• +Hartkapsel zu 0.1 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• +Hartkapsel zu 0.35 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• +Hartkapsel zu 0.5 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• -Talzenna ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem Mammakarzinom mit einer Keimbahn-BRCA-Mutation, die zuvor mit einem Anthracyclin und/oder einem Taxan (sofern nicht kontraindiziert) entweder in neoadjuvanter, adjuvanter oder lokal fortgeschrittener/metastasierter Situation behandelt wurden.
• +Befristet zugelassene Indikation
• +Prostatakarzinom
• +Talzenna ist in Kombination mit Enzalutamid indiziert zur Behandlung asymptomatischer oder leicht symptomatischer erwachsener Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) mit Mutationen in homologen Rekombinationsreparaturgenen (homologous recombination repair [HRR] Gen-mutiert), wenn eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Ordentlich zugelassene Indikation
• +Mammakarzinom
• +Talzenna ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem Mammakarzinom mit einer Keimbahn-BRCA-Mutation (germline breast cancer susceptibility gene-mutated, gBRCAm), die zuvor mit einem Anthracyclin und/oder einem Taxan (sofern nicht kontraindiziert) entweder in neoadjuvanter, adjuvanter oder lokal fortgeschrittener/metastasierter Situation behandelt wurden.
• +Auswahl der Patienten
• +Mammakarzinom
• +Prostatakarzinom
• +Patienten kommen für eine Behandlung mit Talzenna infrage, wenn eine bestätigte Mutation in am HRR-Signalweg beteiligten Genen (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 oder RAD51C) vorliegt.
• +Der Nachweis von Mutationen in HRR-Genen sollte durch ein erfahrenes Labor unter Verwendung einer validierten Testmethode erfolgen.
• +Monotherapie mit Talzenna (Mammakarzinom)
• +Talzenna in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom)
• +Die empfohlene Dosis von Talzenna beträgt 0.5 mg einmal täglich in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich peroral. Die Patienten sollten bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt werden.
• +Patienten, die Talzenna und Enzalutamid erhalten, sollten gleichzeitig ein Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Analogon erhalten oder eine bilaterale Orchiektomie hinter sich haben.
• +Für eine Dosisreduzierung stehen die Hartkapseln zu 0.35 mg, 0.25 mg und 0.1 mg zur Verfügung.
• +
• -Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung von Talzenna oder eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen (siehe Tabelle 2). Die empfohlenen Dosisreduzierungen sind in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassung von Talzenna bei Toxizitäten
• - Dosisstufe
• -Empfohlene Dosis 1 mg (eine 1 mg Kapsel) einmal täglich
• -Erste Dosisreduktion 0.75 mg (drei 0.25 mg Kapseln) einmal täglich
• -Zweite Dosisreduktion 0.5 mg (zwei 0.25 mg Kapseln) einmal täglich
• -Dritte Dosisreduktion 0.25 mg (eine 0.25 mg Kapsel) einmal täglich
• -
• -Vor Beginn der Behandlung mit Talzenna und während der Behandlung monatlich, sowie wenn klinisch indiziert, sollte ein grosses Blutbild erstellt werden (siehe Tabelle 2 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 2. Dosisanpassung und Verfahrensweise beim Auftreten unerwünschter Wirkungen
• +Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung von Talzenna oder eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen (siehe Tabelle 1). Die empfohlenen Dosisreduktionsstufen für die Monotherapie mit Talazoparib (Mammakarzinom) und für die Anwendung von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom) sind in Tabellen 2 und 3 angegeben.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Talzenna und während der Behandlung monatlich, sowie wenn klinisch indiziert, sollte ein grosses Blutbild erstellt werden (siehe Tabelle 1 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tabelle 1. Dosisanpassungen beim Auftreten unerwünschter Wirkungen
• -Gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren von P-Glykoprotein (Pgp) oder Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
• -Für Empfehlungen zu Anpassungen der Dosierung, siehe «Interaktionen».
• +Tabelle 2. Dosisreduktionsstufen für die Talazoparib-Monotherapie (Mammakarzinom)
• + Talazoparib-Dosisstufe (Mammakarzinom)
• +Empfohlene Dosis 1 mg einmal täglich
• +Erste Dosisreduktion 0.75 mg einmal täglich
• +Zweite Dosisreduktion 0.5 mg einmal täglich
• +Dritte Dosisreduktion 0.25 mg einmal täglich
• +
• +Tabelle 3. Dosisreduktionsstufen für Talazoparib bei Anwendung in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom)
• + Talazoparib-Dosisstufe (Prostatakarzinom)
• +Empfohlene Dosis 0.5 mg einmal täglich
• +Erste Dosisreduktion 0.35 mg einmal täglich
• +Zweite Dosisreduktion 0.25 mg einmal täglich
• +Dritte Dosisreduktion 0.1 mg einmal täglich
• +
• +Bei einem Absetzen der Behandlung mit Talazoparib wird die Enzalutamid-Therapie fortgesetzt. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Enzalutamid für Hinweise zu Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen von Enzalutamid.
• +Gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren von P-Glykoprotein (Pgp)
• +Mammakarzinom
• +Die gleichzeitige Anwendung starker P-gp-Inhibitoren während der Behandlung mit Talazoparib sollte vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzens und Risikos in Betracht gezogen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken P-gp-Inhibitors unvermeidlich ist, sollte die Dosis von Talzenna auf die nächstniedrigere Dosis reduziert werden. Wenn der starke P-gp-Inhibitor abgesetzt wird, sollte die Dosis von Talzenna (nach 3-5 Halbwertszeiten des P-gp-Inhibitors) auf die vor der Anwendung des starken P-gp-Inhibitors verwendete Dosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Prostatakarzinom
• +Die gleichzeitige Anwendung von P-gp-Inhibitoren während der Behandlung mit Talazoparib sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• +Gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP)
• +Die gleichzeitige Anwendung starker BCRP-Inhibitoren während der Behandlung mit Talazoparib sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (60 ml/min ≤Kreatinin-Clearance [CrCl] <90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) beträgt die empfohlene Talzenna-Dosis 0.75 mg einmal täglich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤ CrCl <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna einmal täglich 0.5 mg. Talzenna wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Mammakarzinom
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤Kreatinin-Clearance [CrCl] <90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna 0.75 mg einmal täglich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤CrCl <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna einmal täglich 0.5 mg. Talzenna wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Prostatakarzinom
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤Kreatinin-Clearance [CrCl] <90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna 0.35 mg einmal täglich in Kombination mit Enzalutamid einmal täglich peroral. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤CrCl <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna einmal täglich 0.25 mg in Kombination mit Enzalutamid einmal täglich. Talzenna wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Venöse thromboembolische Ereignisse
• +Bei Patienten mit mCRPC wurde unter Talzenna in Kombination mit Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid allein eine höhere Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse beobachtet. Patienten sollten auf klinische Anzeichen von tiefer Venenthrombose und Lungenembolie überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wirkung von Enzalutamid
• +Durch die gleichzeitige Gabe mit Enzalutamid erhöht sich die Talazoparib-Exposition ungefähr um das 2-Fache.
• +
• -Starke Inhibitoren von Pgp können zu einer erhöhten Exposition gegenüber Talazoparib führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Pgp-Inhibitoren während der Behandlung mit Talazoparib ist zu vermeiden. Die gleichzeitige Gabe sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des möglichen Nutzens gegen die Risiken in Erwägung gezogen werden. Wenn Patienten gleichzeitig ein starker Pgp-Inhibitor gegeben werden muss (einschliesslich unter anderem Amiodaron, Carvedilol, Clarithromycin, Cobicistat, Dronedaron, Erythromycin, Indinavir*, Itraconazol, Ketoconazol, Lapatinib, Lopinavir, Propafenon, Chinidin*, Ranolazin, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir*, Tipranavir, Valspodar* Verapamil, Glecaprevir/Pibrentasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir [*in der Schweiz nicht zugelassen]), ist die Talzenna-Dosis auf 0.75 mg einmal täglich zu reduzieren. Wenn der starke Inhibitor abgesetzt wird, ist die Talzenna-Dosis (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) auf die Dosis zu erhöhen, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken Pgp-Inhibitor angewendet wurde.
• +Monotherapie mit Talzenna (Mammakarzinom)
• +Starke Inhibitoren von Pgp können zu einer erhöhten Exposition gegenüber Talazoparib führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Pgp-Inhibitoren während der Behandlung mit Talazoparib ist zu vermeiden. Die gleichzeitige Gabe sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des möglichen Nutzens gegen die Risiken in Erwägung gezogen werden. Wenn Patienten gleichzeitig ein starker Pgp-Inhibitor gegeben werden muss (einschliesslich unter anderem Amiodaron, Carvedilol, Clarithromycin, Cobicistat, Dronedaron, Erythromycin, Indinavir*, Itraconazol, Ketoconazol, Lapatinib, Lopinavir, Propafenon, Chinidin*, Ranolazin, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir*, Tipranavir, Valspodar* Verapamil, Glecaprevir/Pibrentasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir [*in der Schweiz nicht zugelassen]), ist die Dosis von Talzenna auf die nächst tiefere Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn der starke Inhibitor abgesetzt wird, ist die Dosis von Talzenna (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) auf die Dosis zu erhöhen, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken Pgp-Inhibitor angewendet wurde.
• +Talzenna bei Anwendung in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom)
• +Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von P-gp-Inhibitoren auf die Talazoparib-Exposition bei einer Gabe von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid wurden nicht untersucht. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von P-gp-Inhibitoren bei einer Gabe von Talzenna in Kombination mit Enzalutamid nicht vermieden werden kann, ist der Patient hinsichtlich einer möglichen Zunahme unerwünschter Wirkungen zu überwachen; die Dosis von Talzenna sollte wie für unerwünschte Wirkungen empfohlen angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Die Wirkung von BCRP-Inhibitoren auf die PK von Talazoparib wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung starker BCRP-Inhibitoren (einschliesslich unter anderem Curcumin und Cyclosporin ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sind die Patienten hinsichtlich möglicherweise erhöhter unerwünschter Wirkungen zu überwachen.
• +Die Wirkung von BCRP-Inhibitoren auf die PK von Talazoparib wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung starker BCRP-Inhibitoren (einschliesslich unter anderem Curcumin und Cyclosporin) ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, ist der Patient hinsichtlich einer möglichen Zunahme unerwünschter Wirkungen zu überwachen; die Dosis von Talzenna sollte wie für unerwünschte Wirkungen empfohlen angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Talazoparib basiert auf zusammengefassten Daten von 494 Patienten, die in klinischen Studien Talazoparib in einer Dosierung von 1 mg täglich zur Behandlung solider Tumore erhielten, einschliesslich 286 Patienten aus der Phase-III-Studie 1009 und 83 Patienten aus einer nicht randomisierten Phase-II-Studie an Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit BRCA-Keimbahnmutation.
• -In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten (≥25%) unerwünschten Wirkungen Ermüdung (57.1%), Anämie (49.6%), Übelkeit (44.3%), Neutropenie (30.2%), Thrombozytopenie (29.6%) und Kopfschmerzen (26.5%). Die häufigsten (≥10%) auf Talazoparib zurückzuführenden unerwünschten Wirkungen vom Grad ≥3 waren Anämie (35.2%), Neutropenie (17.4%) und Thrombozytopenie (16.8%).
• -Dosisanpassungen (Dosisreduzierungen oder -unterbrechungen) aufgrund einer beliebigen unerwünschten Wirkung waren bei 62.3% der mit Talazoparib behandelten Patienten notwendig. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu Dosisanpassungen führten, waren Anämie (33.0%), Neutropenie (15.8%) und Thrombozytopenie (13.4%).
• -Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund einer unerwünschten Wirkung war bei 3.6% der mit Talazoparib behandelten Patienten notwendig. Die mediane Expositionsdauer lag bei 5.4 Monaten (Bereich 0.03-61.1).
• -Die Auswahl der unerwünschten Wirkungen basiert auf den zusammengefassten Daten, die nachfolgenden Häufigkeitsangaben beruhen auf Studie 1009. Die unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil von Talazoparib basiert auf zusammengefassten Daten von 1201 Patienten, einschliesslich 690 Patienten, die in klinischen Studien Talazoparib als Monotherapie in einer Dosierung von 1 mg täglich zur Behandlung solider Tumore erhielten, und 511 Patienten mit mCRPC, die in der TALAPRO-2-Studie 0.5 mg Talazoparib in Kombination mit 160 mg Enzalutamid erhielten.
• +In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten (≥20%) unerwünschten Wirkungen Anämie (57.0%), Ermüdung (52.8%), Übelkeit (34.9%), Neutropenie (30.7%), Thrombozytopenie (25.8%) und Appetit vermindert (20.9%). Die häufigsten (≥10%) auf Talazoparib zurückzuführenden unerwünschten Wirkungen vom Grad ≥3 waren Anämie (39.4%), Neutropenie (16.5%) und Thrombozytopenie (11.0%).
• +Dosisanpassungen (Dosisreduzierungen oder -unterbrechungen) aufgrund einer beliebigen unerwünschten Wirkung waren bei 58.7% der mit 1 mg Talazoparib als Monotherapie behandelten Patienten notwendig. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu Dosisanpassungen führten, waren Anämie (33.5%), Neutropenie (11.7%) und Thrombozytopenie (9.9%).
• +Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund einer unerwünschten Wirkung war bei 2.9% der mit Talazoparib behandelten Patienten notwendig. Die diesbezüglich häufigste unerwünschte Wirkung war Anämie (0.6%). Die mediane Expositionsdauer lag bei 5.6 Monaten (Bereich 0.00–70.2).
• +Dosisunterbrechungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren bei 61.1% der mCRPC-Patienten erforderlich, die Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid erhielten. Die diesbezüglich häufigste unerwünschte Wirkung war Anämie (43.6%). Dosisreduzierungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurden bei 52.8% der mit Talazoparib behandelten Patienten durchgeführt. Die diesbezüglich häufigste unerwünschte Wirkung war Anämie (43.4%). Ein dauerhaftes Absetzen von Talazoparib aufgrund von unerwünschten Wirkungen war bei 17.2% der Patienten erforderlich. Die diesbezüglich häufigste unerwünschte Wirkung war Anämie (7.4%). Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Talazoparib lag bei 86 Wochen (Bereich 0.29–186.14) für Kohorte 1 und bei 63.29 Wochen (Bereich 1.43-169.86) für Kohorte 2 der TALAPRO-2-Studie.
• +Die Auswahl der unerwünschten Wirkungen basiert auf zusammengefassten Daten aus 8 Studien (n=1201). Die unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich: Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie (0.2% [Grad 3<0.1%, Grad 4: <0.1%]).
• +
• -Sehr häufig: Anämie (52.8% [Grad 3: 38.5%, Grad 4: 0.7%]; einschliesslich Anämie, Hämatokrit erniedrigt, und Hämoglobin erniedrigt), Neutropenie (34.6% [Grad 3: 17.8%, Grad 4: 3.1%]; einschliesslich Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt), Thrombozytopenie (26.9% [Grad 3: 11.2%, Grad 4: 3.5%]; einschliesslich Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert), Leukopenie (17.1% [Grad 3: 6.3%, Grad 4: 0.3%]; einschliesslich Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt).
• -Häufig: Lymphopenie (einschliesslich Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt).
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (25.8% [Grad 3: 8.1%, Grad 4: 2.9%]; umfasst «Preferred Terms» [PTs] Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert), Anämie (57% [Grad 3: 38%, Grad 4: 1.4%]; umfasst PTs Anämie, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt und Erythrozytenzahl erniedrigt), Neutropenie (30.7% [Grad 3: 15%, Grad 4: 1.5%]; umfasst PTs Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (18% [Grad 3: 4.7%, Grad 4: 0.2%]; umfasst PTs Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt).
• +Häufig: Lymphopenie (umfasst PTs Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt).
• -Sehr häufig: Appetit vermindert (21.3% [Grad 3: 0.3%]).
• +Sehr häufig: Appetit vermindert (20.9% [Grad 3: 0.9%]).
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (32.5% [Grad 3: 1.7%]), Schwindelgefühl (16.8% [Grad 3: 0.3%]), Geschmackstörung (10.1%).
• +Sehr häufig: Schwindelgefühl (14.1% [Grad 3: 0.3%, Grad 4: <0.1%]), Kopfschmerz (18.0% [Grad 3:0.7%.]).
• +Häufig: Dysgeusie.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Venöse Thromboembolie (3.3% [Grad 3: 2.0 %, Grad 4: 0.2%, Grad 5: <0.1%], umfasst PTs Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Embolie und Thrombose).
• -Sehr häufig: Übelkeit (48.6% [Grad 3: 0.3%]), Erbrechen (24.8% [Grad 3: 2.4%]), Diarrhoe (22.0% [Grad 3: 0.7%]), Abdominalschmerz (19.2% [Grad 3: 0.7%]; einschliesslich Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden und Schmerzen Unterbauch).
• -Häufig: Dyspepsie, Stomatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (25.2%).
• +Sehr häufig: Erbrechen (14.8% [Grad 3: 0.7%]), Diarrhoe (18.3% [Grad 3: 0.3%]), Übelkeit (34.9% [Grad 3: 0.9%]) Abdominalschmerz (14.6% [Grad 3: 1%]; umfasst PTs Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden und Schmerzen Unterbauch).
• +Häufig: Stomatitis, Dyspepsie.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Alopezie (16.5%).
• -Sehr häufig: Ermüdung (62.2% [Grad 3: 3.1%]; einschliesslich Ermüdung und Asthenie).
• +Sehr häufig: Ermüdung (52.8% [Grad 3: 5.3%]; umfasst PTs Ermüdung und Asthenie).
• -Die Behandlung von Krebszelllinien, die Fehler in DNA-Reparaturgenen aufweisen, mit Talazoparib als einzigem Wirkstoff führt zu erhöhter Expression von γH2AX und vermehrten DNA-Doppelstrangbrüchen, was zu einer verminderten Zellproliferation und erhöhter Apoptose führt. Die im Zusammenhang mit Talazoparib beobachtete starke Zytotoxizität gegen mehrere Tumorzelllinien mit Mutationen in den Signalwegen für die Reaktion auf DNA-Schäden (DDR-Signalwege) kann auf seine Hemmung der katalytischen Aktivität von PARP und sein robustes PARP-Trapping zurückgeführt werden. Die Antitumoraktivität von Talazoparib wurde ausserdem im Modell zu Brustkrebs mit BRCA-Mutation mit einem vom Patienten stammenden Xenograft (patient-derived xenograft, PDX) beobachtet, das zuvor mit einem platinbasierten Therapieschema behandelt wurde. Im PDX-Modell reduzierte Talazoparib das Tumorwachstum und erhöhte die γH2AX-Konzentration und Apoptose in den Tumoren.
• -
• +Die Behandlung von Krebszelllinien mit Defekten in DNA-Reparaturgenen mit Talazoparib als Einzelwirkstoff führt zu vermehrten DNA-Doppelstrangbrüchen, Expression von γH2AX und Apoptose, gekoppelt mit verminderter Zellproliferation. Die im Zusammenhang mit Talazoparib beobachtete starke Zytotoxizität gegen mehrere Tumorzelllinien mit Mutationen in den Signalwegen für die Reaktion auf DNA-Schäden (DDR-Signalwege) kann auf seine Hemmung der katalytischen Aktivität von PARP und sein robustes PARP-Trapping zurückgeführt werden. Die Antitumoraktivität von Talazoparib wurde ausserdem im Modell zu Brustkrebs mit BRCA-Mutation mit einem vom Patienten stammenden Xenograft (patient-derived xenograft, PDX), das zuvor mit einem platinbasierten Therapieschema behandelt wurde und in einem Androgenrezeptor (AR)-positiven Prostatakarzinom-Xenograft-Modell beobachtet. In diesen Modellen reduzierte Talazoparib das Tumorwachstum und erhöhte die γH2AX-Konzentration und Apoptose in den Tumoren.
• +Die antitumorale Wirkung der kombinierten Inhibition der PARP- und AR-Aktivität basiert auf den folgenden Mechanismen: Die Hemmung der AR-Signalübertragung unterdrückt die Expression von Genen für die homologe Rekombinationsreparatur (HRR), einschließlich BRCA1, was zu einer Sensitivität gegenüber einer PARP-Inhibition führt. Es hat sich gezeigt, dass für eine maximale AR-Funktion eine PARP1-Aktivität erforderlich ist. Somit könnte eine PARP-Inhibition die AR-Signalübertragung verringern und die Sensitivität gegenüber AR-Signalinhibitoren erhöhen. Eine klinische Resistenz gegenüber einer AR-Blockade wird manchmal mit einer Codeletion von RB1 und BRCA2 in Verbindung gebracht, die wiederum mit einer Sensitivität gegenüber einer PARP-Inhibition zusammenhängt.
• +Behandlung des HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms mit gBRCAm
• +Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC)
• +Studie TALAPRO-2
• +Bei der Studie TALAPRO-2 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Patienten (n=1035) mit mCRPC (davon n=399 mit HRR-Gen-mutiertem [HRRm] mCRPC) im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit 0.5 mg Talazoparib einmal täglich in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich oder auf einen Vergleichsarm mit Placebo in Kombination mit Enzalutamid 160 mg einmal täglich randomisiert wurden. Alle Patienten erhielten ein GnRH-Analogon oder hatten sich zuvor einer beidseitigen Orchiektomie unterzogen und mussten eine Krankheitsprogression unter einer Androgendeprivationstherapie, definiert als PSA-Progression und/oder Progression der Weichteilerkrankung gemäss RECIST 1,1 und/oder Progression der Knochenerkrankung gemäss PCWG3-Kriterien, aufweisen. Eine vorherige Behandlung mit Abirateron oder eine Taxan-basierte Chemotherapie bei metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakarzinom (mCSPC) war zulässig.
• +Die HRRm Patienten mussten eine Mutation in mindestens einem der 12 Gene aufweisen, die am HRR-Signalweg beteiligt sind (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, or RAD51C). Dies wurde prospektiv mittels next generation sequencing des Tumorgewebes mit dem FoundationOne® CDx Test oder mittels zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) mit dem FoundationOne Liquid® CDx Test bestimmt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit Abirateron oder Taxan-basierter Chemotherapie im Vergleich zu keiner solcher vorausgegangener Behandlung.
• +Das mediane Alter in der HRRm-Population betrug in beiden Gruppen 70 Jahre (Bereich 41-90 Jahre). 68% der Teilnehmer waren weiss, 21% asiatisch und 3% schwarz. Die meisten Teilnehmer (62%) in beiden Gruppen hatten einen ECOG-Performance-Status von 0. Bei den mit Talazoparib behandelten Patienten lag der Anteil der Patienten mit einer nach RECIST 1.1 messbaren Erkrankung bei der Baseline gemäss BICR bei 35%. 37% der Patienten hatten zuvor Abirateron oder eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten. Alle Patienten (100%) % hatten Tumore mit HRR-Genmutationen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) gemäss RECIST Version 1.1 und den Kriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3, Knochen) gemäss BICR. OS war ein alpha-kontrollierter sekundärer Endpunkt.
• +Es wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des gemäss BICR beurteilten rPFS für Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Enzalutamid nachgewiesen. Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt der finalen rPFS-Analyse noch unreif.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse von TALAPRO-2 bei HRRm mCRPC sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4. Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse – TALAPRO-2 (HRRm mCRPC)*
• + Talazoparib + Enzalutamid Placebo + Enzalutamid
• +rPFS gemäss BICR n=200 n=199
• +Ereignisse, Anzahl (%) 66 (33.0) 104 (52.3)
• +Median Monate (95% CI) NR (21.9, NR) 13.8 (11.0, 16.7)
• +Hazard-Ratio (95% CI)a p-Wertb 0.447 (0.328, 0.610) p<0.0001
• +Interim-OS Analyse
• +Ereignisse, Anzahl (%) 43 (21.5) 53 (26.6)
• +Median Monate (95% CI) NR (36.4, NR) 33.7 (27.6, NR)
• +Hazard-Ratio (95% CI)a 0.687 (0.458, 10.31)
• +Abkürzungen: BICR = verblindete, unabhängige zentrale Auswertung (blinded independent central review); CI = Konfidenzintervall (confidence interval); CRPC = kastrationsresistentes Prostatakarzinom (castrationresistant prostate cancer); HRR = homologe Rekombinationsreparatur; ITT = Intentto-Treat; n = Anzahl Patienten; NHT = neuartige Hormontherapie; NR = nicht erreicht (not reached); rPFS = radiologisches progressionsfreies Überleben (radiographic progression-free survival). * rPFS und interim OS basieren auf dem Date Cutoff vom 03. Oktober 2022 und einem medianen Follow-up für rPFS von 17.5 Monaten (95%-KI: 16.5; 19.5) im Talazoparib-plus-Enzalutamid-Arm und 16.8 Monaten (95%-KI: 13.9; 19.9) im Placebo-plus-Enzalutamid-Arm und einem medianen Follow-up des OS von 22.2 Monaten (95%-KI: 19.4; 23.0) im Talazoparib-plus-Enzalutamid-Arm und 20.2 Monaten (95%-KI: 17.3; 22.0) im Placebo-plus-Enzalutamid-Arm. a Hazard Ratio basierend auf dem Cox-Proportional- Hazard-Modell, stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit NHT (Abirateron) oder Taxan-basierter Chemotherapie für CRPC (ja vs. nein), mit <1 zugunsten von Talazoparib. b. p-Werte (1-seitig) aus dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit NHT (Abirateron) oder Taxanbasierter Chemotherapie bei CRPC.
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• -Die Talazoparib-Exposition stieg im Allgemeinen nach täglicher Gabe mehrerer Dosen über den gesamten Bereich von 0.025 mg bis 2 mg hinweg proportional zur Dosis an. Nach wiederholter täglicher Gabe von 1 mg Talazoparib an Patienten lagen das geometrische Mittel der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die höchste beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Talazoparib im Steady State im Bereich von 126 ng•h/ml bis 208 ng•h/ml bzw. 11.4 ng/ml bis 19.1 ng/ml. Nach wiederholter täglicher Gabe erreichten die Talazoparib-Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 bis 3 Wochen den Steady State. Das mediane Akkumulationsverhältnis von Talazoparib nach wiederholter oraler Gabe von 1 mg einmal täglich lag im Bereich von 2.3 bis 5.2.
• +Die Talazoparib-Exposition stieg im Allgemeinen nach täglicher Gabe mehrerer Dosen über den gesamten Bereich von 0.025 mg bis 2 mg hinweg proportional zur Dosis an. Nach wiederholter täglicher Gabe von 1 mg Talazoparib als Monotherapie an Mammakarzinom-Patienten lagen das geometrische Mittel (% Variationskoeffizient [VK]) der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die höchste beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Talazoparib im Steady State im Bereich von 126 (107) ng•h/ml bis 208 (37) ng•h/ml bzw. 11 (90) ng/ml bis 19 (27) ng/ml.
• +Nach peroraler Verabreichung von 0.5 mg Talazoparib einmal täglich in Kombination mit Enzalutamid bei mCRPC-Patienten lag der geometrische Mittelwert (VK%) des Ctrough im Steady-State über alle Besuchstermine hinweg zwischen 3.29 und 3.68 ng/ml (45 bis 48%).
• +Nach wiederholter täglicher Gabe erreichten die Talazoparib-Plasmakonzentrationen den Steady State innerhalb von 2 bis 3 Wochen bei der Monotherapie und innerhalb von 9 Wochen bei der Kombinationstherapie mit Enzalutamid. Das mediane Akkumulationsverhältnis von Talazoparib nach wiederholter oraler Gabe von 1 mg einmal täglich als Monotherapie lag im Bereich von 2.3 bis 5.2.
• -Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 118 Patienten eine leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.0x ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST) hatten, wiesen auf keine Auswirkungen einer leichten Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die PK von Talazoparib hin. Die PK von Talazoparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n=7), leichter Leberfunktionsstörung (n=9), mässiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) (n=5) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) (n=16) wurde in einer dedizierten PK-Studie untersucht. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, unter Verwendung von Daten aus dieser PK-Studie, dass eine leichte, mässige oder schwere Leberfunktionsstörung keine signifikante Auswirkung auf die PK von Talazoparib hatte.
• +Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 490 Patienten, die Talazoparib 1 mg einmal täglich als Monotherapie erhielten und von denen 118 Patienten eine leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.0x ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST) hatten, wiesen auf keine Auswirkungen einer leichten Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die PK von Talazoparib hin. Die PK von Talazoparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n=7), leichter Leberfunktionsstörung (n=9), mässiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) (n=5) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) (n=16) wurde in einer dedizierten PK-Studie untersucht. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, unter Verwendung von Daten aus dieser PK-Studie, dass eine leichte, mässige oder schwere Leberfunktionsstörung keine signifikante Auswirkung auf die PK von Talazoparib hatte.
• -Daten aus einer PK-Studie bei fortgeschrittenen Krebspatienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen darauf hin, dass die Talazoparib-Gesamtexposition (AUC0-24) bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73 m2), mässiger (eGFR 30–59 ml/min/1.73 m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) um 12%, 43% und 163% gestiegen ist. Die Cmax von Talazoparib stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 11%, 32% und 89%. Im Einklang mit diesem Befund zeigte eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 132 Patienten eine leichte Nierenfunktionsbeeinträchtigung (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min), 33 Patienten eine mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) und 1 Patient eine schwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CrCl <30 ml/min) hatten, dass die CL/F von Talazoparib, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min), bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung um 14.4% bzw. 37.1% reduziert war (entsprechend einem Anstieg der AUC um 16.8% bzw. 59%). Die PK von Talazoparib wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
• +Talazoparib als Monotherapie
• +Daten aus einer PK-Studie bei fortgeschrittenen Krebspatienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen darauf hin, dass die Talazoparib-Gesamtexposition (AUC0-24) bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73 m2), mässiger (eGFR 30–59 ml/min/1.73 m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) um 12%, 43% und 163% gestiegen ist. Die Cmax von Talazoparib stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 11%, 32% und 89%. Ähnliche Anstiege der AUC wurden bei Gabe von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Im Einklang mit diesem Befund zeigte eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 132 Patienten eine leichte Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min), 33 Patienten eine mässige Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) und 1 Patient eine schwere Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) hatten, dass die CL/F von Talazoparib, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min), bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung um 14.4% bzw. 37.1% reduziert war (entsprechend einem Anstieg der AUC um 16.8% bzw. 59%). Die PK von Talazoparib wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
• +Im Originalbehälter aufbewahren, um die Hartkapseln vor Licht zu schützen.
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• -Talzenna Kapseln 0.25 mg: 30. [A]
• -Talzenna Kapseln 1 mg: 30. [A]
• +Talzenna Hartkapseln 0.1 mg: 30. [A]
• +Talzenna Hartkapseln 0.25 mg: 30. [A]
• +Talzenna Hartkapseln 0.35 mg: 30. [A]
• +Talzenna Hartkapseln 0.5 mg: 30. [A]
• +Talzenna Hartkapseln 1 mg: 30. [A]
• -Dezember 2021
• -LLD V011
• +Februar 2024
• +LLD V014