• -Wirkstoff: Enzalutamid.
• -Hilfsstoffe: excip. pro compr. obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -40 mg: Gelbe runde Filmtabletten mit der Prägung «E 40».
• -80 mg: Gelbe runde Filmtabletten mit der Prägung «E 80».
• +Wirkstoffe
• +Enzalutamid.
• +Hilfsstoffe
• +Hypromellose-Acetat-Succinat, Mikrokristalline Cellulose (E 460), Siliciumdioxid (E 551), Croscarmellose-Natrium (E 468) 65 mg (Xtandi 80 mg) oder 32.5 mg (Xtandi 40 mg) [Natriumgehalt: max. 6 mg (Xtandi 80 mg) oder max. 3 mg (Xtandi 40 mg)], Magnesiumstearat (E572), Hypromellose (E464), Talkum, Macrogol 800, Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E172).
• +
• +·In Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) zur Behandlung von Männern mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»)
• +·In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -·In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit metastasierendem CRPC bei Progression unter oder nach Docetaxel Therapie.
• +·In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Progression unter oder nach Docetaxel Therapie.
• -Die empfohlene Dosis von Xtandi beträgt 160 mg (vier Filmtabletten zu 40 mg, oder zwei Filmtabletten zu 80 mg) als orale, tägliche Einmaldosis. Die Filmtabletten sollten nicht zerschnitten, zerkleinert oder zerkaut werden, sondern sie sollten als Ganzes mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Wenn ein Patient die Einnahme von Xtandi zum üblichen Zeitpunkt verpasst, sollte die verschriebene Dosis so nah am üblichen Zeitpunkt wie möglich eingenommen werden. Wenn ein Patient die Dosis an einem Tag gänzlich verpasst, sollte die Behandlung am nächsten Tag mit der üblichen Dosis fortgeführt werden.
• +Die empfohlene Dosis von Xtandi beträgt 160 mg (vier Filmtabletten zu 40 mg, oder zwei Filmtabletten zu 80 mg) als orale, tägliche Einmaldosis.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine verlängerte Halbwertszeit von Enzalutamid wurde jedoch beobachtet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (vgl. Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• +Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine verlängerte Halbwertszeit von Enzalutamid wurde jedoch beobachtet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (vgl. Abschnitt Pharmakokinetik). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• -Pädiatrische Population
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei älteren Patienten kam es zu erhöhten Häufigkeiten von Grad 3 und höheren unerwünschten Wirkungen. In einem Pool von Sieben Phase 2 und 3 Studien, mit sowohl kastrationsresistentem, als auch hormonsensitiven Prostatakarzinom, lagen die Häufigkeiten für Grad 3 und höhere unerwünschten Wirkungen für Patienten <65 Jahren bei 37,7%, für Patienten zwischen 65-74 Jahren bei 40,4%, zwischen 75-84 Jahren bei 46,6%, und für Patienten ≥85 Jahren bei 55,4%.
• +Kinder und Jugendliche
• +Art der Anwendung
• +Die Filmtabletten sollten nicht zerschnitten, zerkleinert oder zerkaut werden, sondern sie sollten als Ganzes mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Wenn ein Patient die Einnahme von Xtandi zum üblichen Zeitpunkt verpasst, sollte die verschriebene Dosis so nah am üblichen Zeitpunkt wie möglich eingenommen werden. Wenn ein Patient die Dosis an einem Tag gänzlich verpasst, sollte die Behandlung am nächsten Tag mit der üblichen Dosis fortgeführt werden.
• -In klinischen Studien wurden zerebrale Krampfanfälle mit einer Inzidenz von 0.4% beobachtet. Der Mechanismus, mit dem Xtandi die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde und die Tatsache, dass für Enzalutamid keine Blut-Hirn-Schranke besteht. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Xtandi bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit prädisponierenden Faktoren inklusive (aber nicht begrenzt auf) zugrundeliegender Hirnverletzung, Schlaganfall, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen oder Alkoholerkrankung. Darüber hinaus kann das Risiko für Krampfanfälle bei Patienten erhöht sein, die eine Begleitmedikation erhalten, die die Krampfschwelle senkt. Weiterhin wurden Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und Gedächtnisstörungen beobachtet. Bei Patienten, welche während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden ist Xtandi dauerhaft abzusetzen.
• +In klinischen Studien wurden zerebrale Krampfanfälle mit einer Inzidenz von 0.5% beobachtet. Der Mechanismus, mit dem Xtandi die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde und die Tatsache, dass für Enzalutamid keine Blut-Hirn-Schranke besteht. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Xtandi bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit prädisponierenden Faktoren inklusive (aber nicht begrenzt auf) zugrundeliegender Hirnverletzung, Schlaganfall, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen oder Alkoholerkrankung. Darüber hinaus kann das Risiko für Krampfanfälle bei Patienten erhöht sein, die eine Begleitmedikation erhalten, die die Krampfschwelle senkt. Weiterhin wurden Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und Gedächtnisstörungen beobachtet. Bei Patienten, welche während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden ist Xtandi dauerhaft abzusetzen.
• -In randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien trat ischämische Herzkrankheiten bei 2,5% der Patienten auf die mit Enzalutamid und Androgenentzugstherapie behandelt wurden verglichen mit 1,3% der Patienten die mit Placebo und Androgenentzugstherapie behandelt wurden.
• +In randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien traten ischämische Herzkrankheiten bei 2,5% der Patienten auf die mit Enzalutamid und Androgenentzugstherapie behandelt wurden verglichen mit 1,3% der Patienten die mit Placebo und Androgenentzugstherapie behandelt wurden.
• +Hypersensitivitätsreaktionen
• +Unter Enzalutamid wurden Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet, die sich unter anderem durch Symptome, wie Juckreiz oder Gesichts-, Zungen-, Lippen- oder Pharynxödeme manifestieren (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten, die Hypersensitivitätsreaktionen zeigen, ist zu empfehlen Enzalutamid abzusetzen und sich unverzüglich in medizinische Behandlung zu begeben.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) proFilmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Potenzielle Beeinflussung der Enzalutamid-Exposition durch andere Arzneimittel
• -CYP2C8-Inhibitoren
• -CYP2C8 spielt bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten eine wichtige Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 4,26-Fache erhöht, während die Cmax um 18% abnahm. Die AUC und Cmax des aktiven Metaboliten nahmen um 25% bzw. 44% ab. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) von CYP2C8 sollten während einer Behandlung mit Xtandi vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -CYP3A4 spielt im Stoffwechsel von Enzalutamid eine geringere Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 1.41-Fache erhöht, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb (Abnahme um 2%); die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1.21-Fache, während die Cmax um 14% abnahm. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Inhibitoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung nötig.
• -CYP2C8 und CYP3A4 Induktoren
• -Nach oraler Verabreichung (600 mg einmal täglich) von Rifampicin, einem mässigen CYP2C8 und starken CYP3A4 Induktors, wurde bei männlichen Probanden eine Verminderung der AUC von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten von 37% beobachtet, während Cmax unverändert blieb. Eine Anpassung der Dossierung ist nicht notwendig wenn Xtandi zusammen mit CYP2C8 oder CYP3A4 Induktoren verabreicht wird.
• -Potenzielle Beeinflussung der Exposition anderer Arzneimitteln durch Xtandi
• +Wirkung von XTANDI auf andere Arzneimittel
• -CYP1A2 und CYP2C8-Substrate
• +CYP1A2- und CYP2C8-Substrate
• -In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid ein Inhibitor des Effluxtransporters P-gp sein könnte. Die Wirkung von Xtandi auf P-gp-Substrate in vivo wurde nicht untersucht. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• -BCRP- und MRP2-Substrate
• +In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid ein Inhibitor des Effluxtransporters P-gp sein könnte. Die Wirkung von Xtandi auf Pgp-Substrate in vivo wurde nicht untersucht. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• +BCRP und MRP2 Substrate
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf XTANDI
• +CYP2C8 und CYP3A4 Induktoren
• +Nach oraler Verabreichung (600 mg einmal täglich) von Rifampicin, einem mässigen CYP2C8 und starken CYP3A4 Induktors, wurde bei männlichen Probanden eine Verminderung der AUC von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten von 37% beobachtet, während Cmax unverändert blieb. Eine Anpassung der Dossierung ist nicht notwendig wenn Xtandi zusammen mit CYP2C8 oder CYP3A4 Induktoren verabreicht wird.
• +CYP2C8 Inhibitoren
• +CYP2C8 spielt bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten eine wichtige Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 4,26-Fache erhöht, während die Cmax um 18% abnahm. Die AUC und Cmax des aktiven Metaboliten nahmen um 25% bzw. 44% ab. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) von CYP2C8 sollten während einer Behandlung mit Xtandi vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.
• +CYP3A4 Inhibitoren
• +CYP3A4 spielt im Stoffwechsel von Enzalutamid eine geringere Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 1.41-Fache erhöht, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb (Abnahme um 2%); die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1.21-Fache, während die Cmax um 14% abnahm. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Inhibitoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung nötig.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Xtandi kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben da psychiatrische und neurologische Beobachtungen (inklusive Krampfanfälle) berichtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit solchen Symptomen oder mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Faktoren sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Xtandi auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Xtandi kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben da psychiatrische und neurologische Beobachtungen (inklusive Krampfanfälle) berichtet wurden (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit solchen Symptomen oder mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Faktoren sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Xtandi auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Von den 3179 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien Xtandi erhielten, waren 2518 Patienten (79%) mindestens 65 Jahre alt und 1162 Patienten (37%) mindestens 75 Jahre alt.
• -Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Erkrankungen des Blut und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie.
• -
• +Von den 4081 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien Xtandi erhielten, waren 3194 Patienten (78%) mindestens 65 Jahre alt und 1426 Patienten (35%) mindestens 75 Jahre alt.
• +Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (< 1/10, ≥1/100), gelegentlich (< 1/100, ≥1/1000), selten (< 1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig: Infektionen (38,5%).
• +Sehr häufig: Infektionen1.
• +1 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit (einschliesslich geringe und schwerwiegende Infektionen) von 35,6% bei Xtandi gegenüber 25,3% in Placebo. Für schwerwiegende Infektionen zeigte sich eine Häufigkeit von 5,6% bei Xtandi gegenüber 3,9% in Placebo.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Einzelfälle: Hypersensitivitätsreaktionen, Ödeme (Gesicht, Zunge, Lippen, Pharynx).
• -Häufig: Kopfschmerzen, Cauda equina Syndrom, Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Amnesie, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Restless-Legs-Syndrom.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Cauda equina Syndrom, Schwindel, Amnesie, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Restless-Legs-Syndrom.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Gynäkomastie.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Diarrhöe1.
• -Einzelfälle: Übelkeit, Erbrechen.
• -1 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit von 14,9% bei Xtandi gegenüber 12,7% in Placebo.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Ischämische Herzkrankheit2.
• +2 Gemäss Auswertung der engeren Standardized MedDRA Queries (SMQs) von Myokardinfarkt und anderen ischämischen Herzerkrankungen unter Einbezug folgender Preferred Terms, beobachtet in mindestens zwei Patienten: Angina pectoris, Herzgefässarterienerkrankungen, Myokardinfarkte, akute Myokardinfarkte, akute Herzgefässsyndrome, instabile Angina, Myokardischämie und Arteriosklerose der Herzkranzgefässarterien.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Ischämische Herzkrankheit.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Frakturen (10,3%).
• -Einzelfälle: Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Rückenschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Hämaturie, Pollakisurie.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Häufig: Diarrhöe3.
• +Einzelfälle: Übelkeit, Erbrechen.
• +3 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit von 14,9% bei Xtandi gegenüber 12,7% in Placebo.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Frakturen.
• +Einzelfälle: Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Rückenschmerzen.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Hämaturie.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufig: Gynäkomastie.
• -Sehr häufig: Ermüdung (32,7%), Asthenie (11,9%), periphere Ödeme (12,3%).
• +Sehr häufig: Ermüdung (32,7%), Asthenie (11,9%).
• -Häufig: Synkopen (Stürze).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Sehr häufig: Synkopen (Stürze) (10.1%).
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 13 von 3179 Patienten (0,4%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen ein Patient (<0,1%), der Placebo erhielt und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitt. In der klinischen Phase-3-Studie (AFFIRM) erlitten sechs von 800 Patienten (0,8%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt worden waren und kurz zuvor Docetaxel erhielten, einen Krampfanfall, jedoch keine unter Placebo. Ein Krampfanfall trat bei 0,1% der mit Enzalutamid behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, auf (Phase-3-Studie PREVAIL).
• +In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 21 von 4081 Patienten (0,5%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen drei Patienten (0,1%), die Placebo erhielten und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitten.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L02BB04
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L02BB04
• +Pharmakodynamik
• +Die pharmakodynamische Wirkung wurde in den folgenden Studien beobachtet und die PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥50% Reduktion vom Ausgangswert) für Enzalutamid lag im Vergleich zur Kontrolle bei 54% gegenüber 1.5% in AFFIRM, bei 78% gegenüber 3.5% in PREVAIL, bei 82.1% gegenüber 20.9% in TERRAIN, bei 81.3% gegenüber 31.3% in STRIVE, und bei 76.3% gegenüber 2.4% in PROSPER (für Details des Studiendesigns siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -In zwei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase-3-Studien (AFFIRM, PREVAIL) wurden Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Progression nach Behandlung mit Docetaxel (AFFIRM) bzw. Chemotherapie-naive Patienten eingeschlossen. Alle Patienten hatten Gonadotropin-releasing-Hormon- (GnRH) Analoga eingenommen oder waren orchiektomiert. Insgesamt wurden 2916 Patienten in beiden klinischen Phase-3-Studien randomisiert, im Verhältnis von 2:1 bei AFFIRM bzw 1:1 bei PREVAIL, entweder für eine orale Behandlung mit Xtandi in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872) oder Placebo einmal täglich (NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). Patienten durften Prednison einnehmen, ohne dass dies jedoch vorgeschrieben war.
• -Im Primärendpunkt Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, Hazard Ratio (HR) = 0,63 (95% Konfidenzintervall (KI): 0,53; 0,75) p<0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs 31,3 Monaten, Hazard Ratio (HR) = 0,71 (95% Konfidenzintervall (KI): 0,67; 0,88), p=0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten und 81% der mit Placebo behandelten Patienten eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil zusätzlich erhielten. In Bezug auf sekundäre Endpunkte zeigte sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo für AFFIRM:
• -Radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS) 8.3 Monate vs. 2.9 Monate HR = 0,40 (95% KI: 0,35; 0.47) p <0,0001. In der PREVAIL Studie wurde die mediane rPFS Zeit nicht erreicht während für Placebo 3,9 Monate resultierte, HR = 0,19 (95% KI: 0,15; 0,23) p<0,0001.
• -Die durch den Prüfarzt beurteilte objektive radiologische Ansprechrate betrug 28,9% vs. 3,8% (p <0,0001) in der AFFIRM und 58,8% vs. 5,0% (p <0,0001) in der PRVAIL Studie.
• -Die mediane Zeit bis zu einem ersten mit dem Skelett in Zusammenhang stehenden Ereignis (SRE, definiert als Strahlentherapie oder eine Operation an Knochen, eine pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder Wechsel einer antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen) betrug 16,7 vs. 13,3 Monate HR = 0,69 (95% KI: 0,566; 0,835) p <0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte eine signifikante Reduktion der Inzidenz für das erste skelettbezogenen Ereignis von 36.6% auf 31.9%, HR = 0,72 (95% KI: 0,610; 0,844) p<0,0001 gegenüber Placebo.
• -Im Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) war die Ansprechrate 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) in der AFFIRM Studie und in der PREVAIL Studie wurde eine Verringerung des Risiko einer Verschlechterung des FACT-P Total Score um 37,5% im Vergleich zu Placebo festgestellt, HR = 0,625 (95% KI: 0,542; 0,720) p<0,0001. In der PREVAIL Studie betrug die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P Total Scores 11,3 Monate in der Enzalutamide-Gruppe, gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe.
• +In vier randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase-3-Studien (ARCHES, PROSPER, AFFIRM, PREVAIL) wurden Patienten mit hormonsensitivem metastasierendem Prostatakarzinom (ARCHES) und kastrationsresistentem nicht-metastasierendem (PROSPER), sowie kastrationsresistentem metastasierendem (AFFIRM, PREVAIL) Prostatakarzinom bei Progression nach Behandlung mit Docetaxel (AFFIRM) bzw. chemotherapie-naive (ARCHES, PROSPER, PREVAIL) Patienten eingeschlossen. Alle Patienten hatten Gonadotropin-releasing-Hormon- (GnRH) Analoga eingenommen oder waren orchiektomiert.
• +Insgesamt wurden 5467 Patienten in diesen vier klinischen Phase-3-Studien randomisiert, im Verhältnis von 2:1 bei PROSPER und AFFIRM bzw 1:1 bei PREVAIL und ARCHES, entweder für eine orale Behandlung mit Xtandi in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (NARCHES = 574, NPROSPER = 933, NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872) oder Placebo einmal täglich (NARCHES = 576, NPROSPER = 468, NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). Patienten durften Prednison einnehmen, ohne dass dies jedoch vorgeschrieben war.
• +Patienten mit metastasierendem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)
• +In die ARCHES-Studie wurden 1150 Patienten mit mHSPC aufgenommen. Die demografischen Daten und die Merkmale bei Baseline waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug in beiden Behandlungsgruppen 70 Jahre. Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren Weisse (80,5%), 13,5% waren Asiaten und 1,4% waren Schwarze. Der Score des Leistungsstatus (PS-Score) gemäss der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) betrug bei Studieneintritt für 78% der Patienten 0 und für 22% der Patienten 1.
• +Bis zu 3 Monate Androgendeprivationstherapie (ADT) mit LHRH-Agonisten oder -Antagonisten oder Orchiektomie mit oder ohne begleitende Antiandrogene waren vor Tag 1 erlaubt, ohne dass radiologische Hinweise auf eine Krankheitsprogression oder steigende PSA-Werte vor Tag 1 vorlagen. Bis zu 6 Monate waren erlaubt, wenn die Patienten mit Docetaxel behandelt wurden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Docetaxel war während der Studie nicht erlaubt. Patienten mit einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen, einer aktiven leptomeningealen Erkrankung, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder einem Zustand, der zu Krampfanfällen beitragen könnte, waren ausgeschlossen. Antiresorptive Therapie war nur zur Behandlung der Osteoporose zulässig.
• +Das mittels einer unabhängigen zentralen Auswertung festgestellte radiografische progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS) war der primäre Endpunkt. Dieser war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten objektiven Nachweis des radiografischen Fortschreitens der Erkrankung oder bis zum Tod (infolge jeglicher Ursache ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis 24 Wochen nach dem Absetzen des Prüfpräparats), je nachdem, was zuerst eintrat. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte, die in der Studie untersucht wurden, waren die Zeit bis zum Fortschreiten des Werts des prostataspezifischen Antigens (PSA), die Zeit bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie und das Gesamtüberleben.
• +Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis um 61%, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (95%-Konfidenzintervall (KI): 0,30;0,50) und p < 0,0001. Die Verringerung des Risikos für ein rPFS-Ereignis wurde wie folgt auch für Subgruppen gezeigt: Patienten unter 65 Jahren, HR = 0,30 (95 %-KI: 0,18; 0,49); Patienten ab 65 Jahren, HR = 0,43 (95 % KI: 0,32; 0,58); Patienten mit geringem Krankheitsvolumen, HR = 0,24 (95 %-KI: 0,13; 0,45); Patienten mit hohem Krankheitsvolumen, HR = 0,44 (95 %-KI: 0,33; 0,57); Patienten mit einem PSA Ausgangswert beim Gesamtmedian oder darunter, HR = 0,37 (95 %-KI: 0,26; 0,54); Patienten mit einem PSA Ausgangswert oberhalb des Gesamtmedians, HR = 0,41 (95 %-KI: 0,29; 0,58); Patienten mit vorangegangener Docetaxel-Therapie, HR = 0,53 (95 %-KI: 0,31; 0,92) bzw. Patienten ohne vorangegangene Docetaxel-Therapie, HR = 0,36 (95 %-KI: 0,27; 0,48). Die mediane Zeit bis zu einem rPFS-Ereignis wurde im Enzalutamid-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 19,4 Monate (95 %-KI: 16,6; nicht erreicht).
• +Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einer PSA-Progression um 81% und eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einer Initiierung einer neuen antineoplastischen Therapie um 72%.
• +Eine vorab geplante Zwischenanalyse für das Gesamtüberleben wurde zum Zeitpunkt der Auswertung des rPFS durchgeführt. Zum Zeitpunkt der ersten Zwischenanalyse waren die Daten zum Gesamtüberleben nicht ausgereift und zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied bei mit Enzalutamid behandelten Patienten im Vergleich zum Placebo-Arm; HR = 0,81 (95%-KI: 0,53;1,25) und p = 0,3361. Das mediane Gesamtüberleben wurde bei der Primäranalyse, mit einem medianen Follow-up von 14,4 Monaten, in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Im Xtandi-Arm starben 6,8% der Patienten (39/574) und im Placebo-Arm 7,8% (45/576).
• +Patienten mit nicht-metastasierendem CRPC
• +Die PROSPER-Studie schloss 1401 Patienten mit asymptomatischem, nicht metastasiertem Hochrisiko-CRPC ein, die ihre Androgenentzugstherapie (LHRH-Agonist oder vorangegangene bilaterale Orchiektomie) fortsetzten. Die Patienten mussten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) von ≤10 Monaten, einen PSA-Wert von ≥2 ng/ml und die Bestätigung einer nicht metastasierten Erkrankung mittels einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Bewertung aufweisen. Patienten mit leichter bis mässiger Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte und Patienten, die Arzneimittel einnahmen, die zu einer Senkung der Krampfschwelle führen können, waren erlaubt.
• +Folgende Patienten waren ausgeschlossen: Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte, mit einer Erkrankung, die sie für Krampfanfälle prädisponieren könnte, oder mit bestimmten vorangegangenen Therapien zur Behandlung des Prostatakarzinoms (d.h. Chemotherapie, Ketoconazol, Abirateronacetat, Aminoglutethimid und/oder Enzalutamid).
• +Die Demografischen- und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug im Enzalutamid-Arm 74 Jahre und im Placebo-Arm 73 Jahre. Die meisten Patienten (annähernd 71 %) in der Studie waren Kaukasier, 16 % waren Asiaten und 2 % Schwarze. Einundachtzig Prozent (81 %) der Patienten hatten einen ECOG Leistungsstatus von 0 und 19 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1.
• +Als Primärendpunkt wurde metastasenfreies Überleben (MFS) definiert, d.h. die Zeit ab Randomisierung bis zur radiologisch festgestellten Progression oder bis zum Tod falls dieser innerhalb 112 Tagen nach Ende der Behandlung eintrat ohne dass radiologisch eine Progression festzustellen war, je nach dem was zuerst eintraf. Xtandi zeigte eine Reduktion des relativen Risikos von radiologisch festgestellter Progression oder Tod um 71% gegenüber Placebo, HR = 0,29 (95% KI: 0,24; 0,35), p < 0,0001. Das Mediane MFS betrug 36,6 Monate (95% KI: 33,1; nicht erreicht) für Xtandi gegenüber 14,7 Monate (95% KI: 14,2; 15,0) bei Placebo. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 37,2 Monate (95% KI: 33,1; nicht erreicht) bei Xtandi gegenüber 3,9 Monate (95% KI: 3,8; 4,0) bei Placebo.
• +Der Median des Gesamtüberlebens (OS) wurde bei der zweiten Zwischenauswertung, mit einem medianen follow up von etwa 34 Monaten in beiden Behandlungsgruppen, nicht erreicht. Im Xtandi-Arm waren 19,7% der Patienten verstorben (184/933) und im Placebo-Arm 22,2% (104/468).
• +Supportive Daten:
• +MDV3100-09 (STRIVE): 396 Patienten mit nicht-metastasierendem oder metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) wurden in diese Studie eingeschlossen, bei denen trotz Androgenentzugstherapie serologisch oder radiologisch eine Progression der Erkrankung festgestellt wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder 160 mg Enzalutamid einmal täglich (N = 198) oder 50 mg Bicalutamid einmal täglich (N = 198). Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) wurde definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zum ersten objektiven Hinweis einer radiologischen Progression, PSA Progression oder bis zum Tod während der Studie. Das mediane PFS betrug 19,4 Monate bei Enzalutamid gebenüber 5,7 Monate bei Bicalutamid, HR = 0,24.
• +Patienten mit metastasierendem CRPC
• +AFFIRM: Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, HR = 0,63 (95% KI: 0,53; 0,75), p < 0,0001.
• +PREVAIL: Es resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs. 31,3 Monaten, HR = 0,71 (95% KI: 0,67; 0,88), p = 0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten gegenüber 81% der mit Placebo behandelten Patienten zusätzlich eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil erhielten.
• +Eine abschliessende Analyse der 5-Jahres-Daten für die PREVAIL-Studie ergab, dass im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens bei mit Enzalutamid behandelten Patienten bestehen blieb (HR = 0,835; 95 %-KI: 0,75; 0,93; p = 0,0008). Die 5-Jahres-Rate für das Gesamtüberleben betrug 26 % im Enzalutamid-Arm und 21 % im Placebo-Arm.
• +In Bezug auf sekundäre Endpunkte zeigte sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo für AFFIRM: rPFS 8,3 Monate vs. 2,9 Monate HR = 0,40 (95% KI: 0,35; 0,47) p < 0,0001. In der PREVAIL Studie wurde die mediane rPFS Zeit nicht erreicht während für Placebo 3,9 Monate resultierte, HR = 0,19 (95% KI: 0,15; 0,23) p < 0,0001. Die durch den Prüfarzt beurteilte objektive radiologische Ansprechrate betrug 28,9% vs. 3,8% (p < 0,0001) in der AFFIRM und 58,8% vs. 5,0% (p < 0,0001) in der PREVAIL Studie.
• +Die mediane Zeit bis zu einem ersten mit dem Skelett in Zusammenhang stehenden Ereignis (SRE, definiert als Strahlentherapie oder eine Operation an Knochen, eine pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder Wechsel einer antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen) betrug 16,7 vs. 13,3 Monate HR = 0,69 (95% KI: 0,57; 0,84) p < 0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte eine signifikante Reduktion der Inzidenz für das erste skelettbezogene Ereignis von 36,6% auf 31,9%, HR = 0,72 (95% KI: 0,61; 0,84) p < 0,0001 gegenüber Placebo.
• +Im Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) war die Ansprechrate 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) in der AFFIRM Studie und in der PREVAIL Studie wurde eine Verringerung des Risikos einer Verschlechterung des FACT-P Total Score um 37,5% im Vergleich zu Placebo festgestellt, HR = 0,625 (95% KI: 0,542; 0,720) p < 0,0001. In der PREVAIL Studie betrug die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P Total Scores 11,3 Monate in der Enzalutamide-Gruppe, gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe.
• -Es hat sich in der PREVAIL Studie gezeigt, dass bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien signifikant verlängert wurde: 11,2 Monate gegenüber 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten, HR = 0,17 (95%-KI: 0,147; 0,195) p <0.0001.
• +Es hat sich in der PREVAIL Studie gezeigt, dass bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien signifikant verlängert wurde: 11,2 Monate gegenüber 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten, HR = 0,17 (95% KI: 0,15; 0,20) p <0.0001.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) von Enzalutamid beträgt bei Patienten nach einer einzelnen Dosis 5,8 Tage (Bereich 2,8 bis 10,2 Tage); der Steady State wird nach ungefähr einem Monat erreicht. Bei täglicher oraler Verabreichung akkumuliert Enzalutamid im Vergleich zu einer Einzeldosis um das ungefähr 8,3-Fache. Die täglichen Fluktuationen der Plasmaspiegel sind gering (Peak-to-Trough-Verhältnis von 1,25).
• +Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) von Enzalutamid beträgt bei Patienten nach einer einzelnen Dosis 5,8 Tage (Bereich 2,8 bis 10,2 Tage); der Steady State wird nach ungefähr einem Monat erreicht. Bei täglicher oraler Verabreichung akkumuliert Enzalutamid im Vergleich zu einer Einzeldosis um das ungefähr 8,3-Fache. Die täglichen Fluktuationen der Plasmaspiegel sind gering (Peak-to-Trough-Verhältnis von 1,25).
• -Linearität
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Pädiatrische Patienten
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden in pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Expositionsparameter für Enzalutamid und seines aktiven Metaboliten waren bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Kontrollprobanden nicht klinisch relevant erhöht. Die Wirkstoff-Halbwertszeit war jedoch doppelt so lange bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollprobanden (10,4 Tage verglichen mit 4,7 Tagen), möglicherweise bedingt durch eine erhöhte Verteilung im Gewebe.Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde untersucht in Patienten mit bei Baseline milder (N = 6), mässiger (N = 8) oder schwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) sowie in 22 Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 160 mg Enzalutamid waren AUC und Cmax von Enzalutamid in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 5%, respektive um 24% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 29% erhöht, respektive um 11% vermindert und bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung um 5% erhöht, respektive um 41% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Für die Summe von ungebundenem Enzalutamid und ungebundenem, aktivem Metaboliten waren AUC und Cmax in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 14%, respektive um 19% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14% erhöht, respektive um 17% vermindert und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 34% erhöht, respektive um 27% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurden keine formalen Studien zu eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln von > 177 μmol/l (2 mg/dl) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. In Anlehnung an eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse ist bei Patienten mit einer errechneten Kreatininclearance (CrCL) von ≥30 ml/min (geschätzt mittels der Formel von Cockcroft und Gault) keine Dosisanpassung nötig. Xtandi wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL < 30 ml/min) oder mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch eine intermittierende Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse in wesentlichem Ausmass filtriert wird.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien zu eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln von >177 μmol/l (2 mg/dl) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. In Anlehnung an eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse ist bei Patienten mit einer errechneten Kreatininclearance (CrCL) von ≥30 ml/min (geschätzt mittels der Formel von Cockcroft und Gault) keine Dosisanpassung nötig. Xtandi wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL <30 ml/min) oder mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch eine intermittierende Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse in wesentlichem Ausmass filtriert wird.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Die Expositionsparameter für Enzalutamid und seines aktiven Metaboliten waren bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Kontrollprobanden nicht klinisch relevant erhöht. Die Wirkstoff-Halbwertszeit war jedoch doppelt so lange bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollprobanden (10.4 Tage verglichen mit 4.7 Tagen), möglicherweise bedingt durch eine erhöhte Verteilung im Gewebe.
• -Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde untersucht in Patienten mit bei Baseline milder (N = 6), mässiger (N = 8) oder schwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) sowie in 22 Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 160 mg Enzalutamid waren AUC und Cmax von Enzalutamid in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 5%, respektive um 24% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 29% erhöht, respektive um 11% vermindert und bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung um 5% erhöht, respektive um 41% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Für die Summe von ungebundenem Enzalutamid und ungebundenem, aktivem Metaboliten waren AUC und Cmax in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 14%, respektive um 19% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14% erhöht, respektive um 17% vermindert und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 34% erhöht, respektive um 27% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden in pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• -Die meisten Patienten in den kontrollierten klinischen Versuchen waren von weisser Abstammung (>74%). Basierend auf pharmakokinetischen Daten aus Studien mit japanischen und chinesischen Patienten mit Prostatakarzinom wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Exposition beobachtet zwischen Patienten japanischer, chinesischer und weisser Abstammung. Es gibt nicht genügend Daten um potentielle Unterschiede in der Pharmakokinetik in anderen ethnischen Abstammungen untersuchen zu können.
• +Die meisten Patienten in den kontrollierten klinischen Versuchen waren von weisser Abstammung (> 77%). Basierend auf pharmakokinetischen Daten aus Studien mit japanischen und chinesischen Patienten mit Prostatakarzinom wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Exposition beobachtet zwischen Patienten japanischer, chinesischer und weisser Abstammung. Es gibt nicht genügend Daten um potentielle Unterschiede in der Pharmakokinetik in anderen ethnischen Abstammungen untersuchen zu können.
• +Mutagenität
• +Enzalutamid erwies sich als nicht mutagen in zwei in vitro Genotoxizitätstest (Ames Test und Mouse Lymphoma Assay) und nicht klastogen im in vivo Maus Mikrokerntest.
• +Karzinogenität
• +In einer 6-monatigen Studie in transgenen rasH2-Mäusen zeigte Enzalutamid kein karzinogenes Potential bei Dosierungen bis 20 mg/kg pro Tag; die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis entsprach in etwa der klinischen Exposition (basierend auf AUC).
• +In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie in Ratten führte die Behandlung mit 10-100 mg/kg pro Tag bei den männlichen Tieren zu einer erhöhten Inzidenz von Leydigzelltumoren und gutartigen Thymomen; bei 100 mg/kg pro Tag traten in männlichen Tieren ausserdem erhöhte Inzidenzen von Adenomen der Hypophyse (pars distalis) und Fibroadenomen der Brustzelldrüsen sowie Urothelpapillome und –karzinome auf. In weiblichen Ratten führte die Behandlung mit Enzalutamid zu erhöhten Inzidenzen von Adenomen in der Hypophyse (≥30 mg/kg pro Tag) und gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien (100 mg/kg pro Tag). Die Plasmaexposition, die in dieser Studie für Enzalutamid und dessen aktiven Metaboliten M2 erreicht wurden, war geringer oder ähnlich wie die klinische Exposition (basierend auf AUC). Aufgrund von anatomischen und physiologischen Unterschiede wird die klinische Relevanz der Blasentumoren in der Ratte als gering erachtet. Für die anderen (pharmakologisch bedingten) Tumoren kann eine Relevanz für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.
• +Reproduktionstoxizität
• +
• -Das Zentralnervensystem wurde als weiteres Zielorgan der Toxizität identifiziert. In Mäusen (und in geringerem Masse auch bei Hunden und Ratten) wurde eine Dosis-abhängige Zunahme von Krampfanfällen bei Expositionen nur geringfügig höher (3-Mal) als beim Menschen bei der therapeutischen Dosis beobachtet. Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Wirkung erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Enzalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M2 (N-desmethyl Enzalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Bluthirnschranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chloridkanal zeigten.
• -Studien an trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten auf den Fötus übertragen werden. Den Ratten wurde oral am Tag 14 der Schwangerschaft radioaktiv markiertes 14C- Enzalutamid verabreicht. Bei einer Dosis von 30 mg/kg wurde 4 Stunden nach Verabreichung die maximale Radioaktivität im Fötus erreicht. Diese lag tiefer als jene im mütterlichen Plasma, mit einem Gewebe-Plasma Verhältnis von 0.27. Eine Abnahme um das 0.08 fache der maximalen Konzentration konnte 72 Stunden nach Verabreichung von Enzalutamid beobachtet werden.
• -Studien an säugenden Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten in Rattenmilch sekretiert werden. Bei einer Dosis von 30mg/kg wurde die maximale Radioaktivität in der Muttermilch von säugenden Ratten 4 Stunden nach oraler Gabe von mit radioaktiv markiertem 14C- Enzalutamid erreicht. Die Radioaktivität in der Muttermilch war im Vergleich zu jener im mütterlichen Plasma um das 3.54 fache höher. Studien haben ebenfalls gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten über die Milch in das Gewebe des Säuglings übertragen und nachfolgend ausgeschieden werden.
• -Enzalutamid erwies sich als nicht mutagen in zwei in vitro Genotoxizitätstest (Ames Test und Mouse Lymphoma Assay) und nicht klastogen im in vivo Maus Mikrokerntest. In einer 6-monatigen Studie in transgenen rasH2-Mäusen zeigte Enzalutamid kein karzinogenes Potential bei Dosierungen bis 20 mg/kg pro Tag; die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis entsprach in etwa der klinischen Exposition (basierend auf AUC).
• -In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie in Ratten führte die Behandlung mit 10-100 mg/kg pro Tag bei den männlichen Tieren zu einer erhöhten Inzidenz von Leydigzelltumoren und gutartigen Thymomen; bei 100 mg/kg pro Tag traten in männlichen Tieren ausserdem erhöhte Inzidenzen von Adenomen der Hypophyse (pars distalis) und Fibroadenomen der Brustzelldrüsen sowie Urothelpapillome und –karzinome auf. In weiblichen Ratten führte die Behandlung mit Enzalutamid zu erhöhten Inzidenzen von Adenomen in der Hypophyse (≥30 mg/kg pro Tag) und gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien (100 mg/kg pro Tag). Die Plasmaexposition, die in dieser Studie für Enzalutamid und dessen aktiven Metaboliten M2 erreicht wurden, war geringer oder ähnlich wie die klinische Exposition (basierend auf AUC). Aufgrund von anatomischen und physiologischen Unterschiede wird die klinische Relevanz der Blasentumoren in der Ratte als gering erachtet. Für die anderen (pharmakologisch bedingten) Tumoren kann eine Relevanz für den Menschen nicht ausgeschlossen werden. Enzalutamid war in vitro nicht phototoxisch.
• +Studien an trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten auf den Fötus übertragen werden. Den Ratten wurde oral am Tag 14 der Schwangerschaft radioaktiv markiertes 14C-Enzalutamid verabreicht. Bei einer Dosis von 30 mg/kg wurde 4 Stunden nach Verabreichung die maximale Radioaktivität im Fötus erreicht. Diese lag tiefer als jene im mütterlichen Plasma, mit einem Gewebe-Plasma Verhältnis von 0,27. Eine Abnahme um das 0,08-fache der maximalen Konzentration konnte 72 Stunden nach Verabreichung von Enzalutamid beobachtet werden.
• +Studien an säugenden Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten in Rattenmilch sekretiert werden. Bei einer Dosis von 30 mg/kg wurde die maximale Radioaktivität in der Muttermilch von säugenden Ratten 4 Stunden nach oraler Gabe von mit radioaktiv markiertem 14C-Enzalutamid erreicht. Die Radioaktivität in der Muttermilch war im Vergleich zu jener im mütterlichen Plasma um das 3,54-fache höher. Studien haben ebenfalls gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten über die Milch in das Gewebe des Säuglings übertragen und nachfolgend ausgeschieden werden.
• +Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• +Das Zentralnervensystem wurde als weiteres Zielorgan der Toxizität identifiziert. In Mäusen (und in geringerem Masse auch bei Hunden und Ratten) wurde eine Dosis-abhängige Zunahme von Krampfanfällen bei Expositionen nur geringfügig höher (3-Mal) als beim Menschen bei der therapeutischen Dosis beobachtet. Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Wirkung erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Enzalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M2 (N-desmethyl Enzalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Blut-Hirn-Schranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chloridkanal zeigten.
• +Enzalutamid war in vitro nicht phototoxisch.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 25°C (resp. 30°C) lagern.
• +In der Originalverpackung aufbewahren.
• +
• -Nicht über 30 °C und in der Originalverpackung lagern.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Xtandi sollte nicht von Personen ausser den Patienten und den Pflegern oder Pflegerinnen gehandhabt werden. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und der in Mäusen beobachteten embryonalen und fötalen Toxizität kann Xtandi dem sich entwickelnden Fötus schaden (Siehe «Präklinische Daten»). Frauen die schwanger sind oder es werden könnten sollten gebrochene oder beschädigte Xtandi Tabletten nicht ohne Schutz, z. Bsp. Handschuhe, handhaben.
• -Filmtabletten: 67236 (Swissmedic).
• +67236 (Swissmedic).
• -September 2019.
• +Juli 2020.