• -Dosisanpassung/Titration
• +Dosierungsschema
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom und Mantelzell-Lymphom
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom und Mantelzell-Lymphom
• -In Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandeltem multiplem Myelom
• +Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Effekte in Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandeltem multiplem Myelom
• -Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus sollte die Thrombozytenzahl ≥70× 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0× 109/l betragen.
• +Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus sollte die Thrombozytenzahl ≥70x 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0x 109/l betragen.
• -Bei einer Thrombozytenzahl ≤30× 109/l oder ANC ≤0,75× 109/l am Tag der Bortezomib Sandoz-Gabe (ausser am Tag 1) sollte die Bortezomib Sandoz-Dosis nicht gegeben werden. Die Bortezomib Sandoz-Behandlung kann wiederaufgenommen werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben.
• +Bei einer Thrombozytenzahl ≤30x 109/l oder ANC ≤0,75x 109/l am Tag der Bortezomib Sandoz-Gabe (ausser am Tag 1) sollte die Bortezomib Sandoz-Dosis nicht gegeben werden. Die Bortezomib Sandoz-Behandlung kann wiederaufgenommen werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben.
• -·Die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l betragen.
• +·Die Thrombozytenzahl ≥100x 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x 109/l betragen.
• -Bei Bortezomib Sandoz-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen» beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen.
• -Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10× 109/l sollte die Bortezomib Sandoz-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75× 109/l und eine Thrombozytenzahl ≥25× 109/l aufweist. Anschliessend sollte Bortezomib Sandoz um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Bortezomib Sandoz nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Bortezomib Sandoz-Behandlung abgebrochen werden.
• -Bei einer Thrombozytenzahl <25× 109/l oder ANC <0,75× 109/l am Tag der Bortezomib Sandoz-Gabe (ausser an Tag 1) sollte die Bortezomib Sandoz-Dosis nicht gegeben werden.
• +Bei Bortezomib Sandoz-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen» beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen.
• +Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10x 109/l sollte die Bortezomib Sandoz-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75x 109/l und eine Thrombozytenzahl ≥25x 109/l aufweist. Anschliessend sollte Bortezomib Sandoz um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Bortezomib Sandoz nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Bortezomib Sandoz-Behandlung abgebrochen werden.
• +Bei einer Thrombozytenzahl <25x 109/l oder ANC <0,75x 109/l am Tag der Bortezomib Sandoz-Gabe (ausser an Tag 1) sollte die Bortezomib Sandoz-Dosis nicht gegeben werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Kinder und Jugendliche
• +Pädiatrische Patienten
• -Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» unter «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Seltene Fälle akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können nach dem Absetzen von Bortezomib reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten Gabe von Bortezomib bei diesen Patienten vor.
• +Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» unter «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Seltene Fälle akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können nach dem Absetzen von Bortezomib reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten Gabe von Bortezomib bei diesen Patienten vor.
• -Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib Sandoz-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib Sandoz-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25× 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib Sandoz-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib Sandoz-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25x 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Enzyminduktoren und Enzyminhibitoren
• +Einfluss von CYP3A4 Induktoren/Inhibitoren
• -Während der klinischen Studien wurden bei Diabetikern, die orale Antidiabetika erhielten, von Hypoglykämie und Hyperglykämie berichtet. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit Bortezomib Sandoz behandelt werden, ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.
• +Während der klinischen Studien wurden bei Diabetikern, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykämie und Hyperglykämie berichtet. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit Bortezomib Sandoz behandelt werden, ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.
• -# beobachtete UW nach Marktzulassung
• +# beobachtete UW nach Marktzulassung.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Anzeichen und Symptome
• -Behandlung
• -ATC-Code: L01XX32
• +ATC-Code
• +L01XX32
• -Der primäre Endpunkt war Time to Progression (TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Overall Response Rate, Progression-free Survival (PFS) und Overall Survival.
• +Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (Time to Progression; TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Gesamtansprechrate (Overall Response Rate; ORR), Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival; PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).
• -Die Complete Response Rate von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Overall Response Rate von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).
• -In den Qualtiy of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.
• +Die vollständige Ansprechrate (Complete Response Rate) von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Gesamtansprechrate (Overall Response Rate) von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).
• +In den Quality of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.
• - CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR - -
• -HO)VON (MMY-3003)
• + CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR
• +HOVON (MMY-3003)
• -CR = complete response, nCR=near complete response, ORR=overall response rate; defined as ≥ PR, OS=overall survival, PFS=progression free survival, PR=partial response; VAD=vincristine, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone, VcAD=Bortezomib, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone.
• +CR = vollständiges Ansprechen (complete response), nCR= nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response), ORR= Gesamtansprechrate (overall response rate); definiert als ≥ PR, OS= Gesamtüberleben (overall survival), PFS= Progressionsfreies Überleben (progression free survival), PR= partielles Ansprechen (partial response); VAD= Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason, VcAD=Bortezomib, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).
• -Nicht zutreffend.
• -
• +Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).
• -Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 L. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
• +Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 l. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
• -Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0,5 bis 1,3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0–1,5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• +Leberfunktionsstörung
• +Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0,5 bis 1,3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0–1,5x ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0x ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3x ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• +Niereninsuffizienz
• -Ältere Patienten
• -Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.
• +Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.
• +Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden nicht untersucht.
• +
• -Mutagenität
• -Karzinogenität
• -Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -
• +Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die rekonstituierte Lösung (siehe «Hinweise für die Handhabung») ist physikalisch und chemisch 8 Stunden bei 25 °C stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie vor der Verabreichung bis maximal 8 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.
• +Die rekonstituierte Lösung (siehe «Hinweise für die Handhabung») ist physikalisch und chemisch 8 Stunden bei 25 °C stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie vor der Verabreichung bis maximal 8 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.
• -Zubereitung für intravenöse Verabreichung:
• +Zubereitung für intravenöse Verabreichung
• -67167 (Swissmedic).
• +67167 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Februar 2019.
• +Oktober 2019.