-Experimenten und des bekannten Eliminationswegs von Tenofovir ist das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln gering. Tenofovir hemmte auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (~300-fach) waren als die In-vivo-Konzentrationen, nicht die In-vitro Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten, CYP450-Isoenzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2) vermittelt wird. Tenofovirdisoproxil in einer Konzentration von 100 µmol/l hatte keinen Einfluss auf die CYP450-Isoenzyme, ausser auf CYP1A1/2, wo eine kleine (6%), aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus beobachtet wurde. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen zwischen Tenofovir-DF und CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten.
• -Pantoprazol (40 mg QD, Doravirin 100 mg SD) �� Doravirin AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0.76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Pantoprazol (40 mg QD, Doravirin 100 mg SD) �� Doravirin AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Interaktion mit keinem der Bestandteile von Delstrigo untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit diesen Wirkstoffen zu verabreichen
• +Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit diesen Wirkstoffen zu verabreichen
• -Einmalgabe Rifampicin (600 mg SD, Doravirin 100 mg SD) Mehrfachgabe Rifampicin (600 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ↓ Doravirin AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifampicin zu verabreichen
• -Rifapentin Interaktion mit keinem der Bestandteile von Delstrigo untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifapentin zu verabreichen
• +Einmalgabe Rifampicin (600 mg SD, Doravirin 100 mg SD) Mehrfachgabe Rifampicin (600 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↔ Doravirin AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ↓ Doravirin AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifampicin zu verabreichen.
• +Rifapentin Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifapentin zu verabreichen.
• -Mitotan Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Mitotan zu verabreichen
• +Mitotan Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Mitotan zu verabreichen.
• -Ketoconazol (400 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↑ Doravirin AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen .
• -Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Interaktion mit keinem der Bestandteile von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Ketoconazol (400 mg QD, Doravirin 100 mg SD) ↑ Doravirin AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung.
• +Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Interaktion mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung.
• -Diltiazem Verapamil Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung empfohlen .
• +Diltiazem Verapamil Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition von CYP3A) Keine Dosisanpassung.
• -Ledipasvir + Sofosbuvir (90 mg Ledipasvir SD + 400 mg Sofosbuvir SD, Doravirin 100 mg SD) �� Doravirin AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ Ledipasvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ Sofosbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↑ Tenofovir Patienten, die Delstrigo gleichzeitig mit Ledipasvir/Sofosbuvir erhalten, sollten auf mit Tenofovir-DF assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Sofosbuvir/Velpatasvir Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↑ Tenofovir Patienten, die Delstrigo gleichzeitig mit Sofosbuvir/Velpatasvir erhalten, sollten auf mit Tenofovir-DF assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• +Ledipasvir + Sofosbuvir (90 mg Ledipasvir SD + 400 mg Sofosbuvir SD, Doravirin 100 mg SD) �� Doravirin AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔ Ledipasvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔ Sofosbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↑ Tenofovir Patienten, die Delstrigo gleichzeitig mit Ledipasvir/Sofosbuvir erhalten, sollten auf mit Tenofovir-DF assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• +Sofosbuvir/Velpatasvir Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↑ Tenofovir Patienten, die Delstrigo gleichzeitig mit Sofosbuvir/Velpatasvir erhalten, sollten auf mit Tenofovir-DF assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) Interaktion mit einem der Bestandteile von Delstrigo nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Johanniskraut zu verabreichen
• +Johanniskraut (Hypericum perforatum) Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↓ Doravirin (Induktion von CYP3A) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen Delstrigo frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Johanniskraut zu verabreichen.
• -Tacrolimus Sirolimus Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↓ Tacrolimus, Sirolimus (Induktion von CYP3A) Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus sollten überwacht werden, da für diese Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
• +Tacrolimus, Sirolimus Interaktion mit Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Erwartet: ↔ Doravirin ↓ Tacrolimus, Sirolimus (Induktion von CYP3A) Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus sollten überwacht werden, da für diese Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
• -Midazolam (2 mg SD, Doravirin 120 mg QD) �� Midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Midazolam (2 mg SD, Doravirin 120 mg QD) �� Midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Patienten entweder Doravirin 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 1,6% der Patienten in der Doravirin-Gruppe und bei 3,4% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Patienten entweder Delstrigo (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3,0% der Patienten in der Delstrigo-Gruppe und bei 7,4% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• +In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Patienten entweder Doravirin 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Doravirin-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• +In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Patienten entweder Delstrigo (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der Delstrigo-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
• -Die Sicherheit von Delstrigo bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Patienten in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Patienten von einem Basisschema, bestehend aus zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem Elvitegravir oder ein NNRTI, zu Delstrigo gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil in virologisch supprimierten erwachsenen Patienten vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten.
• +Die Sicherheit von Delstrigo bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Patienten in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Patienten von einem Basisschema, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonaviroder Cobicistat-geboosteten Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem Elvitegravir oder ein NNRTI, zu Delstrigo gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil in virologisch supprimierten erwachsenen Patienten vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten.
• -Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von Delstrigo mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Patienten überein.
• +Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von Delstrigo mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Patienten überein.
• -Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravririn/Lamivudin/Tenofovir-DF
• +Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir-DF
• -Selten Agression, Halluzination, Anpassungsstörung, Stimmungsänderung, Schlafwandeln
• +Selten Aggression, Halluzination, Anpassungsstörung, Stimmungsänderung, Schlafwandeln
• -Häufig Erschöpfung, Fieber*
• +Häufig Ermüdung, Fieber*
• -† Diese Nebenwirkung kann als Konsequenz der proximalen renale Tubulopathie auftreten. Es wird nicht davon ausgegangen, dass sie bei Abwesenheit dieser Erkrankung kausal mit Tenofovirdisoproxil verbunden ist.
• +† Diese Nebenwirkung kann als Konsequenz der proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Es wird nicht davon ausgegangen, dass sie bei Abwesenheit dieser Erkrankung kausal mit Tenofovirdisoproxil verbunden ist.
• -2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Stimmung, endogene Depression und persistierende Depression
• +2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Verstimmung, endogene Depression und persistierende Depression
• -9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: hepatozelluläre Schädigung
• +9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: Alaninaminotransferase erhöht und hepatozelluläre Schädigung
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett
• -Endokrine Erkrankungen: Hyperglykämie
• -Allgemeine Erkrankungen: Schwäche
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie (einschliesslich Erythrozytenaplasie und schwerer Anämie, die unter Therapie fortschreitet)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett.
• +Endokrine Erkrankungen: Hyperglykämie.
• +Allgemeine Erkrankungen: Schwäche.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie (einschliesslich Erythrozytenaplasie und schwerer Anämie, die unter Therapie fortschreitet).
• -Überempfindlichkeit: Anaphylaxie, Urtikaria
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Muskelschwäche, Erhöhung der CPK, Rhabdomyolyse
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, Pruritus
• +Überempfindlichkeit: Anaphylaxie, Urtikaria.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Muskelschwäche, Erhöhung der CPK, Rhabdomyolyse.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, Pruritus.
• -Erkrankungen des Immunsystems: allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem
• -Stoffwechsel- und Ernaehrungsstörungen: Laktatazidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis, erhöhte Amylase, Bauchschmerzen
• -Leber- und Gallenerkrankungen: Steatosis hepatis, Hepatitis, erhöhte Leberenzymwerte (am häufigsten AST, ALT, gamma-GT)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen, die zu Frakturen beitragen können), Muskelschwäche, Myopathie
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege: akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, Fanconi-Syndrom, proximale Nierentubulopathie, interstitielle Nephritis (einschliesslich akuter Fälle), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatininin, Proteinurie, Polyurie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie
• +Erkrankungen des Immunsystems: allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Laktatazidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis, erhöhte Amylase, Bauchschmerzen.
• +Leber- und Gallenerkrankungen: Steatosis hepatis, Hepatitis, erhöhte Leberenzymwerte (am häufigsten AST, ALT, gamma-GT).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen, die zu Frakturen beitragen können), Muskelschwäche, Myopathie.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege: akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, Fanconi-Syndrom, proximale Nierentubulopathie, interstitielle Nephritis (einschliesslich akuter Fälle), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatininin, Proteinurie, Polyurie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie.
• -Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungshistorie in DRIVE-AHEAD (Woche 96)
• -Laborparameter bevorzugter Begriff (Einheit)/Limit Delstrigo Einmal täglich N=364 EFV/FTC/TDF Einmal täglich N=364
• +Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)
• + DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
• +Laborparameter bevorzugter Begriff (Einheit)/Limit Doravirine + 2 NRTI Einmal täglich N=383 DRV+r + 2 NRTI Einmal täglich N=383 Delstrigo Einmal täglich N=364 EFV/FTC/TDF Einmal täglich N=364
• -1,1 - <1,6 x ULN 5% 0%
• -1,6 - <2,6 x ULN 2% 0%
• -≥2,6 x ULN 1% <1%
• +1,1 - <1,6 x ULN 6% 2% 5% 0%
• +1,6 - <2,6 x ULN 2% <1% 2% 0%
• +≥2,6 x ULN <1% 0% 1% <1%
• ->1,3 – 1,8 x ULN oder Anstieg von >0,3 mg/dl über den Ausgangswert 3% 2%
• ->1,8 x ULN oder Anstieg von ≥1,5 x über den Ausgangswert 3% 2%
• +>1,3 - 1,8 x ULN oder Anstieg von >0,3 mg/dl über den Ausgangswert 4% 6% 3% 2%
• +>1,8 x ULN oder Anstieg von ≥1,5 x über den Ausgangswert 4% 4% 3% 2%
• -2,5 - <5,0 x ULN 3% 3%
• -≥5,0 x ULN 1% 4%
• +2,5 - <5,0 x ULN 5% 4% 3% 3%
• +≥5,0 x ULN 2% 2% 1% 4%
• -2,5 - <5,0 x ULN 4% 4%
• -≥5,0 x ULN 1% 3%
• +2,5 - <5,0 x ULN 4% 2% 4% 4%
• +≥5,0 x ULN 2% 3% 1% 3%
• -2,5 - <5,0 x ULN <1% 1%
• -≥5,0 x ULN 0% <1%
• +2,5 - <5,0 x ULN <1% 1% <1% 1%
• +≥5,0 x ULN 0% <1% 0% <1%
• -1,5 - <3,0 x ULN 6% 4%
• -≥3,0 x ULN 2% 3%
• +1,5 - <3,0 x ULN 7% 6% 6% 4%
• +≥3,0 x ULN 3% 4% 2% 3%
• -6,0 - <10,0 x ULN 3% 3%
• -≥10,0 x ULN 4% 6%
• +6,0 - <10,0 x ULN 3% 3% 3% 3%
• +≥10,0 x ULN 5% 6% 4% 6%
• -≥300 mg/dl 1% <1%
• +≥300 mg/dl 0% 1% 1% <1%
• -≥190 mg/dl <1% 2%
• +≥190 mg/dl <1% 4% <1% 2%
• ->500 mg/dl 1% 3%
• -ULN = Upper limit of normal range. Jeder Patient wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen.
• +>500 mg/dl 1% 2% 1% 3%
• +Jeder Patient wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Patienten mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen. ULN = Upper limit of normal range. Anmerkung: NRTIs = FTC/TDF oder ABC/3TC
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: J05AR24
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +J05AR24
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +
• -Behandlungsnaive Patienten
• -Doravirin: In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Patienten durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden neue Doravirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen bei 7 von 30 Patienten im Resistenzanalyse-Subset (Patienten mit >400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
• -Zu den neuen Doravirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.
• -Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Patienten im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavir-Resistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 12 von 24 Patienten im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenz-assoziierte Resistenz-Substitutionen beobachtet.
• -Lamivudin und Tenofovir-DF: In einer gepoolten Analyse von antiretroviral naiven Patienten, die Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF erhielten, wurde eine Genotypisierung von HIV-1-Plasmaisolaten von allen Patienten mit HIV-1 RNA >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischen Versagen in Woche 48 oder zum Zeitpunkt eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation vorgenommen. Bei 7 auswertbaren Patienten hatte sich eine genotypische Resistenz entwickelt. Bei den eingetretenen resistenzassoziierten Substitutionen handelte es sich um RT M41L (n = 1), K65R (n = 2) und M184V/I (n = 4).
• -Virologisch supprimierte Patienten
• -In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Patienten während der Behandlung mit Delstrigo eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, 3TC oder TDF nach sofortigem (n=447) oder verzögertem Wechsel zu Delstrigo (n=209). Ein Patient entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen 3TC und FTC während der Behandlung mit ihrem Basisschema. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
• +In erwachsenen Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• +Doravirin: In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Patienten durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Patienten im Resistenzanalyse-Subset (Patienten mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
• +Zu den neuen Doravirinresistenz-assoziierten Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.
• +Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Patienten im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Patienten im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.
• +Lamivudin und Tenofovir-DF: In einer gepoolten Analyse von antiretroviral naiven Patienten, die Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF erhielten, wurde eine Genotypisierung von HIV-1-Plasmaisolaten von allen Patienten mit HIV-1 RNA >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischen Versagen oder zum Zeitpunkt eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation vorgenommen. Bei 8 auswertbaren Patienten, die bis Woche 96 DOR/3TC/TDF erhielten, hatte sich eine genotypische Resistenz entwickelt. Bei den eingetretenen Resistenz-assoziierten Substitutionen handelte es sich um RT A62A/V, M41L, T69T/A und V75V/I (n = 1); K65R (n = 2) und M184V (n = 5).
• +In virologisch supprimierten erwachsenen Patienten
• +In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Patienten während der Behandlung mit Delstrigo eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Patient entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit seinem Basisschema. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
• -Doravirin: HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Mit Doravirin konnten folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen supprimiert werden: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten unter klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Ein Spektrum von 96 verschiedenen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Subsitutionen wurde auf seine Empfindlichkeit gegen Doravirin getestet. Klinische Isolate, welche die Y188L-Substitution alleine oder in Kombination mit K103N oder V106I, V106A in Kombination mit G190A und F227L, oder E138K in Kombination mit Y181C und M230L aufwiesen, zeigten eine um mehr als den Faktor 100 reduzierte Empfindlichkeit gegen Doravirin.
• -Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Bei 6 von 7 Patienten, bei denen sich eine Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay eine phänotypische Resistenz gegen EFV und Nevirapin festzustellen, bei 3 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 2 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
• +Doravirin: HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Doravirin konnte folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten.
• +Ein Spektrum von 96 verschiedenen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Substitutionen wurde auf seine Empfindlichkeit gegen Doravirin getestet. Klinische Isolate, welche die Y188L-Substitution alleine oder in Kombination mit K103N oder V106I, V106A in Kombination mit G190A und F227L, oder E138K in Kombination mit Y181C und M230L aufwiesen, zeigten eine um mehr als den Faktor 100 reduzierte Empfindlichkeit gegen Doravirin.
• +Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Patienten, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
• -Pharmakodynamik
• -Behandlungsnaive erwachsene Patienten
• -Die Wirksamkeit von Delstrigo stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 48-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten (n = 1494).
• -In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Patienten mindestens 1 Gabe von Doravirin einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• -In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200/mm3. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• -Die Woche-48-Ergebnisse aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Übersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.
• -In DRIVE-FORWARD zeigte Doravirin eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Doravirin und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw.186/mm3 an.
• -In DRIVE-AHEAD zeigte Delstrigo eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+ T-Zell-Zahlen in der Delstrigo und der EFV/FTC/TDF-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 198 bzw.188/mm3 an.
• -Tabelle 4: Virologisches Ansprechen in Woche 48 (Snapshot-Analyse der FDA)
• +Erwachsene Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• +Die Wirksamkeit von Delstrigo stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten (n = 1494).
• +In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Patienten mindestens 1 Gabe von Doravirin einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• +In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
• +Die Ergebnisse der Wochen 48 und 96 aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Übersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.
• +In DRIVE-FORWARD zeigte Doravirin eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Doravirin und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw. 186 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 224 bzw.207 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
• +In DRIVE-AHEAD zeigte Delstrigo eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Delstrigo und der EFV/FTC/TDF-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 198 bzw. 188 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 238 bzw.223 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
• +Tabelle 4: Therapieansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, Snapshot-Analyse) bei erwachsenen HIV-1-Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
• - Doravirin + 2 NRTI Einmal täglich DRV+r + 2 NRTI Einmal täglich Delstrigo Einmal täglich EFV/FTC/TDF Einmal täglich
• - n = 383 n = 383 n = 364 n = 364
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 84% 80% 84% 81%
• -Behandlungsunterschied (95%-KI)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml† 11% 13% 11% 10%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Fenster 5% 7% 5% 9%
• -Gründe
• -Studienteilnahme aufgrund von UE oder Tod abgebrochen‡ 1% 3% 2% 7%
• -Studienteilnahme aus anderen Gründen abgebrochen§ 3% 4% 2% 2%
• -In der Studie, aber fehlende Daten im Zeitfenster <1% <1% 0 <1%
• -Anteil (%) der Studienteilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 nach demographischer und Baseline-Kategorie
• +Doravirin + 2 NRTI Einmal täglich DRV+r +2 NRTI Einmal täglich Delstrigo Einmal täglich EFV/FTC/TDF Einmal täglich
• +Woche 48 84% (N=383) 80% (N=383) 84% (N=364) 81% (N=364)
• +Unterschied (95% KI)* 3,9% (-1,6%; 9,4%) 3,5% (-2,0%; 9,0%)
• +Woche 96# 73% (N=379) 66% (N=376) 77% (N=364) 74% (N=364)
• +Unterschied (95%-KI)* 7,1% (0,5%; 13,7%) 3,8% (2,4%; 10,0%)
• +Anteil (%) der Studienteilnehmer mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 nach Baseline- und demographischer Kategorie
• -Männlich 84% 82% 84% 80%
• -Weiblich 81% 67% 85% 83%
• +Männlich 73% (N = 315) 68% (N = 319) 78% (N = 305) 73% (N = 311)
• +Weiblich 73% (N = 64) 54% (N = 57) 75% (N = 59) 75% (N = 53)
• -Weiss 87% 83% 84% 81%
• -Nicht weiss 75% 73% 84% 80%
• +Weiss 78% (N = 227) 69% (N = 276) 80% (N = 176) 74% (N = 170)
• +Nicht weiss 59% (N = 102) 59% (N = 99) 76% (N = 188) 74% (N = 194)
• -Hispanisch oder lateinamerikanisch 88% 81% 83% 84%
• -Nicht hispanisch oder lateinamerikanisch 82% 79% 85% 79%
• +Hispanisch oder lateinamerikanisch 78% (N = 91) 64% (N = 85) 81% (N = 126) 77% (N = 119)
• +Nicht hispanisch oder lateinamerikanisch 72% (N = 283) 67% (N = 285) 76% (N = 238) 72% (N = 239)
• -FTC/TDF 83% 81% - -
• -ABC/3TC 86% 75% - -
• +FTC/TDF 72% (N = 329) 66% (N = 328) - -
• +ABC/3TC 80% (N = 50) 67% (N = 48) - -
• -≤100'000 Kopien/ml 86% 81% 86% 83%
• ->100'000 Kopien/ml 77% 74% 77% 72%
• -CD4+ T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• -≤200 Zellen/mm3 81% 66% 66% 78%
• ->200 Zellen/mm3 84% 83% 87% 81%
• -Viraler Subtyp
• -Subtyp B 84% 82% 84% 80%
• -Subtyp Non-B 83% 76% 85% 83%
• -* Die 95%-KI für die Behandlungsunterschiede wurden mit der Stratum-bereinigten Mantel-Haenszel-Methode berechnet. † Beinhaltet Patienten, die die Einnahme der Studienmedikation oder die Studienteilnahme vor Woche 48 wegen mangelnder oder verlorener Wirkung abbrachen, sowie Patienten mit 50 oder mehr HIV-1-RNA-Kopien/ml im Woche-48-Fenster (Relativtag 295–378). ‡ Beinhaltet Teilnehmer, welche die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (UE) oder Tod abbrachen, sofern dies zum Fehlen virologischer Daten im Woche-48-Fenster geführt hat. § Weitere Gründe waren: Lost to follow-up, Non-Compliance mit der Studienmedikation, ärztliche Entscheidung, Schwangerschaft, Prüfplanverletzung, Screening-Versagen, Abbruch durch den Teilnehmer. Anmerkung: NRTI = FTC/3TC oder ABC/3TC.
• +≤100'000 Kopien/ml 76% (N = 297) 67% (N = 303) 80% (N = 291) 77% (N = 282)
• +>100'000 Kopien/ml 62% (N = 82) 60% (N = 72) 67% (N = 73) 62% (N = 82)
• +CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• +≤200 Zellen/mm3 65% (N = 40) 52% (N = 65) 59% (N = 44) 70% (N = 46)
• +>200 Zellen/mm3 74% (N = 339) 69% (N = 311) 80% (N = 320) 74% (N = 318)
• +Viraler Subtyp¶
• +Subtyp B 72% (N = 262) 67% (N = 266) 80% (N = 232) 72% (N = 253)
• +Subtyp Non-B 75% (N = 117) 63% (N = 110) 73% (N = 130) 77% (N = 111)
• +#Für Woche 96 wurden Patienten mit fehlender HIV-1-RNA aufgrund eines Reagenz-Rückrufs durch den Hersteller Abbott von der Analyse ausgeschlossen. * Die 95%-KI für die Behandlungsunterschiede wurden mit der Stratum-bereinigten Mantel-Haenszel-Methode berechnet. ¶ Von zwei Patienten war der virale Subtyp nicht verfügbar. Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
• -In Woche 48 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Doravirin 100 mg und EFV 79% (85/108) bzw. 82% (89/108) (Snapshot-Analyse der FDA). In Woche 96 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Doravirin 100 mg und EFV 76% (82/108) bzw. 76% (82/108). In Woche 48 waren die mittleren CD4+ T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Doravirin 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 192 bzw.195/mm3 angestiegen. In Woche 96 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Doravirin 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 259 bzw. 264/mm3 angestiegen. Die Subgruppenanalyse für P007 ist in Tabelle 5 unten aufgeführt.
• +In Woche 48 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Doravirin 100 mg und EFV 79% (85/108) bzw. 82% (89/108). In Woche 96 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Doravirin 100 mg und EFV 76% (82/108) bzw. 76% (82/108). In Woche 48 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Doravirin 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 192 bzw.195 Zellen/mm3 angestiegen. In Woche 96 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Doravirin 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 259 bzw. 264 Zellen/mm3 angestiegen. Die Subgruppenanalyse für P007 ist in Tabelle 5 unten aufgeführt.
• -Behandlung von virologisch supprimierten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten
• -Die Wirksamkeit der Umstellung auf Delstrigo von einem Basisschema, das aus zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten mussten in ihrem Basisschema mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie stabil supprimiert worden sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn zu Delstrigo zu wechseln (n = 447, Immediate Switch Group) oder bis zur 24. Woche auf ihrem Basisschema zu bleiben, woraufhin sie zu Delstrigo wechselten (n = 223, Delayed Switch Group). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Patienten bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
• -In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass ein sofortiger Wechsel auf Delstrigo in Woche 48 einer Fortsetzung des Basisschemas in Studienwoche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in jeder Behandlungsgruppe. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Virologisches Ansprechen in DRIVE-SHIFT bei HIV-1 virologisch supprimierten Patienten (Snapshot-Analyse der FDA)
• +Virologisch supprimierte erwachsene Patienten
• +Die Wirksamkeit der Umstellung auf Delstrigo von einem Basisschema, das aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten mussten in ihrem Basisschema mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie virologisch supprimiert worden sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn auf Delstrigo umzustellen (n = 447, Immediate Switch Group ISG) oder bis zur 24. Woche auf ihrem Basisschema zu bleiben, woraufhin sie auf Delstrigo umstellten (n = 223, Delayed Switch Group DSG). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Patienten bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.
• +In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine sofortige Umstellung auf Delstrigo in Woche 48 einer Fortsetzung des Basisschemas in Woche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in jeder Behandlungsgruppe. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: Virologische Ergebnisse in DRIVE-SHIFT bei virologisch supprimierten HIV-1-Patienten, die auf Delstrigo umstellten
• - Woche 48 Woche 24
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/ml N=447 N=223
• -ISG-DSG, Unterschied (95% KI) * 3,8% (-7,9%, 0,3%)*
• + Woche 48 N=447 Woche 24 N=223
• +HIV-1 RNA <50 Kopien/ml 91% 95%
• +ISG-DSG, Unterschied (95% KI) * 3,8% (-7,9%; 0,3%)*
• -Studienteilnahme aus anderen Gründen abgebrochen § 5% 4%
• +Studienteilnahme aus anderen Gründen abgebrochen § 4% 4%
• -CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm3)
• -<200 Zellen/mm3 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• -≥200 Zellen/mm3 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• +CD4+-T-Zell-Zahl (Zellen/mm³)
• +<200 Zellen/mm³ 85% (N = 13) 75% (N = 4)
• +≥200 Zellen/mm³ 91% (N = 426) 95% (N = 216)
• -Doravirin
• -Absorption: Nach oraler Gabe werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Doravirin wurde für die 100 mg Tablette mittels modellbasierter Analysen auf etwa 64% geschätzt.
• -Distribution: Basierend auf der i.v. Verabreichung einer 100 µg Mikrodosis beträgt das Distributionsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin wird zu etwa 76% an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus: In-vitro-Daten zufolge wird Doravirin vorwiegend durch CYP3A metabolisiert.
• -Elimination: Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, CYP3A4-abhängigen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.
• -In einer klinischen Studie mit [14C]Doravirin unter Verwendung einer Kapselformulierung mit geringer Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Tablette, wurde der grösste Teil der Dosis im Stuhl als nicht absorbiertes Arzneimittel wieder gefunden. Doravirin und der oxidative Metabolit M9 waren die wichtigsten Spezies im Plasma (75% bzw. 12,9% der gesamten Arzneimittel-bezogenen Komponenten). Basierend auf dem absorbierten Teil der verabreichten Dosis war M9 die wichtigste Arzneimittel-bezogene Spezies im Urin (39,4% der absorbierten Dosis) und im Stuhl (15,9% der absorbierten Dosis). Weniger häufige Metaboliten, die jeweils 1,2% oder weniger der Arzneimittel-bezogenen Komponenten im Plasma oder der in Ausscheidungen wieder gefundenen Dosis ausmachen, umfassten N-dealkylierte und andere oxidative Produkte sowie Konjugate von oxidativen Metaboliten. Etwa 12,9% der absorbierten Dosis wurden bei der Verabreichung als Kapsel als Doravirin im Urin ausgeschieden.
• -Lamivudin:
• -Absorption: Lamivudin wird nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85%. Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ungefähr 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d.h. 4 mg/kg Körpergewicht/Tag, aufgeteilt in eine Einzeldosis alle 12 Stunden, liegt Cmax zwischen 1 und 1,9 µg/ml.
• +Absorption
• +Doravirin: Nach oraler Gabe werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Doravirin wurde für die 100 mg Tablette mittels modellbasierter Analysen auf etwa 64% geschätzt.
• +Lamivudin: Lamivudin wird nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85%. Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ungefähr 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d.h. 4 mg/kg Körpergewicht/Tag, aufgeteilt in eine Einzeldosis alle 12 Stunden, liegt Cmax zwischen 1 und 1,9 µg/ml.
• -Distribution: Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16-36%) an das Hauptplasmaprotein Albumin.
• +Tenofovir-DF: Nach oraler Verabreichung von Tenofovir-DF an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovir-DF rasch absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Bei Einnahme im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2287 ± 685 ng·h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovir-DF betrug bei nüchternen Patienten rund 25%.
• +Distribution
• +Doravirin: Basierend auf der i.v. Verabreichung einer 100 µg Mikrodosis beträgt das Distributionsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin wird zu etwa 76% an Plasmaproteine gebunden.
• +Lamivudin: Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16-36%) an das Hauptplasmaprotein Albumin.
• -Metabolismus: Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%).
• -Elimination: Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%). Die hepatische Metabolisierung beträgt weniger als 10%. Im Vergleich zur Plasmahalbwertszeit von Lamivudin (5-7 Stunden) besitzt das aktive Molekül (intrazelluläres Lamivudintriphosphat) mit 16-19 Stunden eine lange Halbwertszeit in der Zelle.
• -Tenofovir-DF:
• -Absorption: Nach oraler Verabreichung von Tenofovir-DF an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovir-DF rasch absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Bei Einnahme im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2287 ± 685 ng·h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovir-DF betrug bei nüchternen Patienten rund 25%.
• -Distribution: Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die in-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
• -Metabolismus: In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovir-DF noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind.
• -Elimination: Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem (die humanen organischen Anionen-Transporter (hOAT) 1 und 3 und das multidrug-resistente Protein 4 (MRP4)), wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
• +Tenofovir-DF: Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die in-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
• +Metabolismus
• +Doravirin: In-vitro-Daten zufolge wird Doravirin vorwiegend durch CYP3A metabolisiert.
• +Lamivudin: Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%).
• +Tenofovir-DF: In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovir-DF noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind.
• +Elimination
• +Doravirin: Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, CYP3A4-abhängigen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.
• +In einer klinischen Studie mit [14C]Doravirin unter Verwendung einer Kapselformulierung mit geringer Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Tablette, wurde der grösste Teil der Dosis im Stuhl als nicht absorbiertes Arzneimittel wieder gefunden. Doravirin und der oxidative Metabolit M9 waren die wichtigsten Spezies im Plasma (75% bzw. 12,9% der gesamten Arzneimittel-bezogenen Komponenten). Basierend auf dem absorbierten Teil der verabreichten Dosis war M9 die wichtigste Arzneimittel-bezogene Spezies im Urin (39,4% der absorbierten Dosis) und im Stuhl (15,9% der absorbierten Dosis). Weniger häufige Metaboliten, die jeweils 1,2% oder weniger der Arzneimittel-bezogenen Komponenten im Plasma oder der in Ausscheidungen wieder gefundenen Dosis ausmachen, umfassten N-dealkylierte und andere oxidative Produkte sowie Konjugate von oxidativen Metaboliten. Etwa 12,9% der absorbierten Dosis wurden bei der Verabreichung als Kapsel als Doravirin im Urin ausgeschieden.
• +Lamivudin: Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%). Die hepatische Metabolisierung beträgt weniger als 10%. Im Vergleich zur Plasmahalbwertszeit von Lamivudin (5-7 Stunden) besitzt das aktive Molekül (intrazelluläres Lamivudintriphosphat) mit 16-19 Stunden eine lange Halbwertszeit in der Zelle.
• +Tenofovir-DF: Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem (die humanen organischen Anionen-Transporter (hOAT) 1 und 3 und das multidrug-resistente Protein 4 (MRP4)), wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
• -Besondere Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Doravirin:
• -Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Patienten mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Patienten mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Patienten mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Doravirin: Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Lamivudin: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden bei Erwachsenen mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter wurden durch eine nachlassende Leberfunktion nicht verändert. Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin wurden bei Vorliegen einer dekompensierten Lebererkrankung nicht nachgewiesen.
• +Tenofovir-DF: Die Pharmakokinetik von Tenofovir nach Gabe von 300 mg Tenofovir-DF wurde an gesunden Probanden mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofovir beobachtet.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Doravirin: Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Patienten mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Patienten mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Patienten mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Doravirin: Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Lamivudin: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin wurden bei Erwachsenen mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter wurden durch eine nachlassende Leberfunktion nicht verändert. Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin wurden bei Vorliegen einer dekompensierten Lebererkrankung nicht nachgewiesen.
• -Tenofovir-DF: Die Pharmakokinetik von Tenofovir nach Gabe von 300 mg Tenofovir-DF wurde an gesunden Probanden mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofovir beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Delstrigo wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Delstrigo wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Chronische Toxizität
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Tenofovir-DF: Tenofovir und Tenofovir-DF riefen in toxikologischen Studien an Ratten, Hunden und Affen, in denen Expositionen (bezogen auf die AUC) von ≥6-Fachen der Humanexposition erreicht wurden, Knochentoxizität hervor. Bei Affen zeigte sich die Knochentoxizität in Form einer Osteomalazie. Die bei Affen beobachtete Osteomalazie schien nach Dosisminderung oder Absetzen von Tenofovir reversibel zu sein. Bei Ratten und Hunden manifestierte sich die Knochentoxizität als reduzierte Knochenmineraldichte. Es ist nicht bekannt, welcher Mechanismus bzw. welche Mechanismen dieser Knochentoxizität zugrunde liegen.
• +Tenofovir-DF: Tenofovir und Tenofovir-DF riefen in toxikologischen Studien an Ratten, Hunden und Affen bei Expositionen (bezogen auf die AUC) vom ≥6-Fachen der Humanexposition Knochentoxizität hervor. Bei Affen zeigte sich die Knochentoxizität in Form einer Osteomalazie. Die bei Affen beobachtete Osteomalazie schien nach Dosisminderung oder Absetzen von Tenofovir reversibel zu sein. Bei Ratten und Hunden manifestierte sich die Knochentoxizität als reduzierte Knochenmineraldichte. Es ist nicht bekannt, welcher Mechanismus bzw. welche Mechanismen dieser Knochentoxizität zugrunde liegen.
• -Kanzerogenese
• +Mutagenität
• +Doravirin: Doravirin war in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese und zu Chromosomenaberrationen in CHO-Zellen, sowie in In-vivo-Mikronukleustests an Ratten nicht genotoxisch.
• +Lamivudin: Lamivudin hat sich in einem L5178Y-Maus-Lymphom-Assay als mutagen und in einem zytogenetischen Assay mit Kulturen humaner Lymphozyten als klastogen erwiesen. Lamivudin war nicht mutagen in einem mikrobiellen Mutagenitätstest, in einem In-vitro-Zelltransformationstest, in einem Mikronukleustest an Ratten, in einem zytogenetischen Test am Knochenmark von Ratten und in einem Test auf unplanmässige DNA-Synthese in der Rattenleber.
• +Tenofovir-DF: Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovir-DF waren positiv. Tenofovir-DF zeigte positive Ergebnisse im in-vitro-Maus-Lymphom-Test. Der in-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ.
• +Karzinogenität
• -Mutagenese
• -Doravirin: Doravirin war in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese und zu Chromosomenaberrationen in CHO-Zellen, sowie in In-vivo-Mikronukleustests an Ratten nicht genotoxisch.
• -Lamivudin: Lamivudin hat sich in einem L5178Y-Maus-Lymphom-Assay als mutagen und in einem zytogenetischen Assay mit Kulturen humaner Lymphozyten als klastogen erwiesen. Lamivudin war nicht mutagen in einem mikrobiellen Mutagenitätstest, in einem In-vitro-Zelltransformationstest, in einem Mikronukleustest an Ratten, in einem zytogenetischen Test am Knochenmark von Ratten und in einem Test auf unplanmässige DNA-Synthese in der Rattenleber.
• -Tenofovir-DF: Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovir-DF waren positiv. Tenofovir-DF zeigte positive Ergebnisse im in-vitro-Maus-Lymphom-Test. Der in-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ.
• -Reproduktion
• +Reproduktionstoxizität
• -Tenofovir-DF: Nach Verabreichung von Tenofovir-DF in einer Dosis, die dem 10-Fachen der RHD -bezogen auf Körperoberflächenvergleiche- entsprach, an männliche Ratten während 28 Tagen vor der Paarung und an weibliche Ratten während 15 Tagen vor der Paarung bis zum 7. Gestationstag waren keine Auswirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Bei weiblichen Ratten zeigte sich jedoch eine Veränderung des Estrogen zyklus.
• +Tenofovir-DF: Nach Verabreichung von Tenofovir-DF in einer Dosis, die dem 10-Fachen der RHD -bezogen auf Körperoberflächenvergleiche- entsprach, an männliche Ratten während 28 Tagen vor der Paarung und an weibliche Ratten während 15 Tagen vor der Paarung bis zum 7. Gestationstag waren keine Auswirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Bei weiblichen Ratten zeigte sich jedoch eine Veränderung des Estrogenzyklus.
• -Doravirin: Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/ post partum Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
• +Doravirin: Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/post-partum-Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Delstrigo ist in der Originalflasche fest verschlossen aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.
• -Delstrigo nicht über 30 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 30°C lagern.
• +In der Originalflasche fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.
• +Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -August 2019.
• -S-CCDS-MK1439A-T-062019/MK1439A-CHE-2019-021616
• +November 2020.
• +S-CCDS-MK1439A-T-122018+062020/96week-HA-round1+RCN000013688-CH