• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname KANJINTI in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf KANJINTI zu.
• -KANJINTI und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter-Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von KANJINTI und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthracyclin-Therapie sollte 180 mg/m2 (Doxorubicin) oder 360 mg/m2 (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthracyclinen in Kombination mit KANJINTI behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.
• +KANJINTI und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter-Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von KANJINTI und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapienaiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthracyclin-Therapie sollte 180 mg/m2 (Doxorubicin) oder 360 mg/m2 (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthracyclinen in Kombination mit KANJINTI behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.
• -Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit KANJINTI nicht gestillt werden.
• +Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25-fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit KANJINTI nicht gestillt werden.
• -Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• +Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), *febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie, Tumorlysesyndrom.
• -Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität reicht beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2- Proteins einhergeht.
• +Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität reicht beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 144 (13,4%) 95 (8.8%) <0,0001 0,59 (0,46-0,77)
• +·Anzahl Patienten mit Ereignis 144 (13,4%) 95 (8,8%) <0,0001 0,59 (0,46-0,77)
• -Anzahl der Patienten mit einem Ereignis 46 59 0,65 (0,44, 0,96) p=0,0275
• -Pathologische Komplettremission insgesamt (95% KI) 40% (31,0, 49,6) 20.7% (13,7, 29,2) p=0,0014
• +Anzahl der Patienten mit einem Ereignis 46 59 0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275
• +Pathologische Komplettremission insgesamt (95% KI) 40% (31,0; 49,6) 20,7% (13,7; 29,2) p=0,0014
• -In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Trastuzumab ein Unterschied von 0.3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen (Erst- und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Trastuzumab). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.
• +In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Trastuzumab ein Unterschied von 0,3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen (Erst- und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Trastuzumab). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.
• -Gesamtansprechrate, % 34,5% 47,3% 1,70a (1,22, 2,38) 0,0017
• +Gesamtansprechrate, % 34,5% 47,3% 1,70a (1,22; 2,38) 0,0017
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 11,1 14,6 0,76 (0.60-0.96) n.a.b
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 11,1 14,6 0,76 (0,60-0,96) n.a.b
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 8,6 10,9 0.67 (0,42-1,08) n.a.b
• -Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,6 7,6 0.61 (0,40-0,93) n.a.b
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 8,6 10,9 0,67 (0,42-1,08) n.a.b
• +Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,6 7,6 0,61 (0,40-0,93) n.a.b
• -Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Trastuzumab erhalten hatten, herangezogen wurden. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
• +Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Trastuzumab erhalten hatten, herangezogen wurden. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Trastuzumab zu untersuchen. Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Trastuzumab wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt.
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Trastuzumab zu untersuchen.
• +Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Trastuzumab wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt.
• -Durchstechflasche mit Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Durchstechflasche mit Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glucoselösung (5%) verwenden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen. Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.
• -Nach Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden gekühlt bei 2-8 °C aufbewahrt werden.
• +Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glucoselösung (5%) verwenden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen.
• +Bei der Zubereitung des Konzentrats sowie der fertigen zubereiteten Infusionslösung ist jeweils darauf zu achten, die Sterilität der Lösungen sicherzustellen.
• +Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.
• +Nach Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden gekühlt bei 2-8°C aufbewahrt werden.
• -Nach aseptischer Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die Lösung physikalisch und chemisch 48 Stunden bei 2-8 °C stabil (nicht einfrieren). Aus mikrobiologischen Gründen ist die rekonstituierte Lösung mit KANJINTI sofort zu verwenden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
• +Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats
• +Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat ist bei 2-8°C bis zu 48 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte das rekonstituierte Konzentrat sofort in der Infusionslösung weiterverdünnt werden. Falls nicht, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der fertigen Lösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• +Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.
• +Haltbarkeit der fertig zubereiteten KANJINTI 150 mg-Infusionslösung
• +Die fertig zubereitete KANJINTI-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2-8°C bis zu 35 Tage und danach bei Raumtemperatur (≤30°C) 24 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die KANJINTI-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen deren Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der Infusionslösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• -Eine Durchstechflasche mit KANJINTI, das mit dem mitgelieferten bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C 28 Tage haltbar. Die rekonstituierte Lösung enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge einer rekonstituierten Lösung sollte nach 28 Tagen verworfen werden.
• -Für eine Verabreichung von KANJINTI an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: KANJINTI zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)»] sollte KANJINTI mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis KANJINTI entnommen werden sollte. Die rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.
• -Rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.
• -KANJINTI-Infusionslösung
• -KANJINTI 150 mg Infusionslösung
• -Die Infusionslösung ist in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polypropylen-Beuteln mit 0,9%iger Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch stabil bis zu 35 Tage bei 2-8 °C und danach während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C. Da die KANJINTI-Infusionslösung nicht konserviert ist, ist sie aus mikrobiologischen Gründen umgehend zu verwenden. Bei der Zubereitung unter aseptischen Bedingungen kann sie während 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden.
• -KANJINTI 440 mg Infusionslösung
• -Die Infusionslösung ist in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polypropylen-Beuteln mit 0,9%iger Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch stabil bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C und danach während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C. Die KANJINTI-Infusionslösung ist aus mikrobiologischen Gründen umgehend zu verwenden. Bei der Zubereitung unter aseptischen Bedingungen kann sie während 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden.
• +Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats
• +Das KANJINTI-Konzentrat, das mit dem der 440-mg-KANJINTI-Durchstechflasche beiliegenden bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei 2-8°C 28 Tage lang stabil. Es enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge des rekonstituierten Konzentrats sollte nach 28 Tagen verworfen werden.
• +Für eine Verabreichung von KANJINTI an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol [siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Abschnitt KANJINTI zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)»] sollte KANJINTI mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis KANJINTI entnommen werden sollte. Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.
• +Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.
• +Haltbarkeit der fertig zubereiteten KANJINTI 440 mg-Infusionslösung
• +Die fertig zubereitete KANJINTI-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2-8°C bis zu 24 Stunden und danach während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30°C physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die KANJINTI-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer soll 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten.
• -Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Amgen Switzerland AG, Risch;
• +Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -November 2019.
• -Version#040719
• +April 2020.
• +Version #040320