• +Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft,Stillzeit»).
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -·Weibliches Geschlecht
• +·Einschränkung der Nierenfunktion.
• +·Nichtkontrollierte Hypothyreose.
• +·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen.
• +·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat.
• +·Alkoholabhängigkeit.
• +·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
• +·Weibliches Geschlecht.
• -Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte homozygote Träger des C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei heterozygoten Trägern des C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
• +Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte homozygote Träger des C-Allels (auch CC genannt) ein 15-%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei heterozygoten Trägern des C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
• -Inegy sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
• +Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
• -Hilfsstoffe
• -Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil mit Ezetimib Simvastatin 10/40 mg oder 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
• -Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem mit Ezetimib Simvastatin 10/80 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
• -Amlodipin: Patienten, welche gleichzeitig mit Amlodipin und Ezetimib Simvastatin 10/80 behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.
• +Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil mit Ezetimib Simvastatin 10/40 mg oder 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
• +Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem mit Ezetimib Simvastatin 10/80 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
• +Amlodipin: Patienten, welche gleichzeitig mit Amlodipin und Ezetimib Simvastatin 10/80 behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Ezetimib Simvastatin Zentiva sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.
• -Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP):
• -Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Zentiva mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Simvastatin Zentiva mit Produkten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, ist nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Grapefruitsaft hemmt CYP3A4. Der Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Ezetimib Simvastatin Zentiva vermieden werden.
• +Grapefruitsaft hemmt CYP3A4. Der Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Ezetimib Simvastatin Zentiva vermieden werden.
• -Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10'000) unter Ezetimib Simvastatin (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo (n=1340) beobachtet, und/oder unter Ezetimib Simvastatin (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«sehr häufig» (≥1/10)
• +«häufig» (≥1/100, <1/10),
• +«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• +«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• +«sehr selten» (<1/10'000)
• +«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden) und wurden unter Ezetimib Simvastatin (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo (n=1340) beobachtet, und/oder unter Ezetimib Simvastatin (n=9595) mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:
• - Lethargie selten
• - Myasthenia gravis nicht bekannt
• + Lethargie Myasthenia gravis selten nicht bekannt
• -Laborwerte
• +Laborwerte:
• -Ezetimib
• +Ezetimib:
• -Unbekannt: Husten.
• +Nicht bekannt: Husten.
• -Unbekannt: Obstipation.
• +Nicht bekannt: Obstipation.
• +Nicht bekannt: arzneimittel-induzierte Leberschäden
• +
• -Unbekannt: Lichen planus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Nicht bekannt: Lichen planus, schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit eosinophilen und systemischen Symptomen (DRESS).Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Unbekannt: lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n = 8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-fache vergrössert.
• -Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n = 8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
• +Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
• -Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20-fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1800-fache AUC-Konzentration für den aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Ezetimib auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (fusionierte Sternebrae, Blockwirbelbildung im Bereich der Schwanzwirbel, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24 h für Gesamt-Ezetimib) mit Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg).
• +Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1800fache AUC-Konzentration für den aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Ezetimib auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (fusionierte Sternebrae, Blockwirbelbildung im Bereich der Schwanzwirbel, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24 h für Gesamt-Ezetimib) mit Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg).
• -67242 (Swissmedic).
• +67242 (Swissmedic)
• -Helvepharm AG, Frauenfeld.
• +Helvepharm AG, Frauenfeld
• -Juni 2023
• +März 2024