• +Atopische Dermatitis
• +RINVOQ wird zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis angewendet, wenn eine Therapie mit konventionellen topischen Medikamenten keine angemessene Krankheitskontrolle ermöglicht oder nicht angewendet werden kann.
• -Die empfohlene orale Dosis von RINVOQ beträgt 15 mg einmal täglich und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. RINVOQ Tabletten sind als Ganzes zu schlucken. Die Tabletten sollten nicht zerbrochen, zerkleinert oder zerkaut werden.
• +Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Ankylosierende Spondylitis
• +Die empfohlene orale Dosis von RINVOQ beträgt 15 mg einmal täglich.
• +Atopische Dermatitis
• +Erwachsene
• +Die empfohlene orale Dosis von RINVOQ beträgt 15 mg einmal täglich.
• +Begleitende topische Therapie
• +RINVOQ kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden. Topische Calcineurin-Inhibitoren können intermittierend auf empfindlichen Bereichen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und Genitalbereich angewendet werden.
• +Die Behandlung mit RINVOQ soll abgebrochen werden, wenn die Behandlung nach 12 Wochen keinen therapeutischen Nutzen verspricht.
• +Art der Anwendung
• +Die empfohlene orale Dosis von RINVOQ kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. RINVOQ Tabletten sind als Ganzes zu schlucken. Die Tabletten sollten nicht zerbrochen, zerkleinert oder zerkaut werden.
• +Therapieeinleitung
• +Therapieunterbrechung
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Langzeit-Sicherheit von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren wurde noch nicht gezeigt.
• -·bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder solche Gebiete bereist haben,oder
• +·bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder solche Gebiete bereist haben,
• +oder
• -Vor Therapiebeginn mit RINVOQ sollte ein Tuberkulose (TB)-Screening durchgeführt werden. RINVOQ soll nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden. Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB muss vor Einleitung der Behandlung mit RINVOQ eine Tuberkuloseprophylaxe eingeleitet werden. Die Konsultation eines in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wenn entschieden werden soll, ob eine Anti-TB-Therapie im Einzelfall angemessen ist. Die Patienten sind auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer TB zu überwachen; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB-Infektion vor Therapiebeginn.
• +Vor Therapiebeginn mit RINVOQ sollte ein Tuberkulose(TB)-Screening durchgeführt werden. RINVOQ soll nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden. Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB muss vor Einleitung der Behandlung mit RINVOQ eine Tuberkuloseprophylaxe eingeleitet werden. Die Konsultation eines in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wenn entschieden werden soll, ob eine Anti-TB-Therapie im Einzelfall angemessen ist. Die Patienten sind auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer TB zu überwachen; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB-Infektion vor Therapiebeginn.
• -Über Virusreaktivierung, einschliesslich über Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) und Hepatitis B, wurde in klinischen Studien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ein Patient/eine Patientin einen Herpes zoster entwickelt, ist eine vorübergehende Unterbrechung von RINVOQ bis zum Abklingen der Episode in Erwägung zu ziehen.
• +Über Virusreaktivierung, einschliesslich über Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) und Hepatitis B, wurde in klinischen Studien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In Japan scheint das Risiko für Herpes zoster höher zu sein unter einer Behandlung mit RINVOQ. Wenn ein Patient/eine Patientin einen Herpes zoster entwickelt, ist eine vorübergehende Unterbrechung von RINVOQ bis zum Abklingen der Episode in Erwägung zu ziehen.
• -Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder inaktivierten Impfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit RINVOQ vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit RINVOQ die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird während oder unmittelbar vor einer RINVOQ Behandlung nicht empfohlen. Vor Einleitung der Therapie mit RINVOQ wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten entsprechend den aktuellen Impfleitlinien zu aktualisieren; dazu zählen je nach Situation auch Impfungen gegen Varizellen/Zosterinfektionen.
• +Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit RINVOQ vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit RINVOQ die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» zur gleichzeitigen Anwendung von RINVOQ und einem inaktivierten 13-wertigen Pneumokokken-Konjugat-Impfstoff). Vor Einleitung der Therapie mit RINVOQ wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten zu aktualisieren, dazu zählen je nach Situation auch Impfungen gegen Varizellen/Zosterinfektionen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird während oder unmittelbar vor einer RINVOQ Behandlung nicht empfohlen. Wenn vor der Therapie mit RINVOQ eine Lebendimpfung in Betracht gezogen wird, muss das Zeitintervall zwischen einer Lebendimpfung und der Behandlung mit RINVOQ den aktuellen Impfleitlinien für immunmodulatorische Wirkstoffe entsprechen. In Übereinstimmung mit diesen Leitlinien sollte ein Lebendimpfstoff gegen Herpes zoster nur an Patienten mit bekannter Windpockenanamnese oder Windpocken-Zona-positiven verabreicht werden. Der Impfstoff sollte 4 Wochen vor der Behandlung mit einem aktiven immunmodulatorischen Wirkstoff wie RINVOQ verabreicht werden.
• +Toxizität für den Embryo/Fötus
• +Tierexperimentelle Studien zeigten, dass RINVOQ dem Fötus schaden kann. Gebärfähige Frauen sind über das potenzielle Risiko für einen Fötus zu informieren und anzuhalten, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) erhöht. RINVOQ sollte bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
• +Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) erhöht. RINVOQ 15 mg einmal täglich sollte bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
• -Methotrexat, Inhibitoren der OATP1B-Transporter und pH-modifizierende Arzneimittel (z.B. Antacida oder Protonenpumpeninhibitoren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib. Der metabolische Phänotyp von CYP2D6 hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib; dies lässt darauf schliessen, dass CYP2D6-Inhibitoren keine klinisch relevante Wirkung auf die Upadacitinib-Exposition haben.
• +Methotrexat, Inhibitoren der OATP1B-Transporter und pH-modifizierende Arzneimittel (z. B. Antacida oder Protonenpumpeninhibitoren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib. Der metabolische Phänotyp von CYP2D6 hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib; dies lässt darauf schliessen, dass CYP2D6-Inhibitoren keine klinisch relevante Wirkung auf die Upadacitinib-Exposition haben.
• -Ketoconazol 400 mg täglich x 6 Tage Einzeldosis 3 mgb 11 1,70 (1,55-1,89) 1,75 (1,62-1,88) Bei Langzeit-anwendung mit Vorsicht anwenden.
• -Rifampicin 600 mg einmal täglich x 9 Tage Einzeldosis 12 mgb 12 0,49 (0,44-0,55) 0,39 (0,37-0,42) Kann die Wirkung verringern Gleichzeitige Einnahme nicht empfohlen
• +Ketoconazol 400 mg täglich x 6 Tage Einzeldosis 3 mgb 11 1,70 (1,55-1,89) 1,75 (1,62-1,88) Bei Langzeit-anwendung mit Vorsicht anwenden.
• +Rifampicin 600 mg einmal täglich x 9 Tage Einzeldosis 12 mgb 12 0,49 (0,44-0,55) 0,39 (0,37-0,42) Kann die Wirkung verringern Gleichzeitige Einnahme nicht empfohlen
• -Midazolam Einzeldosis 5 mg 30 mg einmal täglich x 10 Tage 20 0,74 (0,68-0,80) 0,74 (0,68-0,80) Keine Dosis-anpassung
• -Rosuvastatin Einzeldosis 5 mg 30 mg einmal täglich x 10 Tage 12 0,77 (0,63-0,94) 0,67 (0,56-0,82) Keine Dosis-anpassung
• -Atorvastatin Einzeldosis 10 mg 30 mg einmal täglich x 10 Tage 24 0,88 (0,79-0,97) 0,77 (0,70-0,85) Keine Dosis-anpassung
• +Midazolam Einzeldosis 5 mg 30* mg einmal täglich x 10 Tage 20 0,74 (0,68-0,80) 0,74 (0,68-0,80) Keine Dosis-anpassung
• +Rosuvastatin Einzeldosis 5 mg 30* mg einmal täglich x 10 Tage 12 0,77 (0,63-0,94) 0,67 (0,56-0,82) Keine Dosis-anpassung
• +Atorvastatin Einzeldosis 10 mg 30* mg einmal täglich x 10 Tage 24 0,88 (0,79-0,97) 0,77 (0,70-0,85) Keine Dosis-anpassung
• +* Diese Dosis wird in der Schweiz nicht empfohlen
• +Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Ankylosierende Spondylitis
• +
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (URTI)a (13,5 %).
• -Häufig: Bronchitisb, Herpes zoster, Herpes simplexc.
• -Gelegentlich: Pneumonie, orale Candidose.
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (URTI)a (13,5 %)
• +Häufig: Bronchitisb, Herpes zoster, Herpes simplexc
• +Gelegentlich: Pneumonie, orale Candidose
• -Häufig: Neutropenie.
• +Häufig: Neutropenie
• -Häufig: Hypercholesterinämie.
• -Gelegentlich: Hypertriglyzeridämie.
• +Häufig: Hypercholesterinämie
• +Gelegentlich: Hypertriglyzeridämie
• -Häufig: Husten.
• +Häufig: Husten
• -Häufig: Übelkeit.
• +Häufig: Übelkeit
• -Häufig: Akne.
• +Häufig: Akne
• -Häufig: Fieber.
• +Häufig: Fieber
• -Häufig: Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut, ALT erhöht, AST erhöht, erhöhtes Gewicht.
• +Häufig: Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut, ALT erhöht, AST erhöht, erhöhtes Gewicht
• +Atopische Dermatitis
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren Infektionen der oberen Atemwege, Akne, Herpes simplex, Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) und Kopfschmerzen. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren schwerwiegende Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Insgesamt wurden in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis 2898 Patienten mit RINVOQ behandelt, was einer Exposition von etwa 3255 Patientenjahren entspricht. Von diesen Patienten wurden 1920 mindestens ein Jahr lang behandelt. In den drei globalen Phase-III-Studien erhielten 1239 Patienten mindestens 1 Dosis RINVOQ 15 mg, von diesen wurden mindestens 791 ein Jahr lang behandelt.
• +Vier globale placebokontrollierte Studien (eine Phase-II- und drei Phase-III-Studien) wurden in die Auswertung zur Sicherheit von RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo für eine Behandlungsdauer von bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung einbezogen. Dabei erhielten 899 Patienten RINVOQ 15 mg einmal täglich und 902 Patienten Placebo.
• +Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10000, < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (URTI)a (22,6% für 15 mg und 25,4% für 30 mg)
• +Häufig: Herpes simplexb, Herpes zoster, Folliculitis influenza
• +Gelegentlich: Pneumonie, orale Candidose
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Neutropenie, Anämie
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Husten
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Übelkeit, Abdominalschmerzc
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig: Fieber, Fatigue
• +Untersuchungen
• +Häufig: Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut, erhöhtes Gewicht
• +Gelegentlich: ALT erhöht, AST erhöht
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Akne (9,6% für 15 mg und 15,1% für 30 mg)
• +Häufig: Urtikaria
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen
• +a Umfasst Laryngitis, virale Laryngitis, Nasopharyngitis, Schmerzen im Oropharynx, Pharynxabszess, Pharyngitis, Pharyngitis durch Streptokokken, Pharyngotonsillitis, Infektion der Atemwege, Virusinfektion der Atemwege, Rhinitis, Rhinolaryngitis, Sinusitis, Tonsillitis, bakterielle Tonsillitis, Infektion der oberen Atemwege, virale Pharyngitis, virale Infektion der oberen Atemwege
• +b Umfasst genitalen Herpes, genitalen Herpes simplex, Herpesdermatitis, Herpes des Auges, Herpes simplex, Nasenherpes, Herpes simplex am Auge, Herpesvirus-Infektion, oralen Herpes
• +c Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch
• +Das beobachtete Sicherheitsprofil in der Langzeittherapie war konsistent mit jenem, welches in Woche 16 beobachtet wurde.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Infektionen
• +In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Infektionshäufigkeit über einen Zeitraum von 16 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 39 % gegenüber 30 % in der Placebogruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate der Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 98,5 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
• +In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 16 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,8 % gegenüber 0,6 % in der Placebogruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate der schwerwiegenden Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 2,3 Ereignisse auf 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion war Pneumonie.
• +Tuberkulose
• +In placebokontrollierten klinischen Studien über einen Zeitraum von 16 Wochen wurde in keiner Behandlungsgruppe von Fällen aktiver Tuberkulose berichtet. Insgesamt betrug die langfristige Rate aktiver Tuberkulose in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg <0,1 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
• +Opportunistische Infektionen (ausser Tuberkulose)
• +Alle in den globalen AD Studien berichteten Infektionen durch opportunistische Erreger (ausser Tuberkulose und Herpes zoster) waren Eczema herpeticum. In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Eczema herpeticum über einen Zeitraum von 16 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,7 % gegenüber 0,4 % in der Placebogruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate für Eczema herpeticum in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 1,6 Ereignisse auf 100 Patientenjahre. Die langfristige Rate von Herpes zoster in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg betrug 3,5 pro 100 Patientenjahre. Die meisten der Herpes-Zoster-Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.
• +Tumorerkrankungen
• +In placebokontrollierten klinischen Studien wurden über einen Zeitraum von 16 Wochen in der Gruppe unter Rinvoq, die mit der in der Schweiz zugelassenen Dosis von 15 mg behandelt wurde, und in der Placebogruppe keine Fälle von Tumorerkrankungen ausser NMSC gemeldet. Insgesamt betrug die langfristige Inzidenz von Tumorerkrankungen ausser NMSC in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,1 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
• +Gastrointestinale Perforationen
• +Es wurden in keiner Behandlungsgruppe Fälle von gastrointestinalen Perforationen berichtet.
• +Thrombose
• +In placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von 16 Wochen kam es zu keinen venösen Thrombose-Ereignissen (Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose) in der Gruppe unter RINVOQ, die mit der in der in der Schweiz zugelassenen Dosis von 15 mg behandelt wurde, gegenüber 1 Ereignis (0,1 %) in der Placebogruppe. Die langfristige Inzidenz für Venenthrombose für die RINVOQ-Behandlung lag bei den klinischen Studien zu atopischer Dermatitis bei < 0,1 Ereignissen auf 100 Patientenjahre.
• +Anstiege der hepatischen Transaminasen
• +In placebokontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen bei mindestens einer Bestimmung Alanintransaminase (ALT)-Werte von ≥3 x des oberen normalen Grenzwerts (ULN) bei 0,7 % bzw. 1,1 % der mit RINVOQ 15 mg bzw. Placebo behandelten Patienten beobachtet. In diesen Studien wurden bei mindestens einer Bestimmung Anstiege der Aspartattransaminase (AST) von ≥3 x des oberen normalen Grenzwerts (ULN) bei 1,2 % bzw. 0,9 % der mit RINVOQ 15 mg bzw. Placebo behandelten Patienten beobachtet. Die meisten Fälle eines Anstiegs der hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und vorübergehend. Das Muster und die Inzidenz der ALT/AST-Anstiege blieben im Zeitverlauf stabil; dies galt auch für die anschliessenden Langzeitstudien.
• +Anstiege der Lipidwerte
• +Die Behandlung mit RINVOQ war mit dosisbezogenen Anstiegen der Lipidwerte verbunden, einschliesslich eines Anstiegs des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und HDL-Cholesterins.
• +Die Veränderungen der Lipidwerte gegenüber den Ausgangswerten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen auftraten, sind nachstehend zusammengefasst:
• +·Das mittlere LDL-Cholesterin stieg um 0,21 mmol/l für die RINVOQ 15 mg-Gruppe an.
• +·Das mittlere HDL-Cholesterin stieg um 0,19 mmol/l für die RINVOQ 15 mg-Gruppe an.
• +·Der mittlere LDL/HDL-Quotient blieb stabil.
• +·Der mittlere Triglyzeridwert stieg um 0,09 mmol/l für die RINVOQ 15 mg-Gruppe an. Nach Woche 16 wurde ein geringer Anstieg des LDL-Cholesterins beobachtet.
• +Anstiege der Kreatinphosphokinase
• +In placebokontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen dosisbezogene Anstiege der Kreatinphosphokinase (CPK) beobachtet. CPK-Anstiege von > 5 x des ULN wurden nach 16 Wochen bei 3,3 % der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 1,7 % der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. Die meisten Erhöhungen von > 5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Behandlungsabbruch.
• +Neutropenie
• +In placebokontrollierten Studien kam es über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen bei 0,4 % der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0 % in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem dosisbezogenen Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1000 Zellen/mm³. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einem ANC von < 1000 Zellen/mm³ unterbrochen. Das Muster und die Inzidenz des Rückgangs der Neutrophilenzahl blieben im Zeitverlauf auch unter verlängerter Therapie stabil auf einem niedrigeren Wert als dem Ausgangswert.
• +Lymphopenie
• +In placebokontrollierten Studien kam es über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen bei 0,1 % der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0,1 % in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 500 Zellen/mm³.
• +Anämie
• +In placebokontrollierten Studien kam es weder in der Gruppe unter Rinvoq 15 mg noch in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang des Hämoglobinwerts unter 8 g/dl.
• -Januskinasen (JAKs) sind wichtige intrazelluläre Enzyme, die Signale von Zytokinen oder Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, wie Entzündungsantworten, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 –, die paarweise Signaltransduktoren und Transkriptionsaktivatoren (STATs) phosphorylieren und aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von Entzündungszytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Erythrozyten wichtig ist und JAK3-Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lymphozytenfunktion spielen.
• -Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von JAK1. Upadacitinib inhibiert JAK1 stärker als JAK2 oder JAK3. In zellbasierten Assays zur Wirkstärke, die mit pharmakodynamischen Antworten in vivo korrelierten, zeigte Upadacitinib eine 50- bis 70fach grössere Selektivität für JAK1 als für JAK2 und eine > 100fach grössere Selektivität für JAK1 gegenüber JAK3.
• +Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von JAK1. Januskinasen (JAKs) sind wichtige intrazelluläre Enzyme, die Signale von Zytokinen oder Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, wie Entzündungsantworten, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 –, die paarweise Signaltransduktoren und Transkriptionsaktivatoren (STATs) phosphorylieren und aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von Entzündungszytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Erythrozyten wichtig ist und JAK3-Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lymphozytenfunktion spielen.
• +Upadacitinib inhibiert JAK1 stärker als JAK2 oder JAK3. In zellbasierten Assays zur Wirkstärke, die mit pharmakodynamischen Antworten in vivo korrelierten, zeigte Upadacitinib eine 50- bis 70fach grössere Selektivität für JAK1 als für JAK2 und eine > 100fach grössere Selektivität für JAK1 gegenüber JAK3.
• +Impf-Studie
• +Der Einfluss von RINVOQ auf das humorale Ansprechen nach Verabreichung von Prevenar 13®, eines inaktivierten 13-wertigen Pneumokokken-Konjugat-Impfstoffs wurde bei 111 Patienten mit rheumatoider Arthritis unter durchgehender Behandlung mit Upadacitinib 15 mg (n=87) oder 30 mg (n=24) untersucht. 97% der Patienten (n=108) erhielten gleichzeitig Methotrexat. Die Impfung führte bei 67,5% (95% KI: 57,4, 77,5) und 56,5% (95% KI: 36,3, 76,8) der Patienten, die mit Upadacitinib 15 mg bzw. 30 mg behandelt wurden, zu einem mindestens 2-fachen Anstieg der Antikörperkonzentration gegenüber dem Ausgangswert vor der Impfung bei mindestens 6 der einzelnen Pneumokokken-Antigene des Impfstoffes. Inwieweit diese Impfantwort einen Schutz vor Infektionen erlaubt, ist unklar.
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von RINVOQ 15 mg einmal täglich wurde in fünf randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010 erfüllten, untersucht (siehe Tabelle 4). Patienten, die 18 Jahre und älter waren, konnten an den Studien teilnehmen. Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmerzempfindlichen und 6 geschwollenen Gelenken sowie der Nachweis einer systemischen Entzündung auf Basis der hsCRP-Erhöhung waren bei Baseline erforderlich. Alle Studien schlossen Langzeitextensionsphasen ein mit einer Dauer bis zu 5 Jahren.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von RINVOQ 15 mg einmal täglich wurde in fünf randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010 erfüllten, untersucht (siehe Tabelle 4). Patienten, die 18 Jahre und älter waren, konnten an den Studien teilnehmen. Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmerzempfindlich und 6 geschwollenen Gelenken sowie der Nachweis einer systemischen Entzündung auf Basis der hsCRP-Erhöhung waren bei Baseline erforderlich. Vier Studien schlossen Langzeitextensionsphasen ein mit einer Dauer bis zu 5 Jahren und eine Studie (SELECT-COMPARE) schloss eine Langzeitextensionsphase ein mit einer Dauer bis zu 10 Jahren.
• - MTX UPA 15 mg MTX UPA 15 mg PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg ADA 40 mg PBO UPA 15 mg
• + MTX UPA 15 mg MTX UPA 15 mg PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg ADA 40 mg PBO UPA 15 mg
• -CR DAS28-CRP <2,6 (% Patienten)
• +CR DAS28-CRP < 2,6 (% Patienten)
• -Abkürzungen: ACR20 (oder 50 oder 70) = Verbesserung ≥20% (oder ≥50% oder ≥70%) gemäss American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = Clinical Remission; CRP = Creaktives Protein; DAS28 = Disease Activity Score 28 joints; LDA = Low Disease Activity; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; SDAI = Simple Disease Activity Index; UPA = Upadacitinib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX f p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX g Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX (diese Vergleiche sind für Multiples Testen nicht kontrolliert) h p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab i Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für Multiples Testen nicht kontrolliert)
• +Abkürzungen: ACR20 (oder 50 oder 70) = Verbesserung ≥20 % (oder ≥50 % oder ≥70 %) gemäss American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = Clinical Remission; CRP = Creaktives Protein; csDMARD = conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug; DAS28 = Disease Activity Score 28 joints; IR= inadequate responder; LDA = Low Disease Activity; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; SDAI = Simple Disease Activity Index; UPA = Upadacitinib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX f p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX g Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX (diese Vergleiche sind für Multiples Testen nicht kontrolliert) h p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab i Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für Multiples Testen nicht kontrolliert)
• -Abkürzungen: ACR = American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; CRP = Creaktives Protein; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = inadequate responder; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib a Daten angegeben als Mittelwerte b SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND c SELECT-MONOTHERAPY d SELECT-EARLY e SELECT-COMPARE f Visuelle Analogskala: 0 = bester Wert, 100 = schlechtester Wert g Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = bester Wert, 3 = schlechtester Wert; 20 Fragen; 8 Kategorien: Ankleiden und Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Greifen, Festhalten und andere Tätigkeiten. h Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert) i p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX j p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab k p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab l Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)
• +Abkürzungen: ACR = American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug; CRP = Creaktives Protein; csDMARD = conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = inadequate responder; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib a Daten angegeben als Mittelwerte b SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND c SELECT-MONOTHERAPY d SELECT-EARLY e SELECT-COMPARE f Visuelle Analogskala: 0 = bester Wert, 100 = schlechtester Wert g Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = bester Wert, 3 = schlechtester Wert; 20 Fragen; 8 Kategorien: Ankleiden und Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Greifen, Festhalten und andere Tätigkeiten. h Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert) i p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX j p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab k p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab l Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)
• -Allgemeine Beurteilung durch den Patienten (Patient Global Assessment)a
• +Allgemeine Beurteilung durch den Patienten (Patient Global Assessment)a
• +Atopische Dermatitis
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von RINVOQ 15 mg und 30 mg einmal täglich wurden in drei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 und AD UP) bei insgesamt 2584 Patienten (im Alter von mindestens 12 Jahren) bewertet (Tabelle 14). RINVOQ wurde bei 344 jugendlichen und 2240 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) untersucht, die nicht genügend durch topische Medikamente kontrolliert wurden. Bei Baseline musste bei den Patienten Folgendes vorliegen: ein Investigator Global Assessment-(vIGA-AD-)Score ≥3 bei der allgemeinen AD-Bewertung (Erythem, Induration/Papulation und Nässen/Verkrustung) auf einer Skala mit zunehmendem Schweregrad von 0 bis 4, ein Eczema Area and Severity Index(EASI)-Score ≥16 (zusammengesetzter Score, der das Ausmass und den Schweregrad des Erythems, Ödems/der Papulation, Kratzer und Lichenifikation an 4 verschiedenen Körperstellen erfasst), eine minimale Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) von ≥10 % und ein durchschnittlicher wöchentlicher Score auf der Worst Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) von ≥4.
• +In allen drei Studien haben die Patienten über einen Zeitraum von 16 Wochen RINVOQ einmal täglich 15 mg bzw. 30 mg oder ein entsprechendes Placebo erhalten. In der AD UP-Studie haben die Patienten zusätzlich topische Kortikosteroide (TCS) als Begleitmedikation erhalten. Nach Abschluss des doppelblinden Abschnitts wurden die Patienten, welche ursprünglich RINVOQ erhielten, bis Woche 136 mit der gleichen Dosis weiterbehandelt. Die Patienten in der Placebo-Gruppe wurden im Verhältnis 1:1 erneut randomisiert und erhielten bis Woche 136 RINVOQ 15 mg oder 30 mg.
• +Tabelle 14. Zusammenfassung der klinischen Studie
• +Studienname Behandlungsarme Wichtige Ergebnismessungen
• +MEASURE UP 1 und MEASURE UP 2 ·Upadacitinib 15 mg ·Upadacitinib 30 mg ·Placebo Co-primäre Endpunkte nach Woche 16: ·EASI 75 ·vIGA-AD 0/1
• +Wichtige sekundäre Endpunkte (nach Woche 16, wenn nicht anders vermerkt) ·EASI 90/100 ·EASI 75 nach Woche 2 ·% Änderung des EASI ·% Änderung des SCORAD ·Verbesserung des Worst Pruritus NRS ≥4 in Woche 1 und 16 ·Verbesserung des Worst Pruritus NRS ≥4 an Tag 2 (30 mg); Tag 3 (15 mg) ·% Änderung der Worst Pruritus NRS ·EASI-Anstieg ≥6,6 Punkte (Aufflammen) während des doppelblinden Abschnitts ·ADerm-SS TSS-7 Verbesserung ≥28 ·ADerm-SS Hautschmerzen Verbesserung ≥4 ·ADerm-IS Schlaf Verbesserung ≥12 ·ADerm-IS Gemütszustand Verbesserung ≥11 ·ADerm-IS Tägliche Aktivitäten Verbesserung ≥14 ·POEM Verbesserung ≥4 ·HADS-A < 8 und HADS-D < 8 ·DLQI 0/1 ·DLQI Verbesserung ≥4
• +AD UP ·Upadacitinib 15 mg + TCS ·Upadacitinib 30 mg +TCS ·Placebo +TCS Co-primäre Endpunkte nach Woche 16: ·EASI 75 ·vIGA-AD 0/1 Wichtige sekundäre Endpunkte (nach Woche 16, wenn nicht anders vermerkt) ·EASI 75 nach Woche 2 und 4 ·EASI 90 nach Woche 4 und 16 ·EASI 100 (30 mg) ·% Änderung des EASI ·Verbesserung des Worst Pruritus NRS ≥4 nach Woche 1, 4 und 16 ·% Änderung des Worst Pruritus NRS
• +Abkürzungen: SCORAD = SCORing Atopic Dermatitis, POEM: Patient Oriented Eczema Measure, DLQI: Dermatology Life Quality Index, HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale, ADerm-SS = Atopic Dermatitis Symptom Scale, ADerm-IS: Atopic Dermatitis Impact Scale
• +
• +Baseline Charakteristika
• +In den Monotherapie Studien (MEASURE UP 1 und 2) hatten 50,0% der Patienten einen Baseline vIGA-AD Score von 3 (moderat) und 50,0% der Patienten einen vIGA-AD Score von 4 (schwer). Die mittlere Baseline des EASI Score war 29,3 und die mittlere Baseline der wöchentlichen Worst Pruritus NRS war 7,3. In den Monotherapie-Studien betrug das Durchschnittsalter über alle Behandlungsgruppen 33,8 Jahre, das Durchschnittskörpergewicht 74,8 kg, 44,9% waren Frauen, 67,3% waren Weisse, 22,9% waren Asiaten und 6,3% waren Schwarze.
• +In der Studie mit begleitend verabreichten TCS (AD UP), hatten 47,1% der Patienten einen Baseline vIGA-AD Score von 3 (moderat) und 52,9% der Patienten hatten einen vIGA-AD Score von 4 (schwer). Die mittlere Baseline des EASI Score war 29,7 und die mittlere Baseline des wöchentlichen Worst Pruritus NRS war 7,2. In der AD UP-Studie betrug das Durchschnittsalter in allen Behandlungsgruppen 34,1 Jahre, das Durchschnittskörpergewicht 75,5 kg, 39,3% waren Frauen, 71,8% waren Weisse, 20,5% waren Asiaten und 5,5% waren Schwarze.
• +Klinisches Ansprechen
• +Monotherapie-Studien (MEASURE UP 1 UND MEASURE UP 2)
• +In den MEASURE UP-Studien erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten nach Woche 16 ein vIGA-AD-Ansprechen von 0 oder 1 und einen EASI 75 im Vergleich zu Placebo (Tabelle 15). Es wurde bei RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo eine schnelle Verbesserung des Hautbildes (gemäss EASI 75 bereits nach Woche 2) erreicht (p < 0,001).
• +Bei einem signifikant höheren Anteil der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten wurde nach Woche 16 eine klinisch bedeutungsvolle Verbesserung des Juckreizes (als ≥4-Punkte-Verringerung des Worst Pruritus NRS definiert) im Vergleich zu Placebo erreicht. Es wurde eine schnelle Verbesserung des Juckreizes (als ≥4-Punkte-Verringerung des Worst Pruritus NRS nach Woche 1 definiert) bei RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo (p < 0,001) erreicht; Unterschiede wurden dabei bereits zwei Tage nach Beginn der Behandlung mit RINVOQ 15 mg (Tag 3, p < 0,001) beobachtet.
• +Bei einem signifikant tieferen Anteil der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten trat während der ersten 16 Wochen Behandlung im Vergleich zu Placebo (p < 0,001) ein Aufflammen der Erkrankung auf, definiert als klinisch bedeutungsvolle Verschlechterung der Krankheit (Anstieg des EASI um ≥6,6).
• +Abbildung 3 und Abbildung 4 zeigen den Anteil der Patienten, die ein EASI-75-Ansprechen erreicht haben bzw. den Anteil der Patienten mit einer ≥4-Punkte-Verbesserung des Worst Pruritus NRS bis zu Woche 16.
• +Tabelle 15: Wirksamkeitsergebnisse der RINVOQ-Monotherapie-Studien nach Woche 16
• +Studie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2
• +Behandlungsgruppe PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg
• +Anzahl der randomisierten Teilnehmer 281 281 278 276
• +% Responder
• +vIGA-AD 0/1a,b 8,4% 48,1%f 4,7% 38,8%f
• +EASI 75a 16,3% 69,6%f 13,3% 60,1%f
• +EASI 90 a 8,1% 53,1%f 5,4% 42,4%f
• +EASI 100 a 1,8 % 16,7%f 0,7% 14,1%f
• +Worst Pruritus NRSc (≥4-Punkte-Verbesserung) 11,8% N=272 52,2%f N=274 9,1% N=274 41,9%f N=270
• +Worst Pruritus NRS 0 oder 1d 5,5% N=275 36,6%g N=279 4,3% N=277 26,9%g N=275
• +Mittlere prozentuale Änderung (SE)e
• +EASI -40,7% (2,28) -80,2%f (1,91) -34,5% (2,59) -74,1%f (2,20)
• +SCORAD -32,7% (2,33) -65,7%f (1,78) -28,4% (2,50) -57,9%f (2,01)
• +Worst Pruritus NRS -26,1% (5,41) -62,8%f (4,49) -17,0% (2,73) -51,2%f (2,34)
• +Abkürzungen: UPA= Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo a Basierend auf der Anzahl randomisierter Patienten b Responder wurde als Patient mit vIGA-AD 0 oder 1 («klar» oder «fast klar») mit einer Verringerung um ≥2 Punkte auf einer Ordnungsskala von 0 bis 4 definiert c N = Anzahl der Patienten, deren Worst Pruritus NRS bei Baseline bei ≥4 ist d N = Anzahl der Patienten, deren Worst Pruritus NRS bei Baseline bei > 1 ist e % Veränderung = mittlere prozentuale Veränderung der «least squares» gegenüber dem Ausgangswert f für multiples Testen kontrollierter p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo g nominal p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo
• +
• +Abbildung 3: Anteil der Patienten, die ein EASI-75-Ansprechen in den Monotherapie-Studien erreicht haben
• +MEASURE UP 1 MEASURE UP 2
• + (image) (image)
• +
• +Abbildung 4: Anteil der Patienten mit einer ≥4-Punkte-Verbesserung des Worst Pruritus NRS in den Monotherapie-Studien
• +MEASURE UP 1 MEASURE UP 2
• + (image) (image)
• +
• +Das Behandlungsansprechen in Subgruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva) waren in beiden Studien mit den Ergebnissen in der allgemeinen Studienpopulation konsistent.
• +Bei beiden Studien wurden die Ergebnisse nach Woche 16 bis Woche 52 bei mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten weiterhin beobachtet.
• +Studie zu begleitend verabreichten TCS (AD UP)
• +In der AD UP-Studie erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit RINVOQ 15 mg plus TCS behandelten Patienten nach Woche 16 ein vIGA-AD-Ansprechen mit 0 oder 1 und ein EASI-75-Ansprechen im Vergleich zu Placebo plus TCS (Tabelle 16). Es wurde im Vergleich zu Placebo plus TCS eine schnelle Verbesserung des Hautbildes (gemäss EASI 75 nach Woche 2) erreicht (p < 0,001). Zusätzlich wurde im Vergleich zu Placebo plus TCS nach Woche 4 eine höhere EASI-90-Ansprechrate erreicht (p < 0,001).
• +Bei einem signifikant höheren Anteil an mit RINVOQ 15 mg plus TCS behandelten Patienten wurde nach Woche 16 eine klinisch bedeutungsvolle Verbesserung des Juckreizes (als ≥4-Punkte-Verringerung des Worst Pruritus NRS definiert) im Vergleich zu Placebo erreicht. Es wurde im Vergleich zu Placebo eine schnelle Verbesserung des Juckreizes (als eine ≥4-Punkte-Verringerung des Worst Pruritus NRS bereits nach Woche 1 definiert) erreicht (p < 0,001).
• +Abbildung 5 und Abbildung 6 zeigen den Anteil der Patienten, die ein EASI-75-Ansprechen erreicht haben bzw. den Anteil der Patienten mit einer ≥4-Punkte-Verbesserung des Worst Pruritus NRS bis zu Woche 16.
• +Tabelle 16: Wirksamkeitsergebnisse von RINVOQ mit begleitenden TCS nach Woche 16
• +Behandlungsgruppe Placebo + TCS UPA 15 mg + TCS
• +Anzahl der randomisierten Teilnehmer 304 300
• +% Responder
• +vIGA-AD 0/1a,b 10,9% 39,6%f
• +EASI 75a 26,4% 64,6%f
• +EASI 90a 13,2% 42,8%f
• +EASI 100a 1,3% 12,0% g
• +Worst Pruritus NRSc (≥4-Punkte-Verbesserung) 15,0% N=294 51,7%f N=288
• +Worst Pruritus NRS 0 oder 1d 7,3% N=300 33,1%g N=296
• +Mittlere prozentuale Änderung (SE)e
• +EASI -45,9% (2,16) -78,0%f (1,98)
• +SCORAD -33,6% (1,90) -61,2%g (1,70)
• +Worst Pruritus NRS -25,1% (3,35) -58,1%f (3,11)
• +Abkürzungen: UPA= Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo a Basierend auf der Anzahl randomisierter Patienten b Responder wurde als Patient mit vIGA-AD 0 oder 1 («klar» oder «fast klar») mit einer Verringerung um ≥2 Punkte auf einer Ordnungsskala von 0 bis 4 definiert c N = Anzahl der Patienten, deren Worst Pruritus NRS bei Baseline bei ≥4 ist d N = Anzahl der Patienten, deren Worst Pruritus NRS bei Baseline bei > 1 ist e % Veränderung = mittlere prozentuale Veränderung der least squares gegenüber dem Ausgangswert f für multiples Testen kontrolliert p < 0,001 Upadacitinib + TCS im Vergleich zu Placebo + TCS g nominal p < 0,001 Upadacitinib + TCS im Vergleich zu Placebo + TCS
• +
• +Abbildung 5: Anteil der Patienten, die ein EASI-75-Ansprechen in der AD UP-Studie erreicht haben
• +(image)
• +Abbildung 6: Anteil der Patienten mit einer ≥4-Punkte-Verbesserung des Worst Pruritus NRS in der AD UP-Studie
• +(image)
• +Die Behandlungswirkungen in Subgruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva) waren in der AD UP-Studie mit den Ergebnissen in der allgemeinen Studienpopulation konsistent.
• +Patienten, die mit RINVOQ 15 mg behandelt wurden, hatten signifikant mehr Tage ohne TCS-Anwendung bei einem gleichzeitigen EASI-75-Ansprechen (Mittelwert: 33,5 Tage) über einen Zeitraum von 16 Wochen im Vergleich zur Placebogruppe (Mittelwert: 7,9 Tage).
• +Die Ergebnisse nach Woche 16 wurden bis Woche 52 bei mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten weiterhin beobachtet.
• +Lebensqualität / von Patienten berichtete Ergebnisse
• +In den MEASURE UP-Studien berichtete ein signifikant höherer Anteil der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten nach Woche 16 klinisch bedeutungsvolle Linderungen der AD-Symptome und Verringerungen der AD-Auswirkung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität im Vergleich zu Placebo (Tabelle 17). Ein signifikant höherer Anteil der mit RINVOQ behandelten Patienten erreichten nach Woche 16 klinisch bedeutungsvolle Verringerungen des Schweregrads der AD-Symptome gemäss ADerm SS TSS-7 und ADerm SS Hautschmerzen im Vergleich zu Placebo. Ein höherer Anteil der mit RINVOQ behandelten Patienten erreichte nach Woche 16 klinisch bedeutungsvolle Verringerungen der von Patienten berichteten Auswirkungen von AD auf den Schlaf, tägliche Aktivitäten und den Gemütszustand gemäss ADerm IS-Domänen-Scores im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo erreichte in gleicher Weise ein höherer Anteil der mit RINVOQ behandelten Patienten nach Woche 16 klinisch bedeutungsvolle Verbesserungen der AD-Symptomhäufigkeit und gesundheitsbezogenen Lebensqualität gemäss POEM und DLQI.
• +Symptome von Angst und Depressionen gemäss HADS-Score waren signifikant verringert; bei Patienten mit Ausgangswerten auf der HADS-Angst- oder HADS-Depressionssubskala ≥8 (Cut-off-Wert für Angstzustände oder Depressionen) erreichte ein höherer Anteil der Patienten in der mit RINVOQ 15 mg nach Woche 16 HADS-Angst- und HADS-Depressions-Scores < 8 im Vergleich zu Placebo (Tabelle 17).
• +Tabelle 17: Von Patienten berichtete Ergebnisse der RINVOQ-Monotherapie-Studien nach Woche 16
• +Studie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2
• +Behandlungsgruppe PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg
• +Anzahl der randomisierten Teilnehmer 281 281 278 276
• +% Responder
• +ADerm-SS TSS-7 (≥28-Punkte-Verbesserung)a,b 15,0% N=226 53,6%h N=233 12,7% N=244 53,0%h N=230
• +ADerm-SS Hautschmerzen (≥4-Punkte-Verbesserung)a 15,0% N=233 53,6% h N=237 13,4% N=247 49,4%h N=237
• +ADerm-IS Schlaf (≥12-Punkte-Verbesserung)a,c 13,2% N=220 55,0%h N=218 12,4% N=233 50,2%h N=219
• +ADerm-IS Tägliche Aktivitäten (≥14-Punkte-Verbesserung) a,d 20,3% N=197 65,0%h N=203 18,9% N=227 57,0%h N=207
• +ADerm-IS Gemütszustand (≥11-Punkte-Verbesserung)a,d 19,8% N=212 62,6%h N=227 16,7% N=234 57,0%h N=228
• +DLQI (DLQI 0/1)f 4,4% N=252 30,3%h N=258 4,7% N=257 23,8%h N=252
• +DLQI (≥4-Punkte-Verbesserung)a 29,0% N=250 75,4%h N=254 28,4% N=250 71,7%h N=251
• +POEM (≥4-Punkte-Verbesserung)a 22,8% N=276 75,0%h N=278 28,7% N=268 70,9%h N=268
• +HADS (HADS-A < 8 und HADS-D < 8)g 14,3% N=126 45,5%h N=145 11,4% N=140 46,0%h N=137
• +Abkürzungen: UPA= Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo Die festgelegten Grenzwerte entsprechen dem geringsten klinisch relevanten Unterschied (MCID) und wurden zur Bestimmung des Ansprechens verwendet. a N = Anzahl der Patienten, deren Ausgangswert grösser oder gleich MCID ist. b ADerm-SS TSS-7 bewertet das Jucken beim Schlafen und im Wachzustand, Hautschmerzen, Hautrisse, durch Hautrisse verursachten Schmerz, trockene Haut und Hautschuppung aufgrund von AD. c ADerm-IS Schlaf bewertet die Schwierigkeit beim Einschlafen, Auswirkung auf den Schlaf und das Aufwachen in der Nacht aufgrund von AD. d ADerm-IS Tägliche Aktivitäten bewertet die Auswirkung von AD auf Haushalts- Aktivitäten, körperliche Aktivitäten, soziale Aktivitäten und die Konzentration. e ADerm-IS Gemütszustand bewertet das Selbstbewusstsein, emotionalen Stress und Traurigkeit aufgrund von AD. f N ist die Anzahl der Patienten, deren Ausgangs-DLQI-Score > 1 beträgt. g N ist die Anzahl der Patienten, deren Ausgangs-HADS-A- oder HADS-D-Score ≥8 beträgt. h für multiples Testen kontrolliert p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo
• +
• -Die AUC von Upadacitinib war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 60 bis 89 ml/min/1.73 m2) um 18 %, mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30 bis 59 ml/min/1.73 m2) um 33 % und mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) um 44 % höher. Die Cmax von Upadacitinib war bei Probanden mit normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion vergleichbar. Upadacitinib wurde bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min/1.73 m2) oder bei Probanden unter Dialyse nicht untersucht.
• +Leichte oder mittelschwere Niereninsuffizienz hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Wirkung von Upadacitinib. Die AUC von Upadacitinib war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 60 bis 89 ml/min/1.73 m2) um 18 %, mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30 bis 59 ml/min/1.73 m2) um 33 % und mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) um 44 % höher. Die Cmax von Upadacitinib war bei Probanden mit normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion vergleichbar. Upadacitinib wurde bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min/1.73 m2) oder bei Probanden unter Dialyse nicht untersucht.
• -Die Upadacitinib-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierender Spondylitis gleichbleibend.
• +Die Upadacitinib-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierender Spondylitis und atopischer Dermatitis gleichbleibend.
• -In nicht-klinischen Studien bei Tieren wurden bei Ratten und Hunden in klinisch relevanten Dosen ein Rückgang zirkulierender Lymphozyten und eine verminderte Zellularität von Lymphgewebe sowie eine Suppression der Erythropoese beobachtet. Sekundäre Effekte im Zusammenhang mit opportunistischen Infektionen, wie Demodikose (Räude) bei Hunden, wurden bei Expositionen verzeichnet, die etwa zweimal höher als die erwartete Exposition (AUC) nach Verabreichung einer klinischen Dosis von 15 mg waren.
• +In nicht-klinischen Studien bei Tieren wurden bei Ratten und Hunden in klinisch relevanten Dosen ein Rückgang zirkulierender Lymphozyten und eine verminderte Zellularität von Lymphgewebe sowie eine Suppression der Erythropoese beobachtet. Sekundäre Effekte im Zusammenhang mit opportunistischen Infektionen, wie Demodikose (Räude) bei Hunden, wurden bei Expositionen verzeichnet, die etwa zweimal höher als die erwartete Exposition (AUC) nach Verabreichung einer klinischen Dosis von 15 mg waren, sowie bei ähnlichen Expositionen zur erwarteten Exposition bei der Dosis von 30 mg (in der Schweiz nicht zugelassen).
• -Bei Expositionsspiegeln, die etwa 4- und 10mal höher als die klinische Dosis von 15 mg (auf AUC-Basis bei oraler Verabreichung an männliche und weibliche Ratten von 15 bzw. 20 mg/kg/Tag) waren, war Upadacitinib nicht karzinogen. Dieses Ergebnis basiert auf einer 2jährigen Karzinogenitätsstudie bei Sprague-Dawley-Ratten. Upadacitinib war in einer 26wöchigen Karzinogenitätsstudie bei transgenen CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-Mäusen nicht karzinogen.
• +Bei Expositionsspiegeln, die etwa 4- und 10mal höher als die klinische Dosis von 15 mg (auf AUC-Basis bei oraler Verabreichung an männliche und weibliche Ratten von 15 bzw. 20 mg/kg/Tag) und 2- und 5-mal höher als die Dosis von 30 mg (in der Schweiz nicht zugelassen) waren, war Upadacitinib nicht karzinogen. Dieses Ergebnis basiert auf einer 2jährigen Karzinogenitätsstudie bei Sprague-Dawley-Ratten. Upadacitinib war in einer 26wöchigen Karzinogenitätsstudie bei transgenen CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-Mäusen nicht karzinogen.
• -Upadacitinib ist teratogen in Ratten und Kaninchen, wenn es in Expositionen angewendet wird, die dem 1,6-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 15-Fachen (bei Kaninchen) der klinischen Dosis von 15 mg entsprechen (auf Basis der AUC bei oralen Dosen der Muttertiere von 4 bzw. 25 mg/kg/Tag). Bei Ratten umfassten die Wirkungen eine Zunahme von zwei bestimmten skelettalen Fehlbildungen (deformierter Oberarmknochen und gebogenes Schulterblatt) und von gebogenen Knochen der vorderen und hinteren Gliedmassen. Entwicklungsbezogene Wirkungen bei Kaninchen umfassten eine Zunahme der Postimplantationsverluste, eine erhöhte Frühresorption und Resorption insgesamt, ein geringeres Körpergewicht des Fötus und eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen des Herzens. In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten zeigte Upadacitinib keinen maternalen Effekt, keinen Einfluss auf die Geburt, Laktation oder auf die maternale Verhaltensweise. Es war auch kein Einfluss beim Nachwuchs sichtbar.
• +Upadacitinib ist teratogen in Ratten und Kaninchen, wenn es in Expositionen angewendet wird, die dem 1,6-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 15-Fachen (bei Kaninchen) der klinischen Dosis von 15 mg und dem 0,8-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 7,6-Fachen (bei Kaninchen) der Dosis von 30 mg (in der Schweiz nicht zugelassen) entsprechen (auf Basis der AUC bei oralen Dosen der Muttertiere von 4 bzw. 25 mg/kg/Tag). Bei Ratten umfassten die Wirkungen eine Zunahme von zwei bestimmten skelettalen Fehlbildungen (deformierter Oberarmknochen und gebogenes Schulterblatt) und von gebogenen Knochen der vorderen und hinteren Gliedmassen. Entwicklungsbezogene Wirkungen bei Kaninchen umfassten eine Zunahme der Postimplantationsverluste, eine erhöhte Frühresorption und Resorption insgesamt, ein geringeres Körpergewicht des Fötus und eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen des Herzens. In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten zeigte Upadacitinib keinen maternalen Effekt, keinen Einfluss auf die Geburt, Laktation oder auf die maternale Verhaltensweise. Es war auch kein Einfluss beim Nachwuchs sichtbar.
• -März 2021
• +Oktober 2021