• -Kontrollierte Stimulation zur Induktion der Entwicklung mehrerer Follikel bei Frauen, die sich einer assistierten Reproduktionstechnik (ART) wie invitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) unterziehen.
• +Kontrollierte Stimulation zur Induktion der Entwicklung mehrerer Follikel bei Frauen, die sich einer assistierten Reproduktionstechnik (ART) wie in-vitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) unterziehen.
• +Rekovelle wurde sowohl im Rahmen eines Antagonisten-Protokolls auch als im Rahmen eines Agonisten-Protokolls untersucht. Patientinnen mit einem AMH-Wert >35pmol/l (sogenannte «potenzielle High Responder») waren jedoch von der Studie mit Agonisten-Protokoll ausgeschlossen. Für solche Fälle liegen daher keine Daten mit einem Agonisten-Protokoll vor.
• +
• -Rekovelle wird in Mikrogramm (μg) und nicht in internationalen Einheiten (IE) biologischer Aktivität dosiert (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Das Dosierungsschema gilt speziell für Rekovelle. Die Dosis in Mikrogramm kann nicht auf andere Gonadotropine übertragen werden.
• +Rekovelle wird in Mikrogramm (μg) und nicht in internationalen Einheiten (IE) biologischer Aktivität dosiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Dosierungsschema gilt speziell für Rekovelle. Die Dosis in Mikrogramm kann nicht auf andere Gonadotropine übertragen werden.
• -Rekovelle wurde ausschliesslich bei therapienaiven Patientinnen untersucht. Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen gelten daher für Patientinnen, bei welchen erstmals eine Kinderwunsch-Behandlung durchgeführt wird. In Fällen, in welchen bereits früher eine kontrollierte ovarielle Stimulation mit anderen Gonadotropin-Präparaten erfolgte, sollten sie hingegen nur als Richtlinie erachtet werden. In diesem Fall sollte neben aktuellem AMH und Körpergewicht auch das individuelle Ansprechen bei der früheren Behandlung berücksichtigt werden (d.h. beispielsweise bei einer Patientin mit ovarieller Hyperstimulation (OHSS) in der Anamnese die Dosis niedriger gewählt als in der Tabelle angegeben; siehe hierzu auch unten: „Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen“).
• +Rekovelle wurde ausschliesslich bei therapienaiven Patientinnen untersucht. Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen gelten daher für Patientinnen, bei welchen erstmals eine Kinderwunsch-Behandlung durchgeführt wird. In Fällen, in welchen bereits früher eine kontrollierte ovarielle Stimulation mit anderen Gonadotropin-Präparaten erfolgte, sollten sie hingegen nur als Richtlinie erachtet werden. In diesem Fall sollte neben aktuellem AMH und Körpergewicht auch das individuelle Ansprechen bei der früheren Behandlung berücksichtigt werden (d.h. beispielsweise bei einer Patientin mit ovarieller Hyperstimulation (OHSS) in der Anamnese die Dosis niedriger gewählt als in der Tabelle angegeben; siehe hierzu auch unten: «Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen»).
• -Dosen >12µg wurden in klinischen Studien ausschliesslich im zweiten und dritten Stimulationszyklus (d.h. bei unzureichendem Ansprechen im vorausgehenden Zyklus) untersucht. Bei Patientinnen mit sehr niedrigem AMH kann bereits im ersten Behandlungszyklus eine Dosis bis maximal 15 μg erwogen werden.
• +Dosen >12µg wurden in klinischen Studien ausschliesslich im zweiten und dritten Stimulationszyklus (d.h. bei unzureichendem Ansprechen im vorausgehenden Zyklus) untersucht. Bei Patientinnen mit sehr niedrigem AMH kann bereits im ersten Behandlungszyklus eine Dosis bis maximal 15 μg erwogen werden.
• -15-16 0.19 μg/kg
• -17 0.18 μg/kg
• -18 0.17 μg/kg
• -19-20 0.16 μg/kg
• -21-22 0.15 μg/kg
• -23-24 0.14 μg/kg
• -25-27 0.13 μg/kg
• -28-32 0.12 μg/kg
• -33-39 0.11 μg/kg
• -≥40 0.10 μg/kg
• +15-16 0,19 μg/kg
• +17 0,18 μg/kg
• +18 0,17 μg/kg
• +19-20 0,16 μg/kg
• +21-22 0,15 μg/kg
• +23-24 0,14 μg/kg
• +25-27 0,13 μg/kg
• +28-32 0,12 μg/kg
• +33-39 0,11 μg/kg
• +≥40 0,10 μg/kg
• -Die Gabe von Rekovelle sollte am 2. oder 3. Zyklustag beginnen und so lange fortgesetzt werden, bis eine adäquate Follikelentwicklung erreicht wurde, die sonographisch, ggf. in Kombination mit der Bestimmung des Estradiolspiegels im Serum, beurteilt wird. Eine adäquate Follikelentwicklung wurde in den klinischen Studien durchschnittlich bis zum neunten Behandlungstag (Range: 5 bis 20 Tage) erreicht. Sobald ≥3 Follikel mit einem Durchmesser von ≥17 mm vorliegen, wird einmalig hCG bzw. rhCG in einer Dosis von 5.000 IE bzw. 250 μg appliziert, um die endgültige Follikelreifung einzuleiten.
• +Beginn der Behandlung
• +Der Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Rekovelle hängt von der Art des Stimulationsprotokolls ab
• +-Bei einem Protokoll mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonisten sollte die Behandlung mit Rekovelle am 2. oder 3. Tag nach Einsetzen der Menstruationsblutung begonnen werden.
• +-Bei einem Protokoll, das eine Down-Regulierung mittels eines GnRH-Agonisten vorsieht, sollte mit der Anwendung von Rekovelle etwa 2 Wochen nach Beginn der Agonistenbehandlung begonnen werden.
• +Dauer der Behandlung
• +Die Gabe von Rekovelle sollte so lange fortgesetzt werden, bis eine adäquate Follikelentwicklung erreicht wurde, die sonographisch, ggf. in Kombination mit der Bestimmung des Estradiolspiegels im Serum, beurteilt wird. Eine adäquate Follikelentwicklung wurde in den klinischen Studien durchschnittlich bei Verwendung eines Antagonisten-Protokolls bis zum neunten, im Falle eines Agonisten-Protokolls bis zum zehnten Behandlungstag (Range: 5 bis 20 Tage) erreicht. Sobald ≥3 Follikel mit einem Durchmesser von ≥17 mm vorliegen, wird einmalig hCG bzw. rhCG in einer Dosis von 5.000 IE bzw. 250 μg appliziert, um die endgültige Follikelreifung einzuleiten.
• +Bei einer Desensibilisierung der Hypophyse durch einen GnRH-Agonisten kann eine längere Stimulationsdauer und damit eine höhere Gesamtdosis von Rekovelle erforderlich sein, um eine adäquate follikuläre Reaktion zu erreichen.
• +
• -Wenn das Ovar im vorangegangenen Zyklus zu stark angesprochen hat: Die Tagesdosis Rekovelle sollte im nachfolgenden Zyklus je nach Ansprechen um 20-33 % reduziert werden. Bei Patientinnen, bei denen es in einem früheren Zyklus zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom gekommen ist oder bei welchen Hinweise auf ein erhöhtes OHSS-Risiko bestanden, soll im nachfolgenden Zyklus grundsätzlich eine um 33 % niedrigere Rekovelle-Dosis angewendet werden gegenüber jenem Zyklus, in dem ein OHSS auftrat oder ein erhöhtes OHSS-Risiko bestand.
• -Wenn das Ovar im vorangegangenen Zyklus nicht ausreichend angesprochen hat: Je nach Ansprechen sollte die Tagesdosis von Rekovelle im nachfolgenden Zyklus um 25-50 % erhöht werden.
• +Wenn das Ovar im vorangegangenen Zyklus zu stark angesprochen hat: Die Tagesdosis Rekovelle sollte im nachfolgenden Zyklus je nach Ansprechen um 20-33% reduziert werden. Bei Patientinnen, bei denen es in einem früheren Zyklus zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom gekommen ist oder bei welchen Hinweise auf ein erhöhtes OHSS-Risiko bestanden, soll im nachfolgenden Zyklus grundsätzlich eine um 33% niedrigere Rekovelle-Dosis angewendet werden gegenüber jenem Zyklus, in dem ein OHSS auftrat oder ein erhöhtes OHSS-Risiko bestand.
• +Wenn das Ovar im vorangegangenen Zyklus nicht ausreichend angesprochen hat: Je nach Ansprechen sollte die Tagesdosis von Rekovelle im nachfolgenden Zyklus um 25-50% erhöht werden.
• +Art der Anwendung
• +Das Arzneimittel ist zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an der Bauchwand vorgesehen.
• +
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Follitropin delta wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Follitropin delta wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Bei leichtgradiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 60-<90ml/min/1.73m2) ist jedoch vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Follitropin delta wurde bei Patientinnen ≥65 Jahre nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• -Art der Anwendung
• -Das Arzneimittel ist zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an der Bauchwand vorgesehen.
• +Ältere Patientinnen
• +Follitropin delta wurde bei Patientinnen ≥65 Jahre nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• +Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Follitropin delta wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Bei leichtgradiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 60-<90ml/min/1,73m2) ist jedoch vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Follitropin delta wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• --Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse;
• --Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten, die nicht auf ein polyzystisches Ovarialsyndrom zurückzuführen sind;
• --Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
• -gynäkologische Blutungen unbekannter Ätiologie;
• -primäre Ovarialinsuffizienz;
• --Fehlbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft ausschliessen;
• --Myome des Uterus, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
• --Schwangerschaft und Stillzeit;
• --Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +·Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse;
• +·Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten, die nicht auf ein polyzystisches Ovarialsyndrom zurückzuführen sind;
• +·Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
• +·gynäkologische Blutungen unbekannter Ätiologie;
• +·primäre Ovarialinsuffizienz;
• +·Fehlbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft ausschliessen;
• +·Myome des Uterus, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
• +·Schwangerschaft und Stillzeit;
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden bis mehreren Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Ereignis werden. Ein frühes OHSS tritt normalerweise innerhalb von 9 Tagen nach hCG-Verabreichung auf und kann mit einem übermässigen Ansprechen der Ovarien auf die Gonadotropin-Stimulation zusammenhängen. Ein spätes OHSS tritt mehr als 9 Tage nach der hCG-Verabreichung auf, hauptsächlich als Folge der hormonellen Veränderungen während einer Schwangerschaft. Eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.
• -Um das Risiko eines OHSS zu verringern, sollte vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung die Follikelentwicklung sonographisch überwacht werden. Eine Bestimmung der Estradiolspiegel im Serum kann ebenfalls angezeigt sein.
• -Bei einer ART besteht ein erhöhtes Risiko für ein OHSS ab einem Serumöstradiolspiegel ≥3’000 pg/ml (11’000 pmol/l) sowie bei Vorliegen von 20 oder mehr Follikeln mit einem Durchmesser von ≥12 mm.
• +Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden bis mehreren Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Ereignis werden. Ein frühes OHSS tritt normalerweise innerhalb von 9 Tagen nach Verabreichung von hCG auf und kann mit einem übermässigen Ansprechen der Ovarien auf die Gonadotropin-Stimulation zusammenhängen. Ein spätes OHSS tritt mehr als 9 Tage nach dem Auslösen der endgültigen Follikelreifung auf, hauptsächlich als Folge der hormonellen Veränderungen während einer Schwangerschaft. Eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.
• +Um das Risiko eines OHSS zu verringern, sollte die Follikelentwicklung vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sonographisch überwacht werden. Eine Bestimmung der Estradiolspiegel im Serum kann ebenfalls angezeigt sein.
• +Bei einer ART besteht ein erhöhtes Risiko für ein OHSS ab einem Serumöstradiolspiegel ≥3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) sowie bei Vorliegen von 20 oder mehr Follikeln mit einem Durchmesser von ≥12 mm.
• -Die Häufigkeit kongenitaler Anomalien kann nach einer ART gegenüber der spontanen Konzeption leicht erhöht sein. Man nimmt an, dass dies auf Unterschiede in den Eigenschaften der Eltern (z. B. Alter der Mutter, Spermieneigenschaften) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.
• +Die Häufigkeit kongenitaler Anomalien kann nach einer ART gegenüber der spontanen Konzeption leicht erhöht sein. Man nimmt an, dass dies auf Unterschiede in den Eigenschaften der Eltern (z.B. Alter der Mutter, Spermieneigenschaften) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.
• -Für andere Gonadotropin-Präparate wurde beobachtet, dass bei gleichzeitiger Anwendung eines GnRH-Agonisten zur hypophysären Desensibilisierung eine höhere Gonadotropin-Dosis erforderlich sein kann, um eine adäquate ovarielle Reaktion zu erzielen. Follitropin delta wurde bisher nur im Zusammenhang mit einem Antagonisten-Protokoll untersucht, sodass nicht bekannt ist, ob dies auch auf Rekovelle zutrifft.
• -Die Sicherheit von Rekovelle wurde in klinischen Studien über insgesamt gut 1000 Behandlungszyklen untersucht. Die häufigsten in den Phase III-Studien berichteten unerwünschten Ereignisse waren dabei Kopfschmerzen (11 %), Unterleibsbeschwerden (2,9%) und ovarielles Hyperstimulationssyndrom (2,3 %).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter der Anwendung von Rekovelle beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000.
• +Die Sicherheit von Rekovelle wurde in zwei Phase III-Studien untersucht, welche in Europa sowie in Nord- und Südamerika durchgeführt wurden und in die insgesamt n=1071 Patientinnen eingeschlossen waren, welche jeweils einen Behandlungszyklus mit Rekovelle erhalten haben. Die häufigsten in diesen Studien berichteten unerwünschten Ereignisse waren dabei Unterleibsbeschwerden bzw. -schmerzen (6%), Kopfschmerzen (4%), ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS; 4%) und Übelkeit (2%). In zwei weiteren, ausschliesslich in Asien durchgeführten Studien wurde ein OHSS häufiger beobachtet (in bis zu 11% der Stimulationszyklen).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Rekovelle beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000).
• -Gelegentlich: Diarrhoe, Erbrechen, aufgetriebenes Abdomen, andere abdominelle Beschwerden.
• +Gelegentlich: Diarrhoe, Erbrechen, Blähungen, andere abdominale Beschwerden.
• -Häufig: Unterleibsschmerzen und andere Unterleibsbeschwerden, OHSS, Schmerzen der Adnexe, vaginale Blutungen.
• -Gelegentlich: Empfindlichkeit der Brust, Schmerzen in den Brüsten, Ovarialzysten.
• +Häufig: Unterleibsschmerzen (einschliesslich Schmerzen im Adnexbereich) und andere Unterleibsbeschwerden, OHSS (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), vaginale Blutungen.
• +Gelegentlich: Beschwerden in den Brüsten (wie z.B. Empfindlichkeit, Spannen, Schmerzen oder Schwellung der Brüste), Ovarialzysten.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt, es kann jedoch eine ovarielle Hyperstimulation auftreten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt, es kann jedoch eine ovarielle Hyperstimulation auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rekovelle ist ein rekombinantes humanes FSH (Follitropin delta), das mit Hilfe der rekombinanten DNA-Technologie in einer humanen Zelllinie (Zelllinie PER.C6@) produziert wird, und unterscheidet sich in einigen Charakteristika von Gonadotropinen, welche in CHO-Zelllinien produziert werden. Die Aminosäuresequenzen der beiden FSH-Teileinheiten von Follitropin delta sind jedoch identisch mit den körpereigenen humanen FSH-Sequenzen.
• -Bei Frauen besteht die Hauptwirkung von FSH in der Entwicklung reifer Graaf’scher Follikel.
• +Rekovelle ist ein rekombinantes humanes FSH (Follitropin delta), das mit Hilfe der rekombinanten DNA-Technologie in einer humanen Zelllinie (Zelllinie PER.C6@) produziert wird. Es unterscheidet sich in einigen Charakteristika von Gonadotropinen, welche in CHO-Zelllinien produziert werden. Die Aminosäuresequenzen der beiden FSH-Teileinheiten von Follitropin delta sind jedoch identisch mit den körpereigenen humanen FSH-Sequenzen.
• +Bei Frauen besteht die Hauptwirkung von FSH in der Entwicklung reifer Graaf'scher Follikel.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Rekovelle wurden in einer randomisierten, Untersucherverblindeten, kontrollierten Studie (ESTHER-1) an n=1326 IVF/ICSI-Patientinnen im Vergleich zu Follitropin alfa untersucht. Es wurden ausschliesslich Patientinnen in ihrem jeweils ersten Stimulationszyklus in die Studie aufgenommen. Eingeschlossen waren Patientinnen im Alter von 18-40 Jahren mit regelmässigen ovulatorischen Zyklen. Im Rekovelle-Arm erfolgte die Dosierung individuell anhand des unter „Dosierung/Anwendung“ beschriebenen Dosierungsschemas, d.h. unter Anpassung der Dosis an AMH-Spiegel und Körpergewicht. Dabei wurde die einmal festgelegte Dosis während des gesamten Stimulationszyklus unverändert beibehalten. Tagesdosen >12µg wurden im ersten Stimulationszyklus nicht untersucht. Zu einer möglichen weiteren Differenzierung der Dosis auch bei Patientinnen mit einem AMH-Wert <15pmol/l liegen daher keine Daten aus klinischen Studien vor.
• +Anwendung im Rahmen eines Antagonisten-Protokolls
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Rekovelle wurden in einer randomisierten, Untersucher-verblindeten, kontrollierten Studie (ESTHER-1) an n=1326 IVF/ICSI-Patientinnen im Vergleich zu Follitropin alfa untersucht. Es wurden ausschliesslich Patientinnen in ihrem jeweils ersten Stimulationszyklus in die Studie aufgenommen. Eingeschlossen waren Patientinnen im Alter von 18-40 Jahren mit regelmässigen ovulatorischen Zyklen. Im Rekovelle-Arm erfolgte die Dosierung individuell anhand des unter «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierungsschemas, d.h. unter Anpassung der Dosis an AMH-Spiegel und Körpergewicht. Dabei wurde die einmal festgelegte Dosis während des gesamten Stimulationszyklus unverändert beibehalten. Tagesdosen >12µg wurden im ersten Stimulationszyklus nicht untersucht. Zu einer möglichen weiteren Differenzierung der Dosis auch bei Patientinnen mit einem AMH-Wert <15pmol/l liegen daher keine Daten aus klinischen Studien vor.
• -Mit Ausnahme von Patientinnen im Alter von 38-40 Jahren, bei denen ein zweifacher Blastozystentransfer vorgenommen wurde, wenn keine qualitativ hochwertigen Blastozysten verfügbar waren, erfolgte nur ein einzelner Blastozystentransfer. Die beiden ko-primären Endpunkte waren die Rate der “ongoing pregnancies“ und die aktuelle Implantationsrate (definiert als Anzahl der überlebensfähigen intrauterinen Feten dividiert durch die Anzahl der transferierten Blastozysten) jeweils 10-11 Wochen nach dem Embryotransfer. Für beide Ko-Primärendpunkte konnte für Rekovelle noninferiority gegenüber Follitropin alfa gezeigt werden. So lag die Schwangerschaftsrate in Woche 10-11 unter Rekovelle bei 30.7%, unter Follitropin alfa bei 31.6%. Für die Implantationsrate waren die entsprechenden Werte 35.2% versus 35.8%.
• -Die Befunde für die Sekundärendpunkte (z.B. Zahl der gewonnenen Oozyten, benötigte FSH-Gesamtdosis, etc.) waren hierzu konsistent. Der Anteil an Patientinnen, bei welchen eine mittlere Anzahl an Oozyten (d.h. 8-14) gewonnen werden konnte, war unter Rekovelle höher als unter dem Komparator (41.7% vs. 37.4%, p=0.04).
• -Patientinnen, bei welchen im Rahmen der pivotalen Studie keine Schwangerschaft eintrat, konnten in einer Verlängerung (ESTHER-2) über bis zu zwei weitere Stimulationszyklen weiterbehandelt werden. 252 Patientinnen erhielten Rekovelle über 2 Stimulationszyklen, 95 über drei Zyklen. Die Dosisanpassung erfolgte hier wie in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“ (Abschnitt „Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen“) angegeben. Darüber hinaus liegen Interimsdaten für die Schwangerschaftsraten nach Transfer kryokonservierter Embryonen vor. Auch hier waren die Befunde unter Rekovelle jeweils jenen unter Follitropin alfa vergleichbar.
• -Sicherheit
• -Ein OHSS wurde unter der individuellen Dosierung von Rekovelle tendenziell seltener beobachtet als unter dem Komparator (im ersten Stimulationszyklus 3.5% vs. 4.8%).
• +Mit Ausnahme von Patientinnen im Alter von 38-40 Jahren, bei denen ein zweifacher Blastozystentransfer vorgenommen wurde, wenn keine qualitativ hochwertigen Blastozysten verfügbar waren, erfolgte nur ein einzelner Blastozystentransfer. Die beiden ko-primären Endpunkte waren die Rate der «ongoing pregnancies» und die aktuelle Implantationsrate (definiert als Anzahl der überlebensfähigen intrauterinen Feten dividiert durch die Anzahl der transferierten Blastozysten) jeweils 10-11 Wochen nach dem Embryotransfer. Für beide Ko-Primärendpunkte konnte für Rekovelle non-inferiority gegenüber Follitropin alfa gezeigt werden. So lag die Schwangerschaftsrate in Woche 10-11 unter Rekovelle bei 30,7%, unter Follitropin alfa bei 31,6%. Für die Implantationsrate waren die entsprechenden Werte 35,2% versus 35,8%.
• +Die Befunde für die Sekundärendpunkte (z.B. Zahl der gewonnenen Oozyten, benötigte FSH-Gesamtdosis, etc.) waren hierzu konsistent. Der Anteil an Patientinnen, bei welchen eine mittlere Anzahl an Oozyten (d.h. 8-14) gewonnen werden konnte, war unter Rekovelle höher als unter dem Komparator (41,7% vs. 37,4%, p=0.04).
• +Patientinnen, bei welchen im Rahmen der pivotalen Studie keine Schwangerschaft eintrat, konnten in einer Verlängerung (ESTHER-2) über bis zu zwei weitere Stimulationszyklen weiterbehandelt werden. 252 Patientinnen erhielten Rekovelle über 2 Stimulationszyklen, 95 über drei Zyklen. Die Dosisanpassung erfolgte hier wie in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» (Abschnitt «Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen») angegeben.
• +Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit auch nach (ein- oder mehrmaligem) Transfer kryokonservierter Embryonen aus den ursprünglichen Stimulationszyklen untersucht. Die Rate der «ongoing pregnancies» pro kryokonserviertem Zyklus war dabei ebenfalls zwischen Rekovelle und Follitropin alfa vergleichbar.
• +Ein OHSS wurde unter der individuellen Dosierung von Rekovelle tendenziell seltener beobachtet als unter dem Komparator (im ersten Stimulationszyklus 3,5% vs. 4,8%).
• +Anwendung im Rahmen eines Agonisten-Protokolls
• +In einer weiteren randomisierten, offenen Phase III-Studie (BEYOND) an n=435 Patientinnen wurde das Ansprechen der Ovarien auf eine Stimulation mit Rekovelle bei Anwendung im Rahmen eines Agonisten-Protokolls (n=202) mit jener in einem Antagonisten-Protokoll (n=204) verglichen. Die eingeschlossene Population entsprach dabei weitgehend jener in Studie ESTHER-1, wobei aber nur Patientinnen mit einem AMH-Wert ≤35 pmol/l eingeschlossen wurden.
• +Die durchschnittliche Stimulationsdauer betrug im Agonisten-Protokoll 10,4 ± 1,9 Tage im Vergleich zu 8,8 ± 1,8 Tagen im Antagonisten-Protokoll.
• +Primärendpunkt war die durchschnittliche Anzahl der gewonnenen Oozyten. Diese lag bei Verwendung des Agonisten-Protokolls bei 11,1 ± 5,9, bei Verwendung des Antagonisten-Protokolls bei 9,6 ± 5,5. Der Anteil der Patientinnen, bei welchen eine mittlere Oozytenzahl (d.h. 8-14 Oozyten) gewonnen werden konnte, lag in beiden Behandlungsgruppen bei gut 40%.
• +
• -Bei täglicher subkutaner Applikation von Follitropin delta wurden maximale Serumspiegel nach ca. 10 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug etwa 64 %. Innerhalb des therapeutischen Dosisbereiches stieg die Exposition gegenüber Follitropin delta proportional zur Dosis an.
• +Bei täglicher subkutaner Applikation von Follitropin delta wurden maximale Serumspiegel nach ca. 10 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug etwa 64%. Innerhalb des therapeutischen Dosisbereiches stieg die Exposition gegenüber Follitropin delta proportional zur Dosis an.
• -Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 9l.
• +Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 9 l.
• -Nach intravenöser Gabe betrug die Clearance von Follitropin delta 0,3 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug nach Gabe einer subkutanen Einzeldosis 40 Stunden, nach mehreren subkutanen Gaben 28 Stunden. Follitropin delta wird vermutlich ähnlich eliminiert wie endogenes FSH. Der unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil von Follitropin delta wurde auf 9 % geschätzt.
• +Nach intravenöser Gabe betrug die Clearance von Follitropin delta 0,3 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug nach Gabe einer subkutanen Einzeldosis 40 Stunden, nach mehreren subkutanen Gaben 28 Stunden. Follitropin delta wird vermutlich ähnlich eliminiert wie endogenes FSH. Der unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil von Follitropin delta wurde auf 9% geschätzt.
• -Präklinische Daten haben auf der Basis von konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität von wiederholten Gaben und der lokalen Verträglichkeit kein spezielles Risiko für den Menschen ergeben. Rekovelle wirkte sich bei weiblichen Ratten negativ auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung aus, in Dosen ≥0.261 μg/kg/Tag. Die Effekte sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Follitropin zurückzuführen.
• +Präklinische Daten haben auf der Basis von konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität von wiederholten Gaben und der lokalen Verträglichkeit kein spezielles Risiko für den Menschen ergeben. Rekovelle wirkte sich bei weiblichen Ratten negativ auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung aus, in Dosen ≥0.261 μg/kg/Tag. Diese Effekte sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Follitropin zurückzuführen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -September 2021
• +April 2025
• +Revisions-Historie
• +Gesuchs ID Meilenstein Erstellt am Änderung Kürzel
• +
• +
• +
• +