• -Hypromellose-Acetat-Succinat, Mikrokristalline Cellulose (E 460), Siliciumdioxid (E 551), Croscarmellose-Natrium (E 468) 65 mg (Xtandi 80 mg) oder 32.5 mg (Xtandi 40 mg) [Natriumgehalt: max. 6 mg (Xtandi 80 mg) oder max. 3 mg (Xtandi 40 mg)], Magnesiumstearat (E572), Hypromellose (E464), Talkum, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E172).
• +Hypromellose-Acetat-Succinat, Mikrokristalline Cellulose (E460), Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468) 65 mg (XTANDI 80 mg) oder 32.5 mg (XTANDI 40 mg) [Natriumgehalt: max. 6 mg (XTANDI 80 mg) oder max. 3 mg (XTANDI 40 mg)], Magnesiumstearat (E572), Hypromellose (E464), Talkum, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
• -·In Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) zur Behandlung von Männern mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe Klinische Wirksamkeit)
• -·In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate, siehe Klinische Wirksamkeit).
• +·In Kombination mit LHRH-Agonisten zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht-metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (nmHSPC) und biochemischem Rezidiv (BCR), die ein hohes Risiko der Metastasierung haben (PSA-DT ≤9 Monate) und nicht für eine Salvage-Bestrahlung in Frage kommen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +·In Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) zur Behandlung von Männern mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +·In Kombination mit LHRH-Agonisten zur Behandlung von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -·In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Progression unter oder nach Docetaxel Therapie.
• +·In Kombination mit LHRH-Agonisten zur Behandlung von Männern mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Progression unter oder nach Docetaxel Therapie.
• -Die empfohlene Dosis von Xtandi beträgt 160 mg (vier Filmtabletten zu 40 mg, oder zwei Filmtabletten zu 80 mg) als orale, tägliche Einmaldosis.
• +Die empfohlene Dosis von XTANDI beträgt 160 mg (vier Filmtabletten zu 40 mg, oder zwei Filmtabletten zu 80 mg) als orale, tägliche Einmaldosis.
• +Patienten mit nmHSPC mit einem Hochrisiko-BCR sollten mit XTANDI in Kombination mit einem LHRH-Agonisten behandelt werden. Bei Patienten die XTANDI erhalten in Kombination mit einem LHRH-Agonisten kann die Behandlung dann ausgesetzt werden, wenn nach 36 Wochen Behandlung kein PSA mehr nachweisbar ist (< 0,2 ng/ml). Die Behandlung mit XTANDI und einem LHRH-Agonisten sollte nach einem erneuten Nachweis von PSA (≥2,0 ng/ml für Patienten, die zuvor eine radikale Prostatektomie hatten, oder ≥5,0 ng/ml für Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhielten) wieder aufgenommen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Studie EMBARK wurde bei 241 von 355 Patienten (67,9%), die mit XTANDI und LHRH-Agonisten behandelt wurden, die Behandlung unterbrochen und schliesslich wieder aufgenommen. 231 der 241 (95,9%) Patienten, welche die Behandlung mit XTANDI und einem LHRH-Agonisten wiederaufnahmen, zeigten einen erneuten PSA < 0,2 ng/ml im Verlauf nach der Behandlungswiederaufnahme.
• +Es liegen keine Daten vor, ob bei einem erneuten PSA < 0,2 ng/ml die Therapie auch erneut pausiert werden kann.
• +
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine verlängerte Halbwertszeit von Enzalutamid wurde jedoch beobachtet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (vgl. Abschnitt Pharmakokinetik). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• +Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine verlängerte Halbwertszeit von Enzalutamid wurde jedoch beobachtet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (vgl. Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei älteren Patienten kam es zu erhöhten Häufigkeiten von Grad 3 und höheren unerwünschten Wirkungen. In einem Pool von Sieben Phase 2 und 3 Studien, mit sowohl kastrationsresistentem, als auch hormonsensitiven Prostatakarzinom, lagen die Häufigkeiten für Grad 3 und höhere unerwünschten Wirkungen für Patienten <65 Jahren bei 41,9%, für Patienten zwischen 65-74 Jahren bei 45,4%, zwischen 75-84 Jahren bei 53,8%, und für Patienten ≥85 Jahren bei 63,1%.
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei älteren Patienten kam es zu erhöhten Häufigkeiten von Grad 3 und höheren unerwünschten Wirkungen. In einem Pool von acht Phase 2 und 3 Studien, mit sowohl kastrationsresistentem, als auch hormonsensitiven Prostatakarzinom, lagen die Häufigkeiten für Grad 3 und höhere unerwünschten Wirkungen für Patienten <65 Jahren bei 40,1%, für Patienten zwischen 65-74 Jahren bei 46,0%, zwischen 75-84 Jahren bei 54,9%, und für Patienten ≥85 Jahren bei 63,4%.
• -Wenn ein Patient die Einnahme von Xtandi zum üblichen Zeitpunkt verpasst, sollte die verschriebene Dosis so nah am üblichen Zeitpunkt wie möglich eingenommen werden. Wenn ein Patient die Dosis an einem Tag gänzlich verpasst, sollte die Behandlung am nächsten Tag mit der üblichen Dosis fortgeführt werden.
• +Wenn ein Patient die Einnahme von XTANDI zum üblichen Zeitpunkt verpasst, sollte die verschriebene Dosis so nah am üblichen Zeitpunkt wie möglich eingenommen werden. Wenn ein Patient die Dosis an einem Tag gänzlich verpasst, sollte die Behandlung am nächsten Tag mit der üblichen Dosis fortgeführt werden.
• -In klinischen Studien wurden zerebrale Krampfanfälle mit einer Inzidenz von 0.5% beobachtet. Der Mechanismus, mit dem Xtandi die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde und die Tatsache, dass für Enzalutamid keine Blut-Hirn-Schranke besteht. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Xtandi bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit prädisponierenden Faktoren inklusive (aber nicht begrenzt auf) zugrundeliegender Hirnverletzung, Schlaganfall, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen oder Alkoholerkrankung. Darüber hinaus kann das Risiko für Krampfanfälle bei Patienten erhöht sein, die eine Begleitmedikation erhalten, die die Krampfschwelle senkt. Weiterhin wurden Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und Gedächtnisstörungen beobachtet. Bei Patienten, welche während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden ist Xtandi dauerhaft abzusetzen.
• +In klinischen Studien wurden zerebrale Krampfanfälle mit einer Inzidenz von 0,6% beobachtet. Der Mechanismus, mit dem XTANDI die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde und die Tatsache, dass für Enzalutamid keine Blut-Hirn-Schranke besteht. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von XTANDI bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit prädisponierenden Faktoren inklusive (aber nicht begrenzt auf) zugrundeliegender Hirnverletzung, Schlaganfall, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen oder Alkoholerkrankung. Darüber hinaus kann das Risiko für Krampfanfälle bei Patienten erhöht sein, die eine Begleitmedikation erhalten, die die Krampfschwelle senkt. Weiterhin wurden Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und Gedächtnisstörungen beobachtet. Bei Patienten, welche während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden ist XTANDI dauerhaft abzusetzen.
• -Es liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten vor, die mit Xtandi behandelt werden (siehe Rubrik Unerwünschte Wirkungen). PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschliesslich Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mit oder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Es wird empfohlen Xtandi bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.
• +Es liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten vor, die mit XTANDI behandelt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschliesslich Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mit oder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Es wird empfohlen XTANDI bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.
• -In klinischen Studien wurden Fälle von sekundären Primärtumoren bei Patienten berichtet, die mit Enzalutamid behandelt wurden. In klinischen Phase-III-Studien waren die am häufigsten berichteten Ereignisse bei mit Enzalutamid behandelten Patienten, die auch häufiger als unter Placebo auftraten, Blasenkrebs (0,3 %), Adenokarzinom des Kolons (0,2 %), Übergangszellkarzinom (0,2 %) und Blasenübergangszellkarzinom (0,1 %).
• +In klinischen Studien wurden Fälle von sekundären Primärtumoren bei Patienten berichtet, die mit Enzalutamid behandelt wurden. In klinischen Phase-III-Studien waren die am häufigsten berichteten Ereignisse bei mit Enzalutamid behandelten Patienten, die auch häufiger als unter Placebo auftraten, Blasenkrebs (0,3 %), Adenokarzinom des Kolons (0,2 %), Übergangszellkarzinom (0,2 %) und malignes Melanom (0,2%).
• -Xtandi war in Woche 5-25 der Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit vergleichenden EKG-Aufzeichnungen vor und nach Therapiebeginn mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls um 3,0 bis 6,5 ms (placeboberichtigte mittlere Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert) assoziiert.
• -QTcF (oder QTcB) Verlängerungen von >500 msec wurden beobachtet, weiterhin gab es in 3.4% der Patienten Werte zwischen 30 und 60 msec Differenz zu Baseline. Diese Werte finden sich bei normaler Dosierung in Patienten ohne entsprechende Risikofaktoren (St. n. ventrikulären Arrhythmien und anderen schwerwiegenden Reizleitungsstörungen (Bradykardie, AV-Block II)). Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern, sollte eine EKG Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +XTANDI war in Woche 5-25 der Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit vergleichenden EKG-Aufzeichnungen vor und nach Therapiebeginn mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls um 3,0 bis 6,5 ms (placeboberichtigte mittlere Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert) assoziiert.
• +QTcF (oder QTcB) Verlängerungen von >500 msec wurden beobachtet, weiterhin gab es in 3.4% der Patienten Werte zwischen 30 und 60 msec Differenz zu Baseline. Diese Werte finden sich bei normaler Dosierung in Patienten ohne entsprechende Risikofaktoren (St. n. ventrikulären Arrhythmien und anderen schwerwiegenden Reizleitungsstörungen (Bradykardie, AV-Block II)). Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT-Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, sollte eine EKG-Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -In randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien traten ischämische Herzkrankheiten bei 3,9% der Patienten auf die mit Enzalutamid und Androgenentzugstherapie behandelt wurden verglichen mit 1,5% der Patienten die mit Placebo und Androgenentzugstherapie behandelt wurden.
• +In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien traten ischämische Herzkrankheiten bei 3,5% der Patienten auf, die mit Enzalutamid und Androgenentzugstherapie behandelt wurden, verglichen mit 2,0% der Patienten, die mit Placebo und Androgenentzugstherapie behandelt wurden.
• -Unter Enzalutamid wurden Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet, die sich unter anderem durch Symptome, wie Juckreiz oder Gesichts-, Zungen-, Lippen- oder Pharynxödeme manifestieren (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten, die Hypersensitivitätsreaktionen zeigen, ist zu empfehlen Enzalutamid abzusetzen und sich unverzüglich in medizinische Behandlung zu begeben.
• +Unter Enzalutamid wurden Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet, die sich unter anderem durch Symptome, wie Juckreiz oder Gesichts-, Zungen-, Lippen- oder Pharynxödeme manifestieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die Hypersensitivitätsreaktionen zeigen, ist zu empfehlen Enzalutamid abzusetzen und sich unverzüglich in medizinische Behandlung zu begeben.
• -Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten im Sperma vorhanden sind. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat.
• +Es ist nicht bekannt, ob XTANDI oder seine Metaboliten im Sperma vorhanden sind. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat.
• -In den klinischen Studien mit Enzalutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Unter Behandlung mit GnRH Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde jedoch über eine Abnahme der Knochendichte berichtet. Es ist davon auszugehen, dass auch eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Enzalutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat.
• +In den klinischen Studien mit Enzalutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Unter Behandlung mit GnRH-Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde jedoch über eine Abnahme der Knochendichte berichtet. Es ist davon auszugehen, dass auch eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Enzalutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) proFilmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Xtandi ist ein starker Induktor von CYP3A4 und ein moderater Induktor von CYP2C9 und CYP2C19. Die gleichzeitige Verabreichung von Xtandi (160 mg einmal täglich) mit einmaligen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate bei Patienten mit Prostatakarzinom führte zu Abnahmen der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 86%, von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 56% und von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 70%. Die Uridin 5'-Diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) wurde möglicherweise ebenfalls induziert. Zusammengefasst weisen diese Ergebnisse auf eine Enzyminduktion durch Enzalutamid mittels Aktivierung des nukleären Pregnan-Rezeptors (PXR) hin.
• -In einer klinischen Studie mit Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom zeigte Xtandi (160 mg einmal täglich) keinen klinisch relevanten Effekt bezüglich der Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Docetaxel (75 mg/m2 per Infusion, alle 3 Wochen). Die AUC von Docetaxel verminderte sich um 12% (geometric mean ratio (GMR) = 0.882 [90% CI: 0.767, 1.02]) währenddessen Cmax um 4% (GMR = 0.963 [90% CI: 0.834, 1.11]) vermindert wurde.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Arzneimitteln mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1 sind, ist Vorsicht geboten. Zum Erhalt therapeutischer Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein. Solche Substrate sind unter anderen:
• +XTANDI ist ein starker Induktor von CYP3A4 und ein moderater Induktor von CYP2C9 und CYP2C19. Die gleichzeitige Verabreichung von XTANDI (160 mg einmal täglich) mit einmaligen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate bei Patienten mit Prostatakarzinom führte zu Abnahmen der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 86%, von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 56% und von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 70%. Die Uridin 5'-Diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) wurde möglicherweise ebenfalls induziert. Zusammengefasst weisen diese Ergebnisse auf eine Enzyminduktion durch Enzalutamid mittels Aktivierung des nukleären Pregnan-Rezeptors (PXR) hin.
• +In einer klinischen Studie mit Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom zeigte XTANDI (160 mg einmal täglich) keinen klinisch relevanten Effekt bezüglich der Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Docetaxel (75 mg/m2 per Infusion, alle 3 Wochen). Die AUC von Docetaxel verminderte sich um 12% (geometric mean ratio (GMR) = 0,882 [90%-KI: 0,767; 1,02]) währenddessen Cmax um 4% (GMR = 0,963 [90%-KI: 0,834; 1,11]) vermindert wurde.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von XTANDI mit Arzneimitteln mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1 sind, ist Vorsicht geboten. Zum Erhalt therapeutischer Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein. Solche Substrate sind unter anderen:
• -In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Enzalutamid (5,8 Tage, siehe Pharmakokinetik) können die Auswirkungen auf Enzyme auch noch einen Monat oder länger nach Beendigung einer Therapie mit Xtandi fortbestehen.
• +In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Enzalutamid (5,8 Tage, siehe «Pharmakokinetik») können die Auswirkungen auf Enzyme auch noch einen Monat oder länger nach Beendigung einer Therapie mit XTANDI fortbestehen.
• -Xtandi (160 mg einmal täglich) führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von AUC oder Cmax von Koffein (CYP1A2-Substrat) oder von Pioglitazon (CYP2C8-Substrat). Die AUC von Pioglitazon war um 20% vergrössert und Cmax war um 18% vermindert. Die AUC von Koffein war um 11% und Cmax war um 4% vermindert. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit einem CYP1A2- oder CYP2C8-Substrat ist keine Dosisanpassung nötig.
• +XTANDI (160 mg einmal täglich) führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von AUC oder Cmax von Koffein (CYP1A2-Substrat) oder von Pioglitazon (CYP2C8-Substrat). Die AUC von Pioglitazon war um 20% vergrössert und Cmax war um 18% vermindert. Die AUC von Koffein war um 11% und Cmax war um 4% vermindert. Bei gleichzeitiger Verabreichung von XTANDI mit einem CYP1A2- oder CYP2C8-Substrat ist keine Dosisanpassung nötig.
• -In einer Studie mit Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des P-gp Probesubstrats Digoxin vor, sowie gleichzeitig mit Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmal täglichen Gabe von 160 mg Enzalutamid), wurde eine leicht hemmende Wirkung von Enzalutamid im Steady State auf P-gp beobachtet. Die AUC und Cmax von Digoxin erhöhten sich um 33% bzw. 17%. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• +In einer Studie mit Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des P-gp Probesubstrats Digoxin vor, sowie gleichzeitig mit Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmal täglichen Gabe von 160 mg Enzalutamid), wurde eine leicht hemmende Wirkung von Enzalutamid im Steady State auf P-gp beobachtet. Die AUC und Cmax von Digoxin erhöhten sich um 33% bzw. 17%. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit XTANDI mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• -Im Steady State rief Enzalutamid bei Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Probesubstrats Rosuvastatin vor sowie gleichzeitig mit Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmal täglichen Gabe von 160 mg Enzalutamid), keine klinisch bedeutsame Veränderung der Exposition mit Rosuvastatin hervor. Die AUC von Rosuvastatin nahm um 14% ab, während die Cmax sich um 6% erhöhte. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn ein BCRP-Substrat gleichzeitig mit Xtandi verabreicht wird.
• +Im Steady State rief Enzalutamid bei Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Probesubstrats Rosuvastatin vor sowie gleichzeitig mit Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmal täglichen Gabe von 160 mg Enzalutamid), keine klinisch bedeutsame Veränderung der Exposition mit Rosuvastatin hervor. Die AUC von Rosuvastatin nahm um 14% ab, während die Cmax sich um 6% erhöhte. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn ein BCRP-Substrat gleichzeitig mit XTANDI verabreicht wird.
• -In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid bei klinisch relevanten Konzentrationen in der Wand des Verdauungstrakts während der Absorption ein Inhibitor des Multidrug Resistance-associated Protein 2 (MRP2) sein könnte. Auf diese Weise könnte Xtandi die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von MRP2 sind. Die Wirkungen von Xtandi auf MRP2-Substrate wurde in vivo nicht beurteilt. Orale Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von MRP2 sind (z.B. Methotrexat) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• +In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid bei klinisch relevanten Konzentrationen in der Wand des Verdauungstrakts während der Absorption ein Inhibitor des Multidrug Resistance-associated Protein 2 (MRP2) sein könnte. Auf diese Weise könnte XTANDI die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von MRP2 sind. Die Wirkungen von XTANDI auf MRP2-Substrate wurde in vivo nicht beurteilt. Orale Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von MRP2 sind (z.B. Methotrexat) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit XTANDI mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• -Nach oraler Verabreichung (600 mg einmal täglich) von Rifampicin, einem mässigen CYP2C8 und starken CYP3A4 Induktors, wurde bei männlichen Probanden eine Verminderung der AUC von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten von 37% beobachtet, während Cmax unverändert blieb. Eine Anpassung der Dossierung ist nicht notwendig wenn Xtandi zusammen mit CYP2C8 oder CYP3A4 Induktoren verabreicht wird.
• +Nach oraler Verabreichung (600 mg einmal täglich) von Rifampicin, einem mässigen CYP2C8 und starken CYP3A4 Induktors, wurde bei männlichen Probanden eine Verminderung der AUC von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten von 37% beobachtet, während Cmax unverändert blieb. Eine Anpassung der Dossierung ist nicht notwendig wenn XTANDI zusammen mit CYP2C8 oder CYP3A4 Induktoren verabreicht wird.
• -CYP2C8 spielt bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten eine wichtige Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 4,26-Fache erhöht, während die Cmax um 18% abnahm. Die AUC und Cmax des aktiven Metaboliten nahmen um 25% bzw. 44% ab. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) von CYP2C8 sollten während einer Behandlung mit Xtandi vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.
• +CYP2C8 spielt bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten eine wichtige Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 4,26-Fache erhöht, während die Cmax um 18% abnahm. Die AUC und Cmax des aktiven Metaboliten nahmen um 25% bzw. 44% ab. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) von CYP2C8 sollten während einer Behandlung mit XTANDI vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.
• -CYP3A4 spielt im Stoffwechsel von Enzalutamid eine geringere Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 1.41-Fache erhöht, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb (Abnahme um 2%); die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1.21-Fache, während die Cmax um 14% abnahm. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Inhibitoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung nötig.
• +CYP3A4 spielt im Stoffwechsel von Enzalutamid eine geringere Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 1,41-Fache erhöht, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb (Abnahme um 2%); die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1,21-Fache, während die Cmax um 14% abnahm. Bei gleichzeitiger Verabreichung von XTANDI mit Inhibitoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung nötig.
• -Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Xtandi darf bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, auf keinen Fall verabreicht werden. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Enzalutamid in der Schwangerschaft beim Menschen vor. In Anbetracht der pharmakologischen Konsequenzen einer Inhibition der Androgenrezeptor-Signale führt die mütterliche Anwendung von Enzalutamid voraussichtlich zu Veränderungen von Hormonspiegeln, die die fötale Entwicklung beeinflussen könnten oder zum Verlust des ungeborenen Kindes. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Präklinische Daten).
• +XTANDI ist bei Frauen nicht indiziert. XTANDI darf bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, auf keinen Fall verabreicht werden. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Enzalutamid in der Schwangerschaft beim Menschen vor. In Anbetracht der pharmakologischen Konsequenzen einer Inhibition der Androgenrezeptor-Signale führt die mütterliche Anwendung von Enzalutamid voraussichtlich zu Veränderungen von Hormonspiegeln, die die fötale Entwicklung beeinflussen könnten oder zum Verlust des ungeborenen Kindes. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Enzalutamid und seine Metaboliten wurden in der Milch stillender Ratte nachgewiesen (siehe Präklinische Daten bzw. Distribution).
• +XTANDI ist bei Frauen nicht indiziert. Es ist nicht bekannt, ob XTANDI oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Enzalutamid und seine Metaboliten wurden in der Milch stillender Ratte nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten» bzw. «Distribution»).
• -Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Enzalutamid das Reproduktionssystem bei männlichen Ratten und Hunden beeinträchtigt (siehe Präklinische Daten).
• +Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Enzalutamid das Reproduktionssystem bei männlichen Ratten und Hunden beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Xtandi kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben da psychiatrische und neurologische Beobachtungen (inklusive Krampfanfälle) berichtet wurden (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit solchen Symptomen oder mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Faktoren sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Xtandi auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +XTANDI kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben da psychiatrische und neurologische Beobachtungen (inklusive Krampfanfälle) berichtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit solchen Symptomen oder mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Faktoren sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden. Es wurden keine Studien über den Einfluss von XTANDI auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Von den 4403 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien Xtandi erhielten, waren 3451 Patienten (78,3%) mindestens 65 Jahre alt und 1540 Patienten (35%) mindestens 75 Jahre alt.
• -Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (< 1/10, ≥1/100), gelegentlich (< 1/100, ≥1/1000), selten (< 1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Von den 5110 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien XTANDI erhielten, waren 3988 Patienten (78%) mindestens 65 Jahre alt und 1703 Patienten (33,3%) mindestens 75 Jahre alt.
• +Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (< 1/10, ≥1/100), gelegentlich (< 1/100, ≥1/1'000), selten (< 1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -1Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit (einschliesslich geringe und schwerwiegende Infektionen) von 37,7% bei Xtandi gegenüber 26,5% in Placebo. Für schwerwiegende Infektionen zeigte sich eine Häufigkeit von 6,4% bei Xtandi gegenüber 4,0% in Placebo.
• +1 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit (einschliesslich geringe und schwerwiegende Infektionen) von 37,7% bei Patienten, die mit XTANDI behandelt wurden, gegenüber 29,6% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Für schwerwiegende Infektionen zeigte sich eine Häufigkeit von 6,0% bei XTANDI gegenüber 4,5% in Placebo.
• -Häufig: Kopfschmerzen, Cauda equina Syndrom, Schwindel, Amnesie, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Dysgeusie, Restless-Legs-Syndrom
• -Gelegentlich: Krampfanfall, kognitive Störungen
• +Häufig: Kopfschmerzen, Cauda equina Syndrom, Schwindel, Amnesie, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Dysgeusie, Restless-Legs-Syndrom, kognitive Störungen
• +Gelegentlich: Krampfanfall
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (16,5%), Hypertonie (13,2%)
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (20,5%), Hypertonie (14,2%)
• -3 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit von 14,8% bei Xtandi gegenüber 11,1% in Placebo.
• +3 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit von 14,2% bei Patienten, die mit XTANDI behandelt wurden, gegenüber 10,8% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
• -Sehr häufig: Frakturen (12,2%)
• +Sehr häufig: Frakturen (12,5%)
• -Sehr häufig: Ermüdung (32,2%), Asthenie (11,4%)
• +Sehr häufig: Ermüdung (33,9%), Asthenie (11,3%)
• -Sehr häufig: Synkopen (Stürze) (11,8%)
• +Sehr häufig: Synkopen (Stürze) (12,7%)
• -In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 24 von 4403 Patienten (0,5%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen vier Patienten (0,2%), die Placebo erhielten und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitten.
• +In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 31 von 5110 Patienten (0,6%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg XTANDI behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen vier Patienten (0,1%), die Placebo erhielten und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitten.
• -In einer einarmigen Studie 9785-CL-0403 (UPWARD) zur Ermittlung der Häufigkeit von Krampfanfällen in Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Krampfanfälle erlitten 8 von 366 (2.2%) Patienten unter Behandlung von Enzalutamid einen Krampfanfall. Der Median der Behandlungsdauer lag bei 9.3 Monaten.
• +In einer einarmigen Studie 9785-CL-0403 (UPWARD) zur Ermittlung der Häufigkeit von Krampfanfällen in Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Krampfanfälle erlitten 8 von 366 (2.2%) Patienten unter Behandlung von Enzalutamid einen Krampfanfall. Der Median der Behandlungsdauer lag bei 9,3 Monaten.
• -Bei kombinierter Anwendung von Xtandi und Docetaxel kann eine Zunahme des Auftretens von docetaxel-induzierter Neutropenie nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei kombinierter Anwendung von XTANDI und Docetaxel kann eine Zunahme des Auftretens von docetaxel-induzierter Neutropenie nicht ausgeschlossen werden.
• +Gynäkomastie
• +Bei in die EMBARK-Studie aufgenommenen Patienten mit einem Hochrisiko-BCR wurde bei 29 von 353 (8,2 %) mit XTANDI und einem LHRH-Agonisten behandelten Patienten eine Gynäkomastie (alle Grade) beobachtet. Es wurde keine Gynäkomastie Grad 3 oder höher beobachtet.
• +
• -Es gibt kein Antidot für Xtandi. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Xtandi beendet werden; allgemeine unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden, wobei die Halbwertszeit von 5,8 Tagen berücksichtigt werden muss. Nach einer Überdosierung können Patienten eventuell ein erhöhtes Krampfrisiko aufweisen.
• +Es gibt kein Antidot für XTANDI. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit XTANDI beendet werden; allgemeine unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden, wobei die Halbwertszeit von 5,8 Tagen berücksichtigt werden muss. Nach einer Überdosierung können Patienten eventuell ein erhöhtes Krampfrisiko aufweisen.
• -Xtandi ist ein Inhibitor der Signalübertragung am Androgenrezeptor (AR), der mehrere Schritte im Signalpfad blockiert. Xtandi inhibiert kompetitiv die Androgenbindung an den AR und hat keine agonistischen Eigenschaften, es inhibiert folglich die nukleäre Translokation des aktivierten Rezeptors und inhibiert die Assoziation des aktivierten AR mit der DNA. Eine Wirkung wurde auch im Fall einer Überexpression von Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinom-Zellen, die gegenüber Antiandrogenen resistent sind, beobachtet. Die Behandlung mit Xtandi vermindert das Wachstum von Prostatakarzinom-Zellen und induziert Apoptose und Tumorregression.
• +XTANDI ist ein Inhibitor der Signalübertragung am Androgenrezeptor (AR), der mehrere Schritte im Signalpfad blockiert. XTANDI inhibiert kompetitiv die Androgenbindung an den AR und hat keine agonistischen Eigenschaften, es inhibiert folglich die nukleäre Translokation des aktivierten Rezeptors und inhibiert die Assoziation des aktivierten AR mit der DNA. Eine Wirkung wurde auch im Fall einer Überexpression von Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinom-Zellen, die gegenüber Antiandrogenen resistent sind, beobachtet. Die Behandlung mit XTANDI vermindert das Wachstum von Prostatakarzinom-Zellen und induziert Apoptose und Tumorregression.
• -Die pharmakodynamische Wirkung wurde in den folgenden Studien beobachtet und die PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥50% Reduktion vom Ausgangswert) für Enzalutamid lag im Vergleich zur Kontrolle bei 54% gegenüber 1.5% in AFFIRM, bei 78% gegenüber 3.5% in PREVAIL, bei 82.1% gegenüber 20.9% in TERRAIN, bei 81.3% gegenüber 31.3% in STRIVE, und bei 76.3% gegenüber 2.4% in PROSPER (für Details des Studiendesigns siehe Klinische Wirksamkeit).
• +Die pharmakodynamische Wirkung wurde in den folgenden Studien beobachtet und die PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥50% Reduktion vom Ausgangswert) für Enzalutamid lag im Vergleich zur Kontrolle bei 54% gegenüber 1.5% in AFFIRM, bei 78% gegenüber 3.5% in PREVAIL, bei 82.1% gegenüber 20.9% in TERRAIN, bei 81.3% gegenüber 31.3% in STRIVE, und bei 76.3% gegenüber 2.4% in PROSPER (für Details des Studiendesigns siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -In vier randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase-3-Studien (ARCHES, PROSPER, AFFIRM, PREVAIL) wurden Patienten mit hormonsensitivem metastasierendem Prostatakarzinom (ARCHES) und kastrationsresistentem nicht-metastasierendem (PROSPER), sowie kastrationsresistentem metastasierendem (AFFIRM, PREVAIL) Prostatakarzinom bei Progression nach Behandlung mit Docetaxel (AFFIRM) bzw. chemotherapie-naive (ARCHES, PROSPER, PREVAIL) Patienten eingeschlossen. Alle Patienten hatten Gonadotropin-releasing-Hormon- (GnRH) Analoga eingenommen oder waren orchiektomiert.
• -Insgesamt wurden 5467 Patienten in diesen vier klinischen Phase-3-Studien randomisiert, im Verhältnis von 2:1 bei PROSPER und AFFIRM bzw 1:1 bei PREVAIL und ARCHES, entweder für eine orale Behandlung mit Xtandi in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (NARCHES = 574, NPROSPER = 933, NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872) oder Placebo einmal täglich (NARCHES = 576, NPROSPER = 468, NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). Patienten durften Prednison einnehmen, ohne dass dies jedoch vorgeschrieben war.
• +In fünf randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase-3-Studien (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM, PREVAIL) wurden Patienten mit hormonsensitivem metastasierendem Prostatakarzinom (ARCHES), Patienten mit biochemischem Rezidiv (BCR), die ein hohes Risiko der Metastasierung haben (EMBARK), und kastrationsresistentem nicht-metastasierendem (PROSPER), sowie kastrationsresistentem metastasierendem (AFFIRM, PREVAIL) Prostatakarzinom bei Progression nach Behandlung mit Docetaxel (AFFIRM) bzw. chemotherapie-naive (ARCHES, PROSPER, PREVAIL, EMBARK) Patienten eingeschlossen. Alle Patienten wurden mit einem LHRH-Analogon behandelt oder waren orchiektomiert, sofern nicht anders angegeben.
• +Insgesamt wurden 6535 Patienten in diesen fünf klinischen Phase-3-Studien randomisiert, im Verhältnis von 2:1 bei PROSPER und AFFIRM bzw 1:1 bei PREVAIL und ARCHES, entweder für eine orale Behandlung mit XTANDI in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (NARCHES = 574, NPROSPER = 933, NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872) oder Placebo einmal täglich (NARCHES = 576, NPROSPER = 468, NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). In der EMBARK-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, um eine Behandlung mit 160 mg XTANDI einmal täglich plus ADT (N = 355), 160 mg XTANDI einmal täglich als open-label Monotherapie (N = 355), oder Placebo einmal täglich plus ADT (N = 358) zu erhalten (ADT definiert als LHRH-Agonist). Es war nicht erforderlich, dass die Patienten Prednison einnehmen.
• +Patienten mit nicht-metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom mit Hochrisiko-BCR
• +In die EMBARK-Studie wurden 1068 Patienten mit einem Hochrisiko-BCR aufgenommen. Alle Patienten erhielten zuvor mit kurativer Absicht eine definitive Therapie in Form einer radikalen Prostatektomie oder Strahlentherapie (einschliesslich Brachytherapie) oder beidem. Patienten waren keine Kandidaten für eine Salvage-Radiotherapie zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die Nicht-Metastasierung des Karzinoms und das Hochrisiko-BCR (definiert durch eine PSA-Verdopplungszeit von ≤9 Monaten) mussten bei allen Patienten durch einen verblindeten unabhängigen zentralen Review (BICR) bestätigt worden sein. Patienten, die sich zuvor als primäre Behandlung für das Prostatakarzinom einer radikalen Prostatektomie (mit oder ohne Strahlentherapie) unterzogen hatten, mussten ausserdem PSA-Werte ≥1 ng/ml aufweisen. Patienten, die im Vorfeld nur eine Strahlentherapie erhalten hatten, mussten PSA-Werte ≥2 ng/ml über dem Nadir haben.
• +Die Patienten wurden entsprechend dem PSA-Wert beim Screening (≤10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), der PSA-Verdoppelungszeit (≤3 Monate vs. > 3 Monate bis ≤9 Monate) und dem vorherigen Erhalt einer Hormontherapie (ja vs. nein) stratifiziert. Bei Patienten, deren PSA-Werte in Woche 36 nicht nachweisbar waren (< 0,2 ng/ml), wurde die Behandlung in Woche 37 ausgesetzt und dann wieder eingeleitet, wenn die PSA-Werte bei Patienten mit vorheriger Prostatektomie auf ≥2,0 ng/ml bzw. bei Patienten ohne vorherige Prostatektomie auf ≥5,0 ng/ml anstiegen. Bei Patienten mit nachweisbaren PSA-Werten in Woche 36 (≥0,2 ng/ml) wurde die Behandlung ohne Unterbrechung so lange fortgesetzt, bis die Kriterien für einen dauerhaften Behandlungsabbruch erfüllt waren. Die Behandlung wurde permanent abgesetzt, wenn radiographische Progression bestätigt wurde durch eine zentrale Auswertung, nach erfolgter lokaler Bewertung.
• +Die demografischen und Baseline-Merkmale waren zwischen den drei Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug sowohl in der Behandlungsgruppe mit Enzalutamid plus ADT als auch in der Behandlungsgruppe mit einer Enzalutamid-Monotherapie 69 Jahre. Das mediane Alter bei Randomisierung lag in der Behandlungsgruppe Placebo plus ADT bei 70 Jahren. Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren Weisse (Kaukasier; 83,2 %); 7,3 % waren Asiaten und 4,4 % waren Schwarze. Die mediane PSA-Doubling-Time (PSADT) betrug 4,9 Monate. Vor der Aufnahme in die Studie erhielten 74 % der Patienten eine definitive Therapie in Form einer radikalen Prostatektomie, 75 % der Patienten eine Strahlentherapie (einschliesslich Brachytherapie) und 49 % der Patienten beide Therapieformen. Zweiunddreissig Prozent (32 %) der Patienten hatten einen Gleason-Score von ≥8. Der ECOG-PS-Score betrug bei Eintritt in die Studie bei 92,2 % der Patienten 0 und bei 7,6 % der Patienten 1.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das metastasenfreie Überleben (MFS) bei randomisiert Enzalutamid plus ADT zugewiesen Patienten im Vergleich zu randomisiert Placebo plus ADT zugewiesenen Patienten. Das MSF war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur radiografischen Progression oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) im Verlauf der Studie.
• +Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.
• +Für Enzalutamid plus ADT konnte im Vergleich zu Placebo plus ADT eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für die Entwicklung eines MFS-Ereignisses um 58 % (HR = 0,42 [95%-KI: 0,30; 0,61], p < 0,0001) gezeigt werden. Die mediane Zeit bis zu einem MFS-Ereignis wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
• +Zum Zeitpunkt der MFS-Analyse war eine vordefinierte Zwischenanalyse für das Gesamtüberleben geplant. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse lagen die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht vollständig vor und zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied bei mit Enzalutamid plus ADT behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo plus ADT (HR = 0,59 [95%-KI: 0,38; 0,91]). Das mediane Gesamtüberleben wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht.
• -Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis um 61%, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (95%-Konfidenzintervall (KI): 0,30;0,50) und p < 0,0001. Die Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis wurde wie folgt auch für Subgruppen gezeigt: Patienten unter 65 Jahren, HR = 0,30 (95 %-KI: 0,18; 0,49); Patienten ab 65 Jahren, HR = 0,43 (95 % KI: 0,32; 0,58); Patienten mit geringem Krankheitsvolumen, HR = 0,24 (95 %-KI: 0,13; 0,45); Patienten mit hohem Krankheitsvolumen, HR = 0,44 (95 %-KI: 0,33; 0,57); Patienten mit einem PSA Ausgangswert beim Gesamtmedian oder darunter, HR = 0,37 (95 %-KI: 0,26; 0,54); Patienten mit einem PSA Ausgangswert oberhalb des Gesamtmedians, HR = 0,41 (95 %-KI: 0,29; 0,58); Patienten mit vorangegangener Docetaxel-Therapie, HR = 0,53 (95 %-KI: 0,31; 0,92) bzw. Patienten ohne vorangegangene Docetaxel-Therapie, HR = 0,36 (95 %-KI: 0,27; 0,48).
• -Die mediane Zeit bis zu einem rPFS-Ereignis wurde im Enzalutamid-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 19,4 Monate (95 %-KI: 16,6; nicht erreicht).
• +Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis um 61%, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (95%-KI: 0,30; 0,50) und p < 0,0001. Die Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis wurde wie folgt auch für Subgruppen gezeigt: Patienten unter 65 Jahren, HR = 0,30 (95%-KI: 0,18; 0,49); Patienten ab 65 Jahren, HR = 0,43 (95%-KI: 0,32; 0,58); Patienten mit geringem Krankheitsvolumen, HR = 0,24 (95%-KI: 0,13; 0,45); Patienten mit hohem Krankheitsvolumen, HR = 0,44 (95%-KI: 0,33; 0,57); Patienten mit einem PSA Ausgangswert beim Gesamtmedian oder darunter, HR = 0,37 (95%-KI: 0,26; 0,54); Patienten mit einem PSA Ausgangswert oberhalb des Gesamtmedians, HR = 0,41 (95%-KI: 0,29; 0,58); Patienten mit vorangegangener Docetaxel-Therapie, HR = 0,53 (95%-KI: 0,31; 0,92) bzw. Patienten ohne vorangegangene Docetaxel-Therapie, HR = 0,36 (95%-KI: 0,27; 0,48).
• +Die mediane Zeit bis zu einem rPFS-Ereignis wurde im Enzalutamid-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 19,4 Monate (95%-KI: 16,6; nicht erreicht).
• -Bei der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens, die durchgeführt wurde nachdem 356 Todesfälle beobachtet worden waren, zeigte sich eine statistisch signifikante Verringerung des Sterberisikos um 34% in der Gruppe, die zur Behandlung mit Enzalutamid randomisiert worden war, im Vergleich zu der Gruppe, die zur Behandlung mit Placebo randomisiert worden war [HR = 0,66, (95 %-KI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Die mediane Zeit für das Gesamtüberleben wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die geschätzte mediane Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 44,6 Monate. Im Xtandi-Arm waren 26,8% der Patienten verstorben (154/574) und im Placebo-Arm 35,1% (202/576).
• +Bei der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens, die durchgeführt wurde nachdem 356 Todesfälle beobachtet worden waren, zeigte sich eine statistisch signifikante Verringerung des Sterberisikos um 34% in der Gruppe, die zur Behandlung mit Enzalutamid randomisiert worden war, im Vergleich zu der Gruppe, die zur Behandlung mit Placebo randomisiert worden war [HR = 0,66 (95%-KI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Die mediane Zeit für das Gesamtüberleben wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die geschätzte mediane Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 44,6 Monate. Im XTANDI-Arm waren 26,8% der Patienten verstorben (154/574) und im Placebo-Arm 35,1% (202/576).
• -Die Demografischen- und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug im Enzalutamid-Arm 74 Jahre und im Placebo-Arm 73 Jahre. Die meisten Patienten (annähernd 71%) in der Studie waren Kaukasier, 16% waren Asiaten und 2% Schwarze. Einundachtzig Prozent (81%) der Patienten hatten einen ECOG Leistungsstatus von 0 und 19% der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1.
• -Als Primärendpunkt wurde metastasenfreies Überleben (MFS) definiert, d.h. die Zeit ab Randomisierung bis zur radiologisch festgestellten Progression oder bis zum Tod falls dieser innerhalb 112 Tagen nach Ende der Behandlung eintrat ohne dass radiologisch eine Progression festzustellen war, je nach dem was zuerst eintraf. Xtandi zeigte eine Reduktion des relativen Risikos von radiologisch festgestellter Progression oder Tod um 71% gegenüber Placebo, HR = 0,29 (95% KI: 0,24; 0,35), p < 0,0001. Das Mediane MFS betrug 36,6 Monate (95% KI: 33,1; nicht erreicht) für Xtandi gegenüber 14,7 Monate (95% KI: 14,2; 15,0) bei Placebo. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 37,2 Monate (95% KI: 33,1; nicht erreicht) bei Xtandi gegenüber 3,9 Monate (95% KI: 3,8; 4,0) bei Placebo.
• -Bei der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens, mit einem medianden Follow-up von etwa 48 Monaten ergab sich bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikante Verringerung des Sterberisikos um 26,6% [(HR): 0,734 (95 % KI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] im Vergleich zu Patienten die Placebo erhielten. Der Median des Gesamtüberlebens (OS) wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Im Xtandi-Arm waren 30,9% der Patienten verstorben (288/933) und im Placebo-Arm 38,0% (178/468).
• +Die Demografischen- und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug im Enzalutamid-Arm 74 Jahre und im Placebo-Arm 73 Jahre. Die meisten Patienten (annähernd 71%) in der Studie waren Kaukasier, 16% waren Asiaten und 2% Schwarze. Einundachtzig Prozent (81%) der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 und 19% der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1.
• +Als Primärendpunkt wurde metastasenfreies Überleben (MFS) definiert, d.h. die Zeit ab Randomisierung bis zur radiologisch festgestellten Progression oder bis zum Tod falls dieser innerhalb 112 Tagen nach Ende der Behandlung eintrat ohne dass radiologisch eine Progression festzustellen war, je nach dem was zuerst eintraf. XTANDI zeigte eine Reduktion des relativen Risikos von radiologisch festgestellter Progression oder Tod um 71% gegenüber Placebo, HR = 0,29 (95%-KI: 0,24; 0,35), p < 0,0001. Das Mediane MFS betrug 36,6 Monate (95%-KI: 33,1; nicht erreicht) für XTANDI gegenüber 14,7 Monate (95%-KI: 14,2; 15,0) bei Placebo. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 37,2 Monate (95%-KI: 33,1; nicht erreicht) bei XTANDI gegenüber 3,9 Monate (95%-KI: 3,8; 4,0) bei Placebo.
• +Bei der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens, mit einem medianen Follow-up von etwa 48 Monaten ergab sich bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikante Verringerung des Sterberisikos um 26,6% [(HR): 0,734 (95%-KI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] im Vergleich zu Patienten die Placebo erhielten. Der Median des Gesamtüberlebens (OS) wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Im XTANDI-Arm waren 30,9% der Patienten verstorben (288/933) und im Placebo-Arm 38,0% (178/468).
• -MDV3100-09 (STRIVE): 396 Patienten mit nicht-metastasierendem oder metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) wurden in diese Studie eingeschlossen, bei denen trotz Androgenentzugstherapie serologisch oder radiologisch eine Progression der Erkrankung festgestellt wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder 160 mg Enzalutamid einmal täglich (N = 198) oder 50 mg Bicalutamid einmal täglich (N = 198). Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) wurde definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zum ersten objektiven Hinweis einer radiologischen Progression, PSA Progression oder bis zum Tod während der Studie. Das mediane PFS betrug 19,4 Monate bei Enzalutamid gebenüber 5,7 Monate bei Bicalutamid, HR = 0,24.
• +MDV3100-09 (STRIVE): 396 Patienten mit nicht-metastasierendem oder metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) wurden in diese Studie eingeschlossen, bei denen trotz Androgenentzugstherapie serologisch oder radiologisch eine Progression der Erkrankung festgestellt wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder 160 mg Enzalutamid einmal täglich (N = 198) oder 50 mg Bicalutamid einmal täglich (N = 198). Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) wurde definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zum ersten objektiven Hinweis einer radiologischen Progression, PSA-Progression oder bis zum Tod während der Studie. Das mediane PFS betrug 19,4 Monate bei Enzalutamid gegenüber 5,7 Monate bei Bicalutamid, HR = 0,24.
• -AFFIRM: Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, HR = 0,63 (95% KI: 0,53; 0,75), p < 0,0001. PREVAIL: Es resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs. 31,3 Monaten, HR = 0,71 (95% KI: 0,67; 0,88), p = 0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten gegenüber 81% der mit Placebo behandelten Patienten zusätzlich eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil erhielten.
• -Eine abschliessende Analyse der 5-Jahres-Daten für die PREVAIL-Studie ergab, dass im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens bei mit Enzalutamid behandelten Patienten bestehen blieb (HR = 0,835; 95 %-KI: 0,75; 0,93; p = 0,0008). Die 5-Jahres-Rate für das Gesamtüberleben betrug 26% im Enzalutamid-Arm und 21% im Placebo-Arm.
• -In Bezug auf sekundäre Endpunkte zeigte sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo für AFFIRM: rPFS 8,3 Monate vs. 2,9 Monate HR = 0,40 (95% KI: 0,35; 0,47) p < 0,0001. In der PREVAIL Studie wurde die mediane rPFS Zeit nicht erreicht während für Placebo 3,9 Monate resultierte, HR = 0,19 (95% KI: 0,15; 0,23) p < 0,0001. Die durch den Prüfarzt beurteilte objektive radiologische Ansprechrate betrug 28,9% vs. 3,8% (p < 0,0001) in der AFFIRM und 58,8% vs. 5,0% (p < 0,0001) in der PREVAIL Studie.
• -Die mediane Zeit bis zu einem ersten mit dem Skelett in Zusammenhang stehenden Ereignis (SRE, definiert als Strahlentherapie oder eine Operation an Knochen, eine pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder Wechsel einer antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen) betrug 16,7 vs. 13,3 Monate HR = 0,69 (95% KI: 0,57; 0,84) p < 0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte eine signifikante Reduktion der Inzidenz für das erste skelettbezogene Ereignis von 36,6% auf 31,9%, HR = 0,72 (95% KI: 0,61; 0,84) p < 0,0001 gegenüber Placebo.
• -Im Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) war die Ansprechrate 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) in der AFFIRM Studie und in der PREVAIL Studie wurde eine Verringerung des Risikos einer Verschlechterung des FACT-P Total Score um 37,5% im Vergleich zu Placebo festgestellt, HR = 0,625 (95% KI: 0,542; 0,720) p < 0,0001. In der PREVAIL Studie betrug die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P Total Scores 11,3 Monate in der Enzalutamide-Gruppe, gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe.
• -In der AFFIRM Studie betrug die mediane Zeit bis zu einer Schmerzprogression (definiert als eine Zunahme in der Schmerzbeurteilung im FACT-P über den Ausgangswert hinaus, welche mittels einer zweiten Beurteilung nach drei oder mehr Wochen bestätigt wurde) bei den Patienten unter Placebo 13,8 Monate und wurde bei den Patienten unter Xtandi nicht erreicht.
• -Es hat sich in der PREVAIL Studie gezeigt, dass bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien signifikant verlängert wurde: 11,2 Monate gegenüber 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten, HR = 0,17 (95% KI: 0,15; 0,20) p <0.0001.
• +AFFIRM: Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, HR = 0,63 (95%-KI: 0,53; 0,75), p < 0,0001.
• +PREVAIL: Es resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs. 31,3 Monaten, HR = 0,71 (95%-KI: 0,67; 0,88), p = 0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten gegenüber 81% der mit Placebo behandelten Patienten zusätzlich eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil erhielten.
• +Eine abschliessende Analyse der 5-Jahres-Daten für die PREVAIL-Studie ergab, dass im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens bei mit Enzalutamid behandelten Patienten bestehen blieb (HR = 0,835; 95%-KI: 0,75; 0,93; p = 0,0008). Die 5-Jahres-Rate für das Gesamtüberleben betrug 26% im Enzalutamid-Arm und 21% im Placebo-Arm.
• +In Bezug auf sekundäre Endpunkte zeigte sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo für AFFIRM: rPFS 8,3 Monate vs. 2,9 Monate HR = 0,40 (95%-KI: 0,35; 0,47) p < 0,0001. In der PREVAIL Studie wurde die mediane rPFS Zeit nicht erreicht während für Placebo 3,9 Monate resultierte, HR = 0,19 (95%-KI: 0,15; 0,23) p < 0,0001. Die durch den Prüfarzt beurteilte objektive radiologische Ansprechrate betrug 28,9% vs. 3,8% (p < 0,0001) in der AFFIRM und 58,8% vs. 5,0% (p < 0,0001) in der PREVAIL Studie.
• +Die mediane Zeit bis zu einem ersten mit dem Skelett in Zusammenhang stehenden Ereignis (SRE, definiert als Strahlentherapie oder eine Operation an Knochen, eine pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder Wechsel einer antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen) betrug 16,7 vs. 13,3 Monate, HR = 0,69 (95%-KI: 0,57; 0,84), p < 0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte eine signifikante Reduktion der Inzidenz für das erste skelettbezogene Ereignis von 36,6% auf 31,9%, HR = 0,72 (95%-KI: 0,61; 0,84), p < 0,0001 gegenüber Placebo.
• +Im Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) war die Ansprechrate 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) in der AFFIRM Studie und in der PREVAIL Studie wurde eine Verringerung des Risikos einer Verschlechterung des FACT-P Total Score um 37,5% im Vergleich zu Placebo festgestellt, HR = 0,625 (95%-KI: 0,542; 0,720), p < 0,0001. In der PREVAIL Studie betrug die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P Total Scores 11,3 Monate in der Enzalutamide-Gruppe, gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe.
• +In der AFFIRM Studie betrug die mediane Zeit bis zu einer Schmerzprogression (definiert als eine Zunahme in der Schmerzbeurteilung im FACT-P über den Ausgangswert hinaus, welche mittels einer zweiten Beurteilung nach drei oder mehr Wochen bestätigt wurde) bei den Patienten unter Placebo 13,8 Monate und wurde bei den Patienten unter XTANDI nicht erreicht.
• +Es hat sich in der PREVAIL Studie gezeigt, dass bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien signifikant verlängert wurde: 11,2 Monate gegenüber 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten, HR = 0,17 (95%-KI: 0,15; 0,20), p <0.0001.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) von Enzalutamid beträgt bei Patienten nach einer einzelnen Dosis 5,8 Tage (Bereich 2,8 bis 10,2 Tage); der Steady State wird nach ungefähr einem Monat erreicht. Bei täglicher oraler Verabreichung akkumuliert Enzalutamid im Vergleich zu einer Einzeldosis um das ungefähr 8,3-Fache. Die täglichen Fluktuationen der Plasmaspiegel sind gering (Peak-to-Trough-Verhältnis von 1,25).
• +Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) von Enzalutamid beträgt bei Patienten nach einer einzelnen Dosis 5,8 Tage (Bereich 2,8 bis 10,2 Tage); der Steady State wird nach ungefähr einem Monat erreicht. Bei täglicher oraler Verabreichung akkumuliert Enzalutamid im Vergleich zu einer Einzeldosis um das ungefähr 8,3-Fache. Die täglichen Fluktuationen der Plasmaspiegel sind gering (Peak-to-Trough-Verhältnis von 1,25).
• -Es wurden keine formalen Studien zu eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln von > 177 μmol/l (2 mg/dl) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. In Anlehnung an eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse ist bei Patienten mit einer errechneten Kreatininclearance (CrCL) von ≥30 ml/min (geschätzt mittels der Formel von Cockcroft und Gault) keine Dosisanpassung nötig. Xtandi wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL < 30 ml/min) oder mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch eine intermittierende Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse in wesentlichem Ausmass filtriert wird.
• +Es wurden keine formalen Studien zu eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln von > 177 μmol/l (2 mg/dl) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. In Anlehnung an eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse ist bei Patienten mit einer errechneten Kreatininclearance (CrCL) von ≥30 ml/min (geschätzt mittels der Formel von Cockcroft und Gault) keine Dosisanpassung nötig. XTANDI wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL < 30 ml/min) oder mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch eine intermittierende Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse in wesentlichem Ausmass filtriert wird.
• -In Untersuchungen an Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) wurden bei klinisch relevanten Expositionen Atrophien, Aspermien/Hypospermien und Hyperplasien/Hypertrophien im Reproduktionssystem beobachtet, was der pharmakologischen Aktivität von Xtandi entspricht. In Untersuchungen an Mäusen (4 Wochen), Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) kam es im Zusammenhang mit Enzalutamid zu Veränderungen an den Reproduktionsorganen im Sinne einer Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden. Leydig-Zellen Hypertrophie und/oder Hyperplasie wurde beobachtet in Mäusen (4 Wochen) und Hunden (39 Wochen). Weitere Veränderungen an reproduktiven Geweben umfassten Hypertrophie/Hyperplasie der Hirnanhangsdrüse sowie Atrophie der seminalen Vesikel bei Ratten und testikulären Hypospermie sowie Samenleiterdegeneration bei Hunden. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (Atrophie bei den Männchen und lobuläre Hyperplasie bei den Weibchen). Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von Xtandi konsistent und nach einer achtwöchigen Erholungsphase ganz oder teilweise reversibel.
• -Tierstudien haben gezeigt, dass Xtandi das Fortpflanzungssystem von männlichen Ratten und Hunden beeinflusst. In Anbetracht der pharmakologischen Aktivität der Inhibition der Androgenrezeptor-Signale kann beim Menschen eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden.
• +In Untersuchungen an Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) wurden bei klinisch relevanten Expositionen Atrophien, Aspermien/Hypospermien und Hyperplasien/Hypertrophien im Reproduktionssystem beobachtet, was der pharmakologischen Aktivität von XTANDI entspricht. In Untersuchungen an Mäusen (4 Wochen), Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) kam es im Zusammenhang mit Enzalutamid zu Veränderungen an den Reproduktionsorganen im Sinne einer Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden. Leydig-Zellen Hypertrophie und/oder Hyperplasie wurde beobachtet in Mäusen (4 Wochen) und Hunden (39 Wochen). Weitere Veränderungen an reproduktiven Geweben umfassten Hypertrophie/Hyperplasie der Hirnanhangsdrüse sowie Atrophie der seminalen Vesikel bei Ratten und testikulären Hypospermie sowie Samenleiterdegeneration bei Hunden. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (Atrophie bei den Männchen und lobuläre Hyperplasie bei den Weibchen). Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von XTANDI konsistent und nach einer achtwöchigen Erholungsphase ganz oder teilweise reversibel.
• +Tierstudien haben gezeigt, dass XTANDI das Fortpflanzungssystem von männlichen Ratten und Hunden beeinflusst. In Anbetracht der pharmakologischen Aktivität der Inhibition der Androgenrezeptor-Signale kann beim Menschen eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden.
• -Nicht über 25°C (resp. 30°C) lagern.
• +Nicht über 25 °C (resp. 30 °C) lagern.
• -Xtandi sollte nicht von Personen ausser den Patienten und den Pflegern oder Pflegerinnen gehandhabt werden. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und der in Mäusen beobachteten embryonalen und fötalen Toxizität kann Xtandi dem sich entwickelnden Fötus schaden (siehe Präklinische Daten). Frauen die schwanger sind oder es werden könnten sollten gebrochene oder beschädigte Xtandi Tabletten nicht ohne Schutz, z. Bsp. Handschuhe, handhaben.
• +XTANDI sollte nicht von Personen ausser den Patienten und den Pflegern oder Pflegerinnen gehandhabt werden. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und der in Mäusen beobachteten embryonalen und fötalen Toxizität kann XTANDI dem sich entwickelnden Fötus schaden (siehe «Präklinische Daten»). Frauen die schwanger sind oder es werden könnten sollten gebrochene oder beschädigte XTANDI Tabletten nicht ohne Schutz, z. Bsp. Handschuhe, handhaben.
• -Xtandi 40 mg Filmtabletten: Faltschachteln zu 112 Tabletten [B]
• -Xtandi 80 mg Filmtabletten: Faltschachteln zu 56 Tabletten [B]
• +XTANDI 40 mg Filmtabletten: Faltschachteln zu 112 Tabletten [B]
• +XTANDI 80 mg Filmtabletten: Faltschachteln zu 56 Tabletten [B]
• -Januar 2023
• +Dezember 2023