• -Es wurden keine Fälle von Atemdepression in klinischen Studien mit Esketamin-Nasenspray (Spravato) beobachtet; es wurden seltene Fälle von tiefer Sedierung berichtet. Eine Atemdepression kann bei einer schnellen intravenösen Injektion hoher Dosen von Esketamin oder Ketamin als Anästhetikum auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Spravato mit zentral dämpfenden Substanzen kann das Risiko für eine Sedierung erhöhen (siehe Interaktionen). Während der Post-Marketing-Periode wurden seltene Fälle von Atemdepression beobachtet. Die Mehrzahl dieser Fälle wurde in Kombination mit zentral dämpfenden Substanzen oder bei Patienten mit Komorbiditäten wie Adipositas, Angstzuständen, kardiovaskulären und respiratorischen Erkrankungen berichtet. Diese Ereignisse waren vorübergehender Natur und klangen nach verbaler/taktiler Stimulation oder zusätzlicher Sauerstoffzufuhr ab. Der Patient muss engmaschig auf Sedierung und Atemdepression hin überwacht werden.
• +Es wurden keine Fälle von Atemdepression in klinischen Studien mit Esketamin-Nasenspray (Spravato) beobachtet; es wurden seltene Fälle von tiefer Sedierung berichtet. Eine Atemdepression kann bei einer schnellen intravenösen Injektion hoher Dosen von Esketamin oder Ketamin als Anästhetikum auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Spravato mit zentral dämpfenden Substanzen kann das Risiko für eine Sedierung erhöhen (siehe Interaktionen). Während der Post-Marketing-Periode wurden seltene Fälle von Atemdepression beobachtet. Die Mehrzahl dieser Fälle wurde in Kombination mit zentral dämpfenden Substanzen und/oder bei Patienten mit Komorbiditäten wie Adipositas, Angstzuständen, kardiovaskulären und respiratorischen Erkrankungen berichtet. Diese Ereignisse waren vorübergehender Natur und klangen nach verbaler/taktiler Stimulation oder zusätzlicher Sauerstoffzufuhr ab. Der Patient muss engmaschig auf Sedierung und Atemdepression hin überwacht werden.
• -Bei Langzeitgebrauch oder Missbrauch von Ketamin wurde eine langfristige Beeinträchtigung von kognitiven Fähigkeiten und Gedächtnis berichtet. Diese Effekte nahmen im Lauf der Zeit nicht zu und waren nach Absetzen von Ketamin reversibel. In den klinischen Studien wurde die Wirkung von Esketamin-Nasenspray auf die kognitiven Funktionen im zeitlichen Verlauf beurteilt; die kognitive Leistung zu Studienende blieb im Vergleich zu Studienbeginn stabil.
• +Bei Langzeitgebrauch oder Missbrauch von Ketamin wurde eine langfristige Beeinträchtigung von kognitiven Fähigkeiten und Gedächtnis berichtet. Diese Effekte nahmen im Lauf der Zeit nicht zu und waren nach Absetzen von Ketamin reversibel. In den klinischen Studien, einschliesslich einer klinischen Langzeitstudie mit Patienten, die im Median 45,8 Monate lang behandelt wurden (bis zu 79 Monate), wurde die Wirkung von Esketamin-Nasenspray auf die kognitiven Funktionen im zeitlichen Verlauf beurteilt; die kognitive Leistung zu Studienende blieb im Vergleich zu Studienbeginn stabil.
• -Fälle von interstitieller Zystitis wurden bei Personen berichtet, die Ketamin als Freizeitdroge oder hochdosiert und langfristig zur Behandlung chronischer Schmerzen verwendeten. In klinischen Studien mit Esketamin-Nasenspray wurden die Studienteilnehmer bezüglich Symptome wie Zystitis, Blasenschmerz und interstitieller Zystitis beurteilt. In keiner der Studien mit Behandlung bis zu einem Jahr beobachtete man Fälle von interstitieller Zystitis im Zusammenhang mit Esketamin. In klinischen Studien mit Spravato traten bei mit Spravato behandelten Patienten Symptome in den unteren Harnwegen (Pollakisurie, Dysurie, Miktionsdrang, Nykturie und Zystitis) häufiger auf als bei den Patienten in der Placebogruppe.
• +Fälle von interstitieller Zystitis wurden bei Personen berichtet, die Ketamin als Freizeitdroge oder hochdosiert und langfristig zur Behandlung chronischer Schmerzen verwendeten. In klinischen Studien mit Esketamin-Nasenspray wurden die Studienteilnehmer bezüglich Symptome wie Zystitis, Blasenschmerz und interstitieller Zystitis beurteilt. In keiner der Studien mit Behandlung bis zu 79 Monaten beobachtete man Fälle von interstitieller Zystitis im Zusammenhang mit Esketamin. In klinischen Studien mit Spravato traten bei mit Spravato behandelten Patienten Symptome in den unteren Harnwegen (Pollakisurie, Dysurie, Miktionsdrang, Nykturie und Zystitis) häufiger auf als bei den Patienten in der Placebogruppe.
• -In tierexperimentellen Studien mit Ketamin wurden Teratogenität und neurotoxische Effekte bei den Föten beobachtet (nähere Angaben unter Präklinische Daten). Ein Potenzial von Esketamin für Effekte auf die fötale Entwicklung kann nicht ausgeschlossen werden. Spravato sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +In tierexperimentellen Studien mit Ketamin wurden Teratogenität und neurotoxische Effekte bei den Föten beobachtet (siehe Präklinische Daten). Ein Potenzial von Esketamin für Effekte auf die fötale Entwicklung kann nicht ausgeschlossen werden. Spravato wird während der Schwangerschaft und für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.
• -Spravato wurde bei 262 Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht aus zwei Phase-III-Studien und einer Phase-II-Studie hinsichtlich der Sicherheit beurteilt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Spravato in diesem klinischen Programm generell ähnlich wie in Studien bei TRD.
• +Spravato wurde bei 262 Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht aus zwei Phase-3-Studien und einer Phase-2-Studie hinsichtlich der Sicherheit beurteilt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Spravato in diesem klinischen Programm generell ähnlich wie in Studien bei TRD.
• -In den kombinierten Phase-III-Studien SUI3001/SUI3002 traten bei 6,2% (14/227) der Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht (Indikation «Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression») in der Spravato + SOC-Gruppe und bei 3,6% (8/225) der Patienten in der Placebo + SOC-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Unerwünschte Ereignisse, die bei >1 Teilnehmer in der Spravato + SOC-Gruppe zum Absetzen der Behandlung führten, waren: Dissoziation, erhöhter Blutdruck, Depersonalisations-/Derealisationsstörung und Übelkeit.
• +In den kombinierten Phase-3-Studien SUI3001/SUI3002 traten bei 6,2% (14/227) der Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht (Indikation «Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression») in der Spravato + SOC-Gruppe und bei 3,6% (8/225) der Patienten in der Placebo + SOC-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Unerwünschte Ereignisse, die bei >1 Teilnehmer in der Spravato + SOC-Gruppe zum Absetzen der Behandlung führten, waren: Dissoziation, erhöhter Blutdruck, Depersonalisations-/Derealisationsstörung und Übelkeit.
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Hypotonie
• +Langzeitsicherheit
• +Die Langzeitsicherheit von Spravato plus oralem AD wurde in einer multizentrischen, offenen Phase-3-Verlängerungsstudie (TRD3008) an 1148 erwachsenen Patienten mit TRD untersucht, was 3777 Patientenjahren der Exposition entspricht. Die Patienten wurden im Median 45,8 Monate (bis zu 79 Monate) mit Spravato behandelt, wobei 63% der Patienten mindestens 3 und 28% der Patienten 5 Jahre lang behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil von Esketamin stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil überein, das in den zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurde. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.
• +
• -Die unerwünschten Reaktionen der Sedierung und Somnolenz hatten primär einen leichten oder mässigen Schweregrad, traten am Tag der Verabreichung auf und bildeten sich spontan am gleichen Tag zurück. Sedierung wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und unter Verwendung der MOAA/s-Skala (Modified Observer's Alertness/Sedation) bewertet. In der MOAA/s-Skala bedeuten 5 «reagiert ohne Weiteres auf Ansprechen mit dem Namen in normalem Ton» und 0 «keine Reaktion nach schmerzhaftem Druck auf den Trapezius». Jegliche Verringerung des Wertes auf der MOAA/s gegenüber dem Wert vor Dosisgabe galt als Anzeichen für das Vorliegen einer Sedierung, und eine solche Verringerung trat in Kurzzeitstudien unter Anwendung von Esketamin bei einer höheren Anzahl von Patienten auf als bei Placebogabe. Die Sedierungsinzidenz (MOAA/s-Gesamtscore <5) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 50% und 61% und bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 49%. Bei 0,3% der Patienten kam es zu einem Bewusstseinsverlust (MOAA/s-Gesamtscore = 0). Sedierende Effekte bildeten sich typischerweise innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung zurück. Der Anteil Patienten mit Somnolenz blieb während der Langzeitbehandlung im zeitlichen Verlauf relativ stabil. In den Fällen von Sedierung beobachtete man keine Symptome der Atemnot und die hämodynamischen Parameter (Vitalzeichen und Sauerstoffsättigung) blieben im normalen Bereich. Während der Post-Marketing-Periode wurde in seltenen Fällen bei der Anwendung von Spravato in Kombination mit anderen zentral dämpfenden Substanzen und/oder bei Patienten mit Komorbiditäten wie Adipositas, Angstzuständen, kardiovaskulären und respiratorischen Erkrankungen eine Atemdepression beobachtet. Diese Ereignisse waren vorübergehender Natur und klangen nach verbaler/taktiler Stimulation oder zusätzlicher Sauerstoffzufuhr ab.
• +Die unerwünschten Reaktionen der Sedierung und Somnolenz hatten primär einen leichten oder mässigen Schweregrad, traten am Tag der Verabreichung auf und bildeten sich spontan am gleichen Tag zurück. Sedierung wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und unter Verwendung der MOAA/s-Skala (Modified Observer's Alertness/Sedation) bewertet. In der MOAA/s-Skala bedeuten 5 «reagiert ohne Weiteres auf Ansprechen mit dem Namen in normalem Ton» und 0 «keine Reaktion nach schmerzhaftem Druck auf den Trapezius». Jegliche Verringerung des Wertes auf der MOAA/s gegenüber dem Wert vor Dosisgabe galt als Anzeichen für das Vorliegen einer Sedierung, und eine solche Verringerung trat in Kurzzeitstudien unter Anwendung von Esketamin bei einer höheren Anzahl von Patienten auf als bei Placebogabe. Die Sedierungsinzidenz (MOAA/s-Gesamtscore <5) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 50% und 61% und bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 49%. Bei 0,3% der Patienten kam es zu einem Bewusstseinsverlust (MOAA/s-Gesamtscore = 0). Sedierende Effekte bildeten sich typischerweise innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung zurück. Der Anteil Patienten mit Somnolenz blieb während der Langzeitbehandlung im zeitlichen Verlauf relativ stabil. In den Fällen von Sedierung beobachtete man keine Symptome der Atemnot und die hämodynamischen Parameter (Vitalzeichen und Sauerstoffsättigung) blieben im normalen Bereich.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato Nasenspray beurteilte man in fünf klinischen Phase-3-Studien an erwachsenen Patienten (18-86 Jahre) mit TRD, welche die Kriterien einer MDD nach DSM-5 erfüllten und die in der gegenwärtigen depressiven Episode auf mindestens zwei orale Antidepressiva adäquater Dosierung und Dauer nicht angesprochen hatten (Non-Responder). 1833 erwachsene Patienten wurden in die Studien aufgenommen, davon erhielten 1601 Spravato.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato Nasenspray beurteilte man anfänglich in fünf klinischen Phase-3-Studien (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004 und TRD3005) an erwachsenen Patienten (18-86 Jahre) mit TRD, welche die Kriterien einer MDD nach DSM-5 erfüllten und die in der gegenwärtigen depressiven Episode auf mindestens zwei orale Antidepressiva adäquater Dosierung und Dauer nicht angesprochen hatten (Non-Responder). 1833 erwachsene Patienten wurden in die Studien aufgenommen, davon erhielten 1601 Spravato. Darüber hinaus wurden 202 Patienten in die Phase-2-Studie TRD2005 in Japan randomisiert (von denen 122 Patienten Spravato erhielten), 252 Patienten wurden in die Phase-3-Studie TRD3006 hauptsächlich in China randomisiert (von denen 126 Patienten Spravato erhielten), und 676 Patienten wurden in die Phase-3-Studie TRD3013 randomisiert (von denen 334 Patienten Spravato erhielten).
• -SD = Standardabweichung (Standard Deviation), SE = Standardfehler (Standard Error), LSM = geschätzter Randmittelwert (Least Square Means), KI = Konfidenzintervall, AD = Antidepressivum § Nasal angewendetes Esketamin oder Placebo; orales AD = Standard (ein neu initiiertes AD) † Differenz (Spravato + orales AD minus Placebo-Nasenspray + orales AD) der LSM-Veränderung versus Baseline ‡ Behandlungsgruppe, die der Behandlung mit Placebo-Nasenspray + orales AD statistisch signifikant überlegen war # Medianer erwartungstreuer Schätzer (d.h. gewichtete Kombination der LSM-Differenz von Placebo-Nasenspray + orales AD) und flexibles 95 % Konfidenzintervall δ Da 84 mg statistisch nicht signifikant war, ist der p-Wert für den Vergleich von Spravato 56 mg + orales AD versus Placebo + orales AD aufgrund der Testhierarchie nicht dargestellt.
• +SD = Standardabweichung (Standard Deviation), SE = Standardfehler (Standard Error), LSM = geschätzter Randmittelwert (Least Square Means), KI = Konfidenzintervall, AD = Antidepressivum § Nasal angewendetes Esketamin oder Placebo; orales AD = Standard (ein neu initiiertes AD) † Differenz (Spravato + orales AD minus Placebo-Nasenspray + orales AD) der LSM-Veränderung versus Baseline ‡ Behandlungsgruppe, die der Behandlung mit Placebo-Nasenspray + orales AD statistisch signifikant überlegen war # Medianer erwartungstreuer Schätzer (d. h. gewichtete Kombination der LSM-Differenz von Placebo-Nasenspray + orales AD) und flexibles 95 % Konfidenzintervall δ Da 84 mg statistisch nicht signifikant war, ist der p-Wert für den Vergleich von Spravato 56 mg + orales AD versus Placebo + orales AD aufgrund der Testhierarchie nicht dargestellt.
• -Studie zur Rezidivprophylaxe
• +Studie TRD3003 (SUSTAIN-1) - Studie zur Rezidivprophylaxe
• +Studie TRD3013 (ESCAPE-TRD)
• +Die Wirksamkeit von Spravato wurde in einer randomisierten, offenen, auswerterverblindeten, aktiv kontrollierten Langzeitstudie (TRD3013) untersucht, in der Spravato mit Quetiapin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (XR) bei 676 erwachsenen Patienten mit TRD (18-74 Jahre) verglichen wurde, die weiterhin ihr derzeitiges orales AD (ein SSRI oder SNRI) einnahmen. Die Patienten erhielten eine Behandlung mit flexibel dosiertem Spravato (28, 56 oder 84 mg) oder Quetiapin XR, entsprechend den Dosierungsempfehlungen in den zum Zeitpunkt des Studienbeginns gültigen Fachinformationen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Remission (MADRS-Gesamtscore ≤10) in Woche 8 und der wichtigste sekundäre Endpunkt war das Verbleiben ohne Rezidiv bis Woche 32 nach der Remission in Woche 8. Rezidiv wurde definiert als ein MADRS-Gesamtscore ≥22 in 2 aufeinanderfolgenden Wochen oder ein Krankenhausaufenthalt wegen einer Verschlechterung der Depression oder ein anderes klinisch relevantes Ereignis, das auf ein Rezidiv hindeutet.
• +Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangswerte der Patienten waren in den Gruppen Spravato plus oralem AD und Quetiapin XR plus oralem AD ähnlich. Der mittlere (SD) MADRS-Gesamtscore bei Studienbeginn betrug 31,4 (6,06) für die Gruppe mit Spravato plus oralem AD und 31,0 (5,83) für die Gruppe mit Quetiapin XR plus oralem AD.
• +Spravato plus oralem AD zeigte eine klinisch bedeutsame und statistische Überlegenheit gegenüber Quetiapin XR plus oralem AD sowohl beim primären (Tabelle 6) als auch beim entscheidenden sekundären (Tabelle 7) Wirksamkeitsmass.
• +Tabelle 6: Primäre Wirksamkeitsergebnisse für die Studie TRD3013a
• +Behandlungsgruppe Spravato + Orales AD Quetiapin XR + Orales AD
• +Anzahl der Patienten in Remission in Woche 8 91/336 (27,1%) 60/340 (17,6%)
• +Abweichung in Prozent (95% KI) 9,44 (3,19; 15,68) –
• +Bereinigte Odds-Ratio (95% KI) 1,74 (1,20; 2,52) P = 0,003b –
• +KI = Konfidenzintervall; AD = Antidepressivum; XR = verlängerte Wirkstofffreisetzung. a Ein Patient, der die Studienintervention vor Woche 8 abbrach, wurde als negatives Ergebnis betrachtet (d.h. Nicht-Remission). Bei Patienten, für die in Woche 8 kein MADRS-Ergebnis vorlag, die aber die Studienintervention nicht abbrachen und nicht vor Woche 8 aus der Studie ausschieden, wurde LOCF der MADRS angewandt. b P-Wert für den CMH-Test (Cochran-Mantel-Haenszel), bereinigt um die Altersgruppen (18–64; ≥65) und die Gesamtzahl der Behandlungsabbrüche.
• +
• +Tabelle 7: Wichtige sekundäre Wirksamkeitsergebnisse der TRD3013-Studiea
• +Behandlungsgruppe Spravato + Orales AD Quetiapin XR + Orales AD
• +Anzahl der Patienten, die in Woche 8 in Remission und in Woche 32 Rezidiv-frei waren 73/336 (21,7%) 48/340 (14,1%)
• +Abweichung in Prozent (95% KI) 7,61 (1,85; 13,37) –
• +Bereinigte Odds-Ratio (95% KI) 1,72 (1,15; 2,57) P = 0,008b –
• +KI = Konfidenzintervall; AD = Antidepressivum; XR = verlängerte Wirkstofffreisetzung. a Ein Patient, der die Studienintervention abbrach, wurde als negatives Ergebnis betrachtet. Bei Patienten, für die zum Zeitpunkt der Woche 8 kein MADRS-Ergebnis vorlag, die aber die Studienintervention nicht abbrachen und nicht vor Woche 8 aus der Studie ausschieden, wurde LOCF der MADRS angewandt. b P-Wert für den CMH-Test, bereinigt um die Altersgruppen (18–64; ≥65) und die Gesamtzahl der Behandlungsabbrüche.
• +
• +Remissions- und Ansprechraten
• +Die Remissionsrate in Woche 32 betrug 55,0% bei Patienten in der Gruppe Spravato plus oralem AD und 37,0% in der Gruppe Quetiapin XR plus oralem AD, mit einem Odds Ratio (95% KI) von 2,09 (1,53, 2,85). Die Ansprechrate (definiert als Verringerung des MADRS-Gesamtscores um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert oder ein MADRS-Gesamtscore von ≤10) lag in Woche 32 bei 75,5% der Patienten in der Gruppe Spravato mit oralem AD und bei 55,5% in der Gruppe Quetiapin XR mit oralem AD, mit einem Odds Ratio (95% KI) von 2,48 (1,78, 3,46).
• +Die Behandlungsabbruchsraten während des 32-wöchigen Behandlungszeitraums aufgrund von unerwünschten Ereignissen, mangelnder Wirksamkeit bzw. insgesamt betrugen 4,2%, 8,3% bzw. 23,2% für die Patienten in der Gruppe Spravato plus orales AD und 11,5%, 15,0% bzw. 40,3% für die Patienten in der Gruppe Quetiapin XR plus orales AD.
• +
• -Spravato wurde in zwei identischen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Kurzzeitstudien (4 Wochen), Aspire I (SUI3001; NCT03039192) und Aspire II (SUI3002; NCT03097133) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer MDD (MADRS-Gesamtscore >28) und aktiven Suizidgedanken mit Suizidabsicht untersucht. In diesen Studien erhielten die Patienten über 4 Wochen zweimal wöchentlich eine Behandlung mit 84 mg Spravato oder Placebo-Nasenspray. Alle Patienten erhielten eine umfassende Standardbehandlung (SOC), die einen anfänglichen stationären Krankenhausaufenthalt und eine neu eingeleitete oder optimierte Therapie mit einem oralen AD (AD-Monotherapie oder AD plus Augmentation) nach Festlegung durch den Prüfarzt einschloss. Nach der ersten Dosis war bei Patienten, welche die 84-mg-Dosis nicht vertrugen, eine einmalige Dosisreduktion auf 56 mg Spravato zulässig.
• +Spravato wurde in zwei identischen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-3-Kurzzeitstudien (4 Wochen), Aspire I (SUI3001; NCT03039192) und Aspire II (SUI3002; NCT03097133) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer MDD (MADRS-Gesamtscore >28) und aktiven Suizidgedanken mit Suizidabsicht untersucht. In diesen Studien erhielten die Patienten über 4 Wochen zweimal wöchentlich eine Behandlung mit 84 mg Spravato oder Placebo-Nasenspray. Alle Patienten erhielten eine umfassende Standardbehandlung (SOC), die einen anfänglichen stationären Krankenhausaufenthalt und eine neu eingeleitete oder optimierte Therapie mit einem oralen AD (AD-Monotherapie oder AD plus Augmentation) nach Festlegung durch den Prüfarzt einschloss. Nach der ersten Dosis war bei Patienten, welche die 84-mg-Dosis nicht vertrugen, eine einmalige Dosisreduktion auf 56 mg Spravato zulässig.
• -In SUI3001 und SUI3002 erwies sich die Behandlung mit Spravato + SOC hinsichtlich des primären Indikators für die Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo-Nasenspray + SOC statistisch überlegen (siehe Tabelle 6).
• -Tabelle 6: Primäre Wirksamkeitsergebnisse bezüglich der Veränderung des MADRS-Gesamtscores 24 Stunden nach der ersten Dosis gegenüber dem Ausgangswert (in den Studien SUI3001 und SUI3002) (ANCOVA*)
• +In SUI3001 und SUI3002 erwies sich die Behandlung mit Spravato + SOC hinsichtlich des primären Indikators für die Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo-Nasenspray + SOC statistisch überlegen (siehe Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Primäre Wirksamkeitsergebnisse bezüglich der Veränderung des MADRS-Gesamtscores 24 Stunden nach der ersten Dosis gegenüber dem Ausgangswert (in den Studien SUI3001 und SUI3002) (ANCOVA*)
• -SUI3002 84 mg Spravato + SOC 113 39,4 (5,21) -16,0 (1,02) -3,9 (-6,60; -1,11) ‡ P=0,006
• +SUI3002 84 mg Spravato + SOC 113 39,4 (5,21) -16,0 (1,02) -3,9 (-6,60; -1,11)‡ P=0,006
• -Kombinierte Studien (SUI3001 und SUI3002) 84 mg Spravato + SOC 224 40,3 (5,61) -16,0 (0,72) -3,8 (-5,75; -1,89) ‡
• +Kombinierte Studien (SUI3001 und SUI3002) 84 mg Spravato + SOC 224 40,3 (5,61) -16,0 (0,72) -3,8 (-5,75; -1,89)‡
• -Sowohl in der SUI3001 als auch in der SUI3002 wurde ab dem Zeitpunkt nach 4 Stunden ein Unterschied zwischen der Behandlung mit Spravato und der Placebogabe beobachtet. Zwischen dem Zeitpunkt nach 4 Stunden und Tag 25 stellten sich sowohl in der Spravato- als auch in der Placebo-Gruppe weitere Besserungen ein. Der Unterschied zwischen den Gruppen blieb im Allgemeinen bestehen, schien sich jedoch bis Tag 25 im Lauf der Zeit nicht zu verstärken. Abb. 2 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung des MADRS-Gesamtscores als primärem Indikator für die Wirksamkeit unter Verwendung kombinierter Daten aus den Studien SUI3001 und SUI3002.
• -Abbildung 2: Veränderung der Kleinstquadrat-Mittelwerte gegenüber Baseline des MADRS-Gesamtscores im zeitlichen Verlauf in den Studien SUI3001 und SUI3002* (kombinierte analysierte Gesamtgruppe) - MMRM
• +Sowohl in der SUI3001 als auch in der SUI3002 wurde ab dem Zeitpunkt nach 4 Stunden ein Unterschied zwischen der Behandlung mit Spravato und der Placebogabe beobachtet. Zwischen dem Zeitpunkt nach 4 Stunden und Tag 25 stellten sich sowohl in der Spravato- als auch in der Placebo-Gruppe weitere Besserungen ein. Der Unterschied zwischen den Gruppen blieb im Allgemeinen bestehen, schien sich jedoch bis Tag 25 im Lauf der Zeit nicht zu verstärken. Abb. 3 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung des MADRS-Gesamtscores als primärem Indikator für die Wirksamkeit unter Verwendung kombinierter Daten aus den Studien SUI3001 und SUI3002.
• +Abbildung 3: Veränderung der Kleinstquadrat-Mittelwerte gegenüber Baseline des MADRS-Gesamtscores im zeitlichen Verlauf in den Studien SUI3001 und SUI3002* (kombinierte analysierte Gesamtgruppe) - MMRM
• -In den Phase-III-Studien war der Prozentanteil der Patienten, die eine Remission erreichten (MADRS-Gesamtscore ≤12 zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie), in der Behandlungsgruppe mit Spravato + SOC zu allen Zeitpunkten während der doppelblinden Behandlungsphase höher als in der Behandlungsgruppe mit Placebo + SOC (Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Patienten, die eine Remission der MDD erreichten; doppelblinde Behandlungsphase; bzgl. der Wirksamkeit analysierte Gesamtgruppe
• +In den Phase-3-Studien war der Prozentanteil der Patienten, die eine Remission erreichten (MADRS-Gesamtscore ≤12 zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie), in der Behandlungsgruppe mit Spravato + SOC zu allen Zeitpunkten während der doppelblinden Behandlungsphase höher als in der Behandlungsgruppe mit Placebo + SOC (Tabelle 9).
• +Tabelle 9: Patienten, die eine Remission der MDD erreichten; doppelblinde Behandlungsphase; bzgl. der Wirksamkeit analysierte Gesamtgruppe
• -Die sekundäre Wirksamkeitsmessung war die Veränderung anhand der Skala «Clinical Global Impression of Suicidal Severity – revised» (CGI-SS-r) 24 Stunden nach der ersten Dosis (Tag 2).
• -CGI-SS-r ist eine von einem Arzt bewertete Einzeleinschätzung, die dazu dient, den aktuellen Schweregrad der Suizidgedanken und des suizidalen Verhaltens eines Patienten zu bewerten. Die CGI-SS-r-Werte reichen von 0 bis 6, wobei höhere Werte schwerere Suizidgedanken und suizidales Verhalten anzeigen. In den Studien SUI3001 und SUI3002 zeigte Spravato plus Standardbehandlung keine Überlegenheit gegenüber Placebo-Nasenspray plus Standardbehandlung bei der Verbesserung des CGI-SS-r.
• +Die sekundäre Wirksamkeitsmessung war die Veränderung anhand der Skala «Clinical Global Impression of Suicidal Severity – revised» (CGI-SS-r) 24 Stunden nach der ersten Dosis (Tag 2). CGI-SS-r ist eine von einem Arzt bewertete Einzeleinschätzung, die dazu dient, den aktuellen Schweregrad der Suizidgedanken und des suizidalen Verhaltens eines Patienten zu bewerten. Die CGI-SS-r-Werte reichen von 0 bis 6, wobei höhere Werte schwerere Suizidgedanken und suizidales Verhalten anzeigen. In den Studien SUI3001 und SUI3002 zeigte Spravato plus Standardbehandlung keine Überlegenheit gegenüber Placebo-Nasenspray plus Standardbehandlung bei der Verbesserung des CGI-SS-r.
• -Juli 2023
• +September 2024