• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei älteren Patienten kam es zu erhöhten Häufigkeiten von Grad 3 und höheren unerwünschten Wirkungen. In einem Pool von Sieben Phase 2 und 3 Studien, mit sowohl kastrationsresistentem, als auch hormonsensitiven Prostatakarzinom, lagen die Häufigkeiten für Grad 3 und höhere unerwünschten Wirkungen für Patienten <65 Jahren bei 37,7%, für Patienten zwischen 65-74 Jahren bei 40,4%, zwischen 75-84 Jahren bei 46,6%, und für Patienten ≥85 Jahren bei 55,4%.
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei älteren Patienten kam es zu erhöhten Häufigkeiten von Grad 3 und höheren unerwünschten Wirkungen. In einem Pool von Sieben Phase 2 und 3 Studien, mit sowohl kastrationsresistentem, als auch hormonsensitiven Prostatakarzinom, lagen die Häufigkeiten für Grad 3 und höhere unerwünschten Wirkungen für Patienten <65 Jahren bei 41,9%, für Patienten zwischen 65-74 Jahren bei 45,4%, zwischen 75-84 Jahren bei 53,8%, und für Patienten ≥85 Jahren bei 63,1%.
• -In randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien traten ischämische Herzkrankheiten bei 3,7% der Patienten auf die mit Enzalutamid und Androgenentzugstherapie behandelt wurden verglichen mit 1,5% der Patienten die mit Placebo und Androgenentzugstherapie behandelt wurden.
• +In randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien traten ischämische Herzkrankheiten bei 3,9% der Patienten auf die mit Enzalutamid und Androgenentzugstherapie behandelt wurden verglichen mit 1,5% der Patienten die mit Placebo und Androgenentzugstherapie behandelt wurden.
• -In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid ein Inhibitor des Effluxtransporters P-gp sein könnte. Die Wirkung von Xtandi auf P-gp-Substrate in vivo wurde nicht untersucht. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• -BCRP und MRP2 Substrate
• -In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid bei klinisch relevanten Konzentrationen in der Wand des Verdauungstrakts während der Absorption ein Inhibitor des Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) und des Multidrug Resistance-associated Protein 2 (MRP2) sein könnte. Auf diese Weise könnte Xtandi die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von BCRP oder MRP2 sind. Die Wirkungen von Xtandi auf BCRP- und MRP2-Substrate wurde in vivo nicht beurteilt. Orale Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von BCRP oder MRP2 sind (z.B. Methotrexat) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• +In einer Studie mit Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des P-gp Probesubstrats Digoxin vor, sowie gleichzeitig mit Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmal täglichen Gabe von 160 mg Enzalutamid), wurde eine leicht hemmende Wirkung von Enzalutamid im Steady State auf P-gp beobachtet. Die AUC und Cmax von Digoxin erhöhten sich um 33% bzw. 17%. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• +BCRP Substrate
• +Im Steady State rief Enzalutamid bei Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Probesubstrats Rosuvastatin vor sowie gleichzeitig mit Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmal täglichen Gabe von 160 mg Enzalutamid), keine klinisch bedeutsame Veränderung der Exposition mit Rosuvastatin hervor. Die AUC von Rosuvastatin nahm um 14% ab, während die Cmax sich um 6% erhöhte. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn ein BCRP-Substrat gleichzeitig mit Xtandi verabreicht wird.
• +MRP2 Substrate
• +In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid bei klinisch relevanten Konzentrationen in der Wand des Verdauungstrakts während der Absorption ein Inhibitor des Multidrug Resistance-associated Protein 2 (MRP2) sein könnte. Auf diese Weise könnte Xtandi die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von MRP2 sind. Die Wirkungen von Xtandi auf MRP2-Substrate wurde in vivo nicht beurteilt. Orale Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von MRP2 sind (z.B. Methotrexat) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• -Von den 4168 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien Xtandi erhielten, waren 3265 Patienten (78,3%) mindestens 65 Jahre alt und 1469 Patienten (35,2%) mindestens 75 Jahre alt.
• +Von den 4403 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien Xtandi erhielten, waren 3451 Patienten (78,3%) mindestens 65 Jahre alt und 1540 Patienten (35%) mindestens 75 Jahre alt.
• -1Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit (einschliesslich geringe und schwerwiegende Infektionen) von 35,6% bei Xtandi gegenüber 25,3% in Placebo. Für schwerwiegende Infektionen zeigte sich eine Häufigkeit von 5,6% bei Xtandi gegenüber 3,9% in Placebo.
• +1Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit (einschliesslich geringe und schwerwiegende Infektionen) von 37,7% bei Xtandi gegenüber 26,5% in Placebo. Für schwerwiegende Infektionen zeigte sich eine Häufigkeit von 6,4% bei Xtandi gegenüber 4,0% in Placebo.
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (15,8%), Hypertonie (11,1%)
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (16,5%), Hypertonie (13,2%)
• -3 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit von 14,9% bei Xtandi gegenüber 12,7% in Placebo.
• +3 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit von 14,8% bei Xtandi gegenüber 11,1% in Placebo.
• -Sehr häufig: Frakturen (11,5%)
• +Sehr häufig: Frakturen (12,2%)
• -Sehr häufig: Ermüdung (32,7%), Asthenie (11,9%)
• +Sehr häufig: Ermüdung (32,2%), Asthenie (11,4%)
• -Sehr häufig: Synkopen (Stürze) (11,3%)
• +Sehr häufig: Synkopen (Stürze) (11,8%)
• -In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 22 von 4168 Patienten (0,5%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen drei Patienten (0,1 %), die Placebo erhielten und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitten.
• +In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 24 von 4403 Patienten (0,5%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen vier Patienten (0,2%), die Placebo erhielten und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitten.
• -In einer einarmigen Studie 9785-CL-0403 (UPWARD) zur Ermittlung der Häufigkeit von Krampfanfällen in Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Krampfanfälle erlitten 8 von 366 (2.2 %) Patienten unter Behandlung von Enzalutamid einen Krampfanfall. Der Median der Behandlungsdauer lag bei 9.3 Monaten.
• +In einer einarmigen Studie 9785-CL-0403 (UPWARD) zur Ermittlung der Häufigkeit von Krampfanfällen in Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Krampfanfälle erlitten 8 von 366 (2.2%) Patienten unter Behandlung von Enzalutamid einen Krampfanfall. Der Median der Behandlungsdauer lag bei 9.3 Monaten.
• -Das mittels einer unabhängigen zentralen Auswertung festgestellte radiografische progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS) war der primäre Endpunkt. Dieser war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten objektiven Nachweis des radiografischen Fortschreitens der Erkrankung oder bis zum Tod (infolge jeglicher Ursache ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis 24 Wochen nach dem Absetzen des Prüfpräparats), je nachdem, was zuerst eintrat. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte, die in der Studie untersucht wurden, waren die Zeit bis zum Fortschreiten des Werts des prostataspezifischen Antigens (PSA), die Zeit bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie und das Gesamtüberleben.
• -Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis um 61%, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (95%-Konfidenzintervall (KI): 0,30;0,50) und p < 0,0001. Die Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis wurde wie folgt auch für Subgruppen gezeigt: Patienten unter 65 Jahren, HR = 0,30 (95 %-KI: 0,18; 0,49); Patienten ab 65 Jahren, HR = 0,43 (95 % KI: 0,32; 0,58); Patienten mit geringem Krankheitsvolumen, HR = 0,24 (95 %-KI: 0,13; 0,45); Patienten mit hohem Krankheitsvolumen, HR = 0,44 (95 %-KI: 0,33; 0,57); Patienten mit einem PSA Ausgangswert beim Gesamtmedian oder darunter, HR = 0,37 (95 %-KI: 0,26; 0,54); Patienten mit einem PSA Ausgangswert oberhalb des Gesamtmedians, HR = 0,41 (95 %-KI: 0,29; 0,58); Patienten mit vorangegangener Docetaxel-Therapie, HR = 0,53 (95 %-KI: 0,31; 0,92) bzw. Patienten ohne vorangegangene Docetaxel-Therapie, HR = 0,36 (95 %-KI: 0,27; 0,48). Die mediane Zeit bis zu einem rPFS-Ereignis wurde im Enzalutamid-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 19,4 Monate (95 %-KI: 16,6; nicht erreicht).
• +Das mittels einer unabhängigen zentralen Auswertung, unter Anwendung der durch die Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) definierten Kriterien, festgestellte radiografische progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS) war der primäre Endpunkt. Dieser war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten objektiven Nachweis des radiografischen Fortschreitens der Erkrankung oder bis zum Tod (infolge jeglicher Ursache ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis 24 Wochen nach dem Absetzen des Prüfpräparats), je nachdem, was zuerst eintrat. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte, die in der Studie untersucht wurden, waren die Zeit bis zum Fortschreiten des Werts des prostataspezifischen Antigens (PSA), die Zeit bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie und das Gesamtüberleben.
• +Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis um 61%, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (95%-Konfidenzintervall (KI): 0,30;0,50) und p < 0,0001. Die Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis wurde wie folgt auch für Subgruppen gezeigt: Patienten unter 65 Jahren, HR = 0,30 (95 %-KI: 0,18; 0,49); Patienten ab 65 Jahren, HR = 0,43 (95 % KI: 0,32; 0,58); Patienten mit geringem Krankheitsvolumen, HR = 0,24 (95 %-KI: 0,13; 0,45); Patienten mit hohem Krankheitsvolumen, HR = 0,44 (95 %-KI: 0,33; 0,57); Patienten mit einem PSA Ausgangswert beim Gesamtmedian oder darunter, HR = 0,37 (95 %-KI: 0,26; 0,54); Patienten mit einem PSA Ausgangswert oberhalb des Gesamtmedians, HR = 0,41 (95 %-KI: 0,29; 0,58); Patienten mit vorangegangener Docetaxel-Therapie, HR = 0,53 (95 %-KI: 0,31; 0,92) bzw. Patienten ohne vorangegangene Docetaxel-Therapie, HR = 0,36 (95 %-KI: 0,27; 0,48).
• +Die mediane Zeit bis zu einem rPFS-Ereignis wurde im Enzalutamid-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 19,4 Monate (95 %-KI: 16,6; nicht erreicht).
• -Eine vorab geplante Zwischenanalyse für das Gesamtüberleben wurde zum Zeitpunkt der Auswertung des rPFS durchgeführt. Zum Zeitpunkt der ersten Zwischenanalyse waren die Daten zum Gesamtüberleben nicht ausgereift und zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied bei mit Enzalutamid behandelten Patienten im Vergleich zum Placebo-Arm; HR = 0,81 (95%-KI: 0,53;1,25) und p = 0,3361. Das mediane Gesamtüberleben wurde bei der Primäranalyse, mit einem medianen Follow-up von 14,4 Monaten, in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Im Xtandi-Arm starben 6,8% der Patienten (39/574) und im Placebo-Arm 7,8% (45/576).
• +Bei der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens, die durchgeführt wurde nachdem 356 Todesfälle beobachtet worden waren, zeigte sich eine statistisch signifikante Verringerung des Sterberisikos um 34% in der Gruppe, die zur Behandlung mit Enzalutamid randomisiert worden war, im Vergleich zu der Gruppe, die zur Behandlung mit Placebo randomisiert worden war [HR = 0,66, (95 %-KI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Die mediane Zeit für das Gesamtüberleben wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die geschätzte mediane Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 44,6 Monate. Im Xtandi-Arm waren 26,8% der Patienten verstorben (154/574) und im Placebo-Arm 35,1% (202/576).
• -Die Demografischen- und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug im Enzalutamid-Arm 74 Jahre und im Placebo-Arm 73 Jahre. Die meisten Patienten (annähernd 71 %) in der Studie waren Kaukasier, 16 % waren Asiaten und 2 % Schwarze. Einundachtzig Prozent (81 %) der Patienten hatten einen ECOG Leistungsstatus von 0 und 19 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1.
• +Die Demografischen- und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug im Enzalutamid-Arm 74 Jahre und im Placebo-Arm 73 Jahre. Die meisten Patienten (annähernd 71%) in der Studie waren Kaukasier, 16% waren Asiaten und 2% Schwarze. Einundachtzig Prozent (81%) der Patienten hatten einen ECOG Leistungsstatus von 0 und 19% der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1.
• -Eine abschliessende Analyse der 5-Jahres-Daten für die PREVAIL-Studie ergab, dass im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens bei mit Enzalutamid behandelten Patienten bestehen blieb (HR = 0,835; 95 %-KI: 0,75; 0,93; p = 0,0008). Die 5-Jahres-Rate für das Gesamtüberleben betrug 26 % im Enzalutamid-Arm und 21 % im Placebo-Arm.
• +Eine abschliessende Analyse der 5-Jahres-Daten für die PREVAIL-Studie ergab, dass im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens bei mit Enzalutamid behandelten Patienten bestehen blieb (HR = 0,835; 95 %-KI: 0,75; 0,93; p = 0,0008). Die 5-Jahres-Rate für das Gesamtüberleben betrug 26% im Enzalutamid-Arm und 21% im Placebo-Arm.
• -Die meisten Patienten in den kontrollierten klinischen Versuchen waren von weisser Abstammung (> 77%). Basierend auf pharmakokinetischen Daten aus Studien mit japanischen und chinesischen Patienten mit Prostatakarzinom wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Exposition beobachtet zwischen Patienten japanischer, chinesischer und weisser Abstammung. Es gibt nicht genügend Daten um potentielle Unterschiede in der Pharmakokinetik in anderen ethnischen Abstammungen untersuchen zu können.
• +Die meisten Patienten in den kontrollierten klinischen Versuchen waren von weisser Abstammung (> 75%). Basierend auf pharmakokinetischen Daten aus Studien mit japanischen und chinesischen Patienten mit Prostatakarzinom wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Exposition beobachtet zwischen Patienten japanischer, chinesischer und weisser Abstammung. Es gibt nicht genügend Daten um potentielle Unterschiede in der Pharmakokinetik in anderen ethnischen Abstammungen untersuchen zu können.
• -Juli 2022
• +Januar 2023