• -·In Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) zur Behandlung von Männern mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»)
• -·In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +·In Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) zur Behandlung von Männern mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe Klinische Wirksamkeit)
• +·In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate, siehe Klinische Wirksamkeit).
• -Es liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten vor, die mit Xtandi behandelt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschliesslich Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mit oder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Es wird empfohlen Xtandi bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.
• +Es liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten vor, die mit Xtandi behandelt werden (siehe Rubrik Unerwünschte Wirkungen). PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschliesslich Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mit oder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Es wird empfohlen Xtandi bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.
• -In randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien traten ischämische Herzkrankheiten bei 2,5% der Patienten auf die mit Enzalutamid und Androgenentzugstherapie behandelt wurden verglichen mit 1,3% der Patienten die mit Placebo und Androgenentzugstherapie behandelt wurden.
• +In randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien traten ischämische Herzkrankheiten bei 3,7% der Patienten auf die mit Enzalutamid und Androgenentzugstherapie behandelt wurden verglichen mit 1,5% der Patienten die mit Placebo und Androgenentzugstherapie behandelt wurden.
• -In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Enzalutamid (5,8 Tage, siehe «Pharmakokinetik») können die Auswirkungen auf Enzyme auch noch einen Monat oder länger nach Beendigung einer Therapie mit Xtandi fortbestehen.
• +In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Enzalutamid (5,8 Tage, siehe Pharmakokinetik) können die Auswirkungen auf Enzyme auch noch einen Monat oder länger nach Beendigung einer Therapie mit Xtandi fortbestehen.
• -In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid ein Inhibitor des Effluxtransporters P-gp sein könnte. Die Wirkung von Xtandi auf Pgp-Substrate in vivo wurde nicht untersucht. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• +In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid ein Inhibitor des Effluxtransporters P-gp sein könnte. Die Wirkung von Xtandi auf P-gp-Substrate in vivo wurde nicht untersucht. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• -Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Xtandi darf bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, auf keinen Fall verabreicht werden. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Enzalutamid in der Schwangerschaft beim Menschen vor. In Anbetracht der pharmakologischen Konsequenzen einer Inhibition der Androgenrezeptor-Signale führt die mütterliche Anwendung von Enzalutamid voraussichtlich zu Veränderungen von Hormonspiegeln, die die fötale Entwicklung beeinflussen könnten oder zum Verlust des ungeborenen Kindes. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Xtandi darf bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, auf keinen Fall verabreicht werden. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Enzalutamid in der Schwangerschaft beim Menschen vor. In Anbetracht der pharmakologischen Konsequenzen einer Inhibition der Androgenrezeptor-Signale führt die mütterliche Anwendung von Enzalutamid voraussichtlich zu Veränderungen von Hormonspiegeln, die die fötale Entwicklung beeinflussen könnten oder zum Verlust des ungeborenen Kindes. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Präklinische Daten).
• -Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Enzalutamid und seine Metaboliten wurden in der Milch stillender Ratte nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten» bzw. Distribution).
• +Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Enzalutamid und seine Metaboliten wurden in der Milch stillender Ratte nachgewiesen (siehe Präklinische Daten bzw. Distribution).
• -Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Enzalutamid das Reproduktionssystem bei männlichen Ratten und Hunden beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Enzalutamid das Reproduktionssystem bei männlichen Ratten und Hunden beeinträchtigt (siehe Präklinische Daten).
• -Von den 4081 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien Xtandi erhielten, waren 3194 Patienten (78%) mindestens 65 Jahre alt und 1426 Patienten (35%) mindestens 75 Jahre alt.
• -Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (< 1/10, ≥1/100), gelegentlich (< 1/100, ≥1/1000), selten (< 1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (< 1/10'000).
• +Von den 4168 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien Xtandi erhielten, waren 3265 Patienten (78,3%) mindestens 65 Jahre alt und 1469 Patienten (35,2%) mindestens 75 Jahre alt.
• +Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (< 1/10, ≥1/100), gelegentlich (< 1/100, ≥1/1000), selten (< 1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Infektionen1.
• -1 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit (einschliesslich geringe und schwerwiegende Infektionen) von 35,6% bei Xtandi gegenüber 25,3% in Placebo. Für schwerwiegende Infektionen zeigte sich eine Häufigkeit von 5,6% bei Xtandi gegenüber 3,9% in Placebo.
• +Sehr häufig: Infektionen1
• +1Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit (einschliesslich geringe und schwerwiegende Infektionen) von 35,6% bei Xtandi gegenüber 25,3% in Placebo. Für schwerwiegende Infektionen zeigte sich eine Häufigkeit von 5,6% bei Xtandi gegenüber 3,9% in Placebo.
• -Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie.
• +Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie
• -Einzelfälle: Hypersensitivitätsreaktionen, Ödeme (Gesicht, Zunge, Lippen, Pharynx).
• +Nicht bekannt: Hypersensitivitätsreaktionen, Ödeme (Gesicht, Zunge, Lippen, Pharynx)
• -Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Visuelle Halluzinationen.
• +Häufig: Angst, Schlaflosigkeit
• +Gelegentlich: Visuelle Halluzinationen
• -Häufig: Kopfschmerzen, Cauda equina Syndrom, Schwindel, Amnesie, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Restless-Legs-Syndrom.
• -Gelegentlich: Krampfanfall, kognitive Störungen.
• -Einzelfälle von Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Cauda equina Syndrom, Schwindel, Amnesie, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Restless-Legs-Syndrom
• +Gelegentlich: Krampfanfall, kognitive Störungen
• +Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• -Häufig: Ischämische Herzkrankheit2.
• +Häufig: Ischämische Herzkrankheit2
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (15,8%), Hypertonie (11,1%).
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (15,8%), Hypertonie (11,1%)
• -Häufig: Diarrhöe3.
• -Einzelfälle: Übelkeit, Erbrechen.
• +Häufig: Diarrhöe3
• +Nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen
• -Häufig: trockene Haut, Juckreiz.
• -Einzelfälle: Hautausschlag.
• +Häufig: trockene Haut, Juckreiz
• +Nicht bekannt: Hautausschlag, schwere Hautreaktionen4
• +4 Akute generalisierte exanthematische Pustulose, bullöse Dermatitis, exfoliative generalisierte Dermatitis, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und toxische Hauteruption wurden in Fällen nach dem Inverkehrbringen berichtet (Gemäss Auswertung der engeren SMQs von «Schwere kutane Nebenwirkungen»).
• -Häufig: Frakturen.
• -Einzelfälle: Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Rückenschmerzen.
• +Sehr häufig: Frakturen (11,5%)
• +Nicht bekannt: Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Rückenschmerzen
• -Häufig: Hämaturie.
• +Häufig: Hämaturie
• -Häufig: Gynäkomastie.
• +Häufig: Gynäkomastie
• -Sehr häufig: Ermüdung (32,7%), Asthenie (11,9%).
• +Sehr häufig: Ermüdung (32,7%), Asthenie (11,9%)
• -Sehr häufig: Synkopen (Stürze) (10.1%).
• +Sehr häufig: Synkopen (Stürze) (11,3%)
• -In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 21 von 4081 Patienten (0,5%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen drei Patienten (0,1%), die Placebo erhielten und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitten.
• +In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 22 von 4168 Patienten (0,5%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen drei Patienten (0,1 %), die Placebo erhielten und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitten.
• -In einer einarmigen Studie 9785-CL-0403 (UPWARD) zur Ermittlung der Häufigkeit von Krampfanfällen in Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Krampfanfälle erlitten 8 von 366 (2.2%) Patienten unter Behandlung von Enzalutamid einen Krampfanfall. Der Median der Behandlungsdauer lag bei 9.3 Monaten.
• +In einer einarmigen Studie 9785-CL-0403 (UPWARD) zur Ermittlung der Häufigkeit von Krampfanfällen in Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Krampfanfälle erlitten 8 von 366 (2.2 %) Patienten unter Behandlung von Enzalutamid einen Krampfanfall. Der Median der Behandlungsdauer lag bei 9.3 Monaten.
• -Die pharmakodynamische Wirkung wurde in den folgenden Studien beobachtet und die PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥50% Reduktion vom Ausgangswert) für Enzalutamid lag im Vergleich zur Kontrolle bei 54% gegenüber 1.5% in AFFIRM, bei 78% gegenüber 3.5% in PREVAIL, bei 82.1% gegenüber 20.9% in TERRAIN, bei 81.3% gegenüber 31.3% in STRIVE, und bei 76.3% gegenüber 2.4% in PROSPER (für Details des Studiendesigns siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die pharmakodynamische Wirkung wurde in den folgenden Studien beobachtet und die PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥50% Reduktion vom Ausgangswert) für Enzalutamid lag im Vergleich zur Kontrolle bei 54% gegenüber 1.5% in AFFIRM, bei 78% gegenüber 3.5% in PREVAIL, bei 82.1% gegenüber 20.9% in TERRAIN, bei 81.3% gegenüber 31.3% in STRIVE, und bei 76.3% gegenüber 2.4% in PROSPER (für Details des Studiendesigns siehe Klinische Wirksamkeit).
• -In einer 6-monatigen Studie in transgenen rasH2-Mäusen zeigte Enzalutamid kein karzinogenes Potential bei Dosierungen bis 20 mg/kg pro Tag; die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis entsprach in etwa der klinischen Exposition (basierend auf AUC).
• -In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie in Ratten führte die Behandlung mit 10-100 mg/kg pro Tag bei den männlichen Tieren zu einer erhöhten Inzidenz von Leydigzelltumoren und gutartigen Thymomen; bei 100 mg/kg pro Tag traten in männlichen Tieren ausserdem erhöhte Inzidenzen von Adenomen der Hypophyse (pars distalis) und Fibroadenomen der Brustzelldrüsen sowie Urothelpapillome und –karzinome auf. In weiblichen Ratten führte die Behandlung mit Enzalutamid zu erhöhten Inzidenzen von Adenomen in der Hypophyse (≥30 mg/kg pro Tag) und gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien (100 mg/kg pro Tag). Die Plasmaexposition, die in dieser Studie für Enzalutamid und dessen aktiven Metaboliten M2 erreicht wurden, war geringer oder ähnlich wie die klinische Exposition (basierend auf AUC). Aufgrund von anatomischen und physiologischen Unterschiede wird die klinische Relevanz der Blasentumoren in der Ratte als gering erachtet. Für die anderen (pharmakologisch bedingten) Tumoren kann eine Relevanz für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.
• +In einer 6-monatigen Studie in transgenen rasH2-Mäusen zeigte Enzalutamid kein karzinogenes Potential bei Dosierungen bis 20 mg/kg pro Tag; die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis entsprach in etwa der klinischen Exposition (basierend auf AUC). In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie in Ratten führte die Behandlung mit 10-100 mg/kg pro Tag bei den männlichen Tieren zu einer erhöhten Inzidenz von Leydigzelltumoren und gutartigen Thymomen; bei 100 mg/kg pro Tag traten in männlichen Tieren ausserdem erhöhte Inzidenzen von Adenomen der Hypophyse (pars distalis) und Fibroadenomen der Brustzelldrüsen sowie Urothelpapillome und –karzinome auf. In weiblichen Ratten führte die Behandlung mit Enzalutamid zu erhöhten Inzidenzen von Adenomen in der Hypophyse (≥30 mg/kg pro Tag) und gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien (100 mg/kg pro Tag). Die Plasmaexposition, die in dieser Studie für Enzalutamid und dessen aktiven Metaboliten M2 erreicht wurden, war geringer oder ähnlich wie die klinische Exposition (basierend auf AUC). Aufgrund von anatomischen und physiologischen Unterschiede wird die klinische Relevanz der Blasentumoren in der Ratte als gering erachtet. Für die anderen (pharmakologisch bedingten) Tumoren kann eine Relevanz für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.
• -Xtandi sollte nicht von Personen ausser den Patienten und den Pflegern oder Pflegerinnen gehandhabt werden. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und der in Mäusen beobachteten embryonalen und fötalen Toxizität kann Xtandi dem sich entwickelnden Fötus schaden (Siehe «Präklinische Daten»). Frauen die schwanger sind oder es werden könnten sollten gebrochene oder beschädigte Xtandi Tabletten nicht ohne Schutz, z. Bsp. Handschuhe, handhaben.
• +Xtandi sollte nicht von Personen ausser den Patienten und den Pflegern oder Pflegerinnen gehandhabt werden. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und der in Mäusen beobachteten embryonalen und fötalen Toxizität kann Xtandi dem sich entwickelnden Fötus schaden (Siehe Präklinische Daten). Frauen die schwanger sind oder es werden könnten sollten gebrochene oder beschädigte Xtandi Tabletten nicht ohne Schutz, z. Bsp. Handschuhe, handhaben.
• -67236 (Swissmedic).
• +67236 (Swissmedic)
• -Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.
• +Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen
• -Juli 2020.
• +Juli 2021