• -Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten
• -Isturisa ist zur Behandlung von Morbus Cushing und anderen Ursachen eines endogenen Hypercortisolismus (z.B. Nebennierenrinden Adenom, bilaterale NNR-Hyperplasie, ektope ACTH-Sekretion) bei Erwachsenen angezeigt, sofern eine Indikation für eine medikamentöse Therapie besteht.
• -Dosierung / Anwendung
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Isturisa ist zur Behandlung von Morbus Cushing und anderen Ursachen eines endogenen Hypercortisolismus (z.B. Nebennierenrinden-Adenom, bilaterale NNR-Hyperplasie, ektope ACTH-Sekretion) bei Erwachsenen angezeigt, sofern eine Indikation für eine medikamentöse Therapie besteht.
• +Dosierung/Anwendung
• -Isturisa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe "Pharmakokinetik").
• +Isturisa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten, welche bereits medikamentös vorbehandelt sind, sollten folgende Auswaschphasen eingehalten werden, bevor mit der Therapie mit Isturisa begonnen wird (siehe auch "Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen"): Pasireotid i.m.: 8 Wochen; Pasireotid s.c. oder Ketoconazol: 1 Woche.
• +Bei Patienten, welche bereits medikamentös vorbehandelt sind, sollten folgende Auswaschphasen eingehalten werden, bevor mit der Therapie mit Isturisa begonnen wird (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Pasireotid i.m.: 8 Wochen; Pasireotid s.c. oder Ketoconazol: 1 Woche.
• -Basierend auf dem individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise (zunächst in Schritten von 1 bis 2 mg zweimal täglich) titriert werden, mit dem Ziel, einen normalen Cortisolspiegel zu erreichen.
• +Basierend auf dem individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise (zunächst in Schritten von 1-2 mg zweimal täglich) titriert werden, mit dem Ziel, einen normalen Cortisolspiegel zu erreichen.
• -Falls der Cortisolspiegel unter der unteren Grenze des Normbereichs liegt oder bei Glukocorticoid-Entzugssyndrom (d.h. wenn der Cortisolspiegel rasch auf einen niedrig-normalen Wert sinkt), muss die Dosis von Isturisa reduziert oder die Therapie vorübergehend unterbrochen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Auch bei Verdacht auf andere unerwünschte Wirkungen kann unter Umständen eine vorübergehende Dosisreduktion oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein.
• +Falls der Cortisolspiegel unter der unteren Grenze des Normbereichs liegt oder bei Glucocorticoid-Entzugssyndrom (d.h. wenn der Cortisolspiegel rasch auf einen niedrig-normalen Wert sinkt), muss die Dosis von Isturisa reduziert oder die Therapie vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auch bei Verdacht auf andere unerwünschte Wirkungen kann unter Umständen eine vorübergehende Dosisreduktion oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein.
• -Die durchschnittliche Erhaltungsdosis in den klinischen Studien lag bei 5-6 mg zweimal täglich (siehe "Eigenschaften / Wirkungen").
• -Eine Maximaldosis von 30mg Isturisa zweimal täglich darf nicht überschritten werden.
• +Die durchschnittliche Erhaltungsdosis in den klinischen Studien lag bei 5-6 mg zweimal täglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine Maximaldosis von 30 mg Isturisa zweimal täglich darf nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit moderater Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis zweimal täglich 1 mg. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis einmal täglich 1 mg abends (siehe „Pharmakokinetik“). Insbesondere während der Dosistitration wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine engmaschigere Kontrolle des Cortisolspiegels empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit moderater Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis zweimal täglich 1 mg. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis einmal täglich 1 mg abends (siehe «Pharmakokinetik»). Insbesondere während der Dosistitration wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine engmaschigere Kontrolle des Cortisolspiegels empfohlen.
• -Bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat nicht untersucht. Da der Wirkstoff jedoch nur zu einem geringen Anteil unverändert renal eliminiert wird (siehe "Pharmakokinetik"), ist eine Anpassung der Startdosis bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Niereninsuffizienz müssen jedoch die Werte für freies Cortisol im Urin aufgrund einer verminderten Ausscheidung von freiem Cortisol mit dem Urin mit Vorsicht interpretiert werden.
• +Bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Osilodrostat nicht untersucht. Da der Wirkstoff jedoch nur zu einem geringen Anteil unverändert renal eliminiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), ist eine Anpassung der Startdosis bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Niereninsuffizienz müssen jedoch die Werte für freies Cortisol im Urin aufgrund einer verminderten Ausscheidung von freiem Cortisol mit dem Urin mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Mögliche Symptome eines Hypocortisolismus sind z. B. Schwäche, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie.
• +Mögliche Symptome eines Hypocortisolismus sind z. B. Schwäche, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie.
• -Osilodrostat verursacht eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“ und „Präklinische Daten“). Eine QT-Verlängerung geht mit dem Risiko schwerwiegender Arrhythmien einher. Insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung sollte Osilodrostat daher mit Vorsicht angewendet werden. Diese Risikofaktoren umfassen eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz), vorbestehende Arrhythmien, Sinusbradykardie und Störungen des Elektrolythaushaltes (wie insbesondere Hypokaliämie). Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern (wie z.B. Antiarrhythmika wie Amiodaron, Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika), vor allem, wenn diese hauptsächlich über eines oder mehrere der CYP450-lsoenzyme CYP1A2, CYP2C19, CYP206 oder CYP3A4/5 metabolisiert werden (siehe «Pharmakokinetik»).Kalium-, Kalziumund Magnesiumspiegel müssen während der Behandlung mit Osilodrostat regelmässig überwacht werden. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Isturisa korrigiert werden.
• +Osilodrostat verursacht eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Präklinische Daten»). Eine QT-Verlängerung geht mit dem Risiko schwerwiegender Arrhythmien einher. Insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung sollte Osilodrostat daher mit Vorsicht angewendet werden. Diese Risikofaktoren umfassen eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz), vorbestehende Arrhythmien, Sinusbradykardie und Störungen des Elektrolythaushaltes (wie insbesondere Hypokaliämie). Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern (wie z.B. Antiarrhythmika wie Amiodaron, Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika), vor allem, wenn diese hauptsächlich über eines oder mehrere der CYP450-lsoenzyme CYP1A2, CYP2C19, CYP206 oder CYP3A4/5 metabolisiert werden (siehe «Pharmakokinetik»). Kalium-, Kalziumund Magnesiumspiegel müssen während der Behandlung mit Osilodrostat regelmässig überwacht werden. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Isturisa korrigiert werden.
• -Eine Normalisierung des Cortisolspiegels im Rahmen der Therapie mit Osilodrostat kann bei Patientinnen mit Cushing-Syndrom zu einer Verbesserung der (zuvor eingeschränkten) Fertilität führen. Osilodrostat kann den Foetus schädigen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Isturisa eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Isturisa sowie nach Beendigung der Behandlung bis zum Ende des jeweiligen Menstruationszyklus eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anzuwenden. Falls die Patientin während der Einnahme von Osilodrostat schwanger wird bzw. wenn Isturisa während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin auf die möglichen Risiken für den Foetus hingewiesen werden (siehe „Schwangerschaft, Stillzeit“ und „Präklinische Daten“).
• +Eine Normalisierung des Cortisolspiegels im Rahmen der Therapie mit Osilodrostat kann bei Patientinnen mit Cushing-Syndrom zu einer Verbesserung der (zuvor eingeschränkten) Fertilität führen. Osilodrostat kann den Foetus schädigen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Isturisa eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Isturisa sowie nach Beendigung der Behandlung bis zum Ende des jeweiligen Menstruationszyklus eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anzuwenden. Falls die Patientin während der Einnahme von Osilodrostat schwanger wird bzw. wenn Isturisa während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin auf die möglichen Risiken für den Foetus hingewiesen werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Osilodrostat führt auch zu einer Erhöhung der Östrogenspiegel. Eine Begünstigung der Progredienz vorbestehender östrogenabhängiger Tumoren kann nicht ausgeschlossen werden, auch wenn die Plasmakonzentrationen im Allgemeinen innerhalb des altersentsprechenden Normbereiches verblieben. Patientinnen mit einem Mamma- oder Endometriumskarzinom in der Anamnese sollten daher vorsichtshalber möglichst nicht mit Osilodrostat behandelt werden.
• +Osilodrostat führt auch zu einer Erhöhung der Östrogenspiegel. Eine Begünstigung der Progredienz vorbestehender östrogenabhängiger Tumoren kann nicht ausgeschlossen werden, auch wenn die Plasmakonzentrationen im Allgemeinen innerhalb des altersentsprechenden Normbereiches verblieben. Patientinnen mit einem Mamma- oder Endometriumkarzinom in der Anamnese sollten daher vorsichtshalber möglichst nicht mit Osilodrostat behandelt werden.
• -• nicht ausreichend eingestellte arterielle Hypertonie
• -• unzureichend eingestellter Diabetes mellitus
• -• Hypo- oder Hyperthyreose
• -• schwere kardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese
• -• moderate oder schwere Niereninsuffizienz
• +§nicht ausreichend eingestellte arterielle Hypertonie
• +§unzureichend eingestellter Diabetes mellitus
• +§Hypo- oder Hyperthyreose
• +§schwere kardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese
• +§moderate oder schwere Niereninsuffizienz
• -Eine Kombination von Osilodrostat mit anderen in der Therapie des endogenen Hypercortisolismus eingesetzten Arzneimitteln wurde nicht untersucht. Von einer Kombination mit Pasireotid oder Ketoconazol wird aufgrund des erhöhten Risikos für eine QT-Verlängerung (siehe oben) abgeraten. Bei einer Therapieumstellung von Pasireotid oder Ketoconazol auf Osilodrostat sollte eine Auswaschphase eingehalten werden (siehe "Dosierung / Anwendung").
• +Eine Kombination von Osilodrostat mit anderen in der Therapie des endogenen Hypercortisolismus eingesetzten Arzneimitteln wurde nicht untersucht. Von einer Kombination mit Pasireotid oder Ketoconazol wird aufgrund des erhöhten Risikos für eine QT-Verlängerung (siehe oben) abgeraten. Bei einer Therapieumstellung von Pasireotid oder Ketoconazol auf Osilodrostat sollte eine Auswaschphase eingehalten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Osilodrostat wird durch mehrere Enzyme einschliesslich CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 und UDP Glucuronosyltransferasen metabolisiert, allerdings wurden nicht alle beteiligten Enzyme identifiziert. Wahrscheinlich trägt kein einzelnes Enzym mehr als 25 % zur Gesamt-Clearance bei. Osilodrostat zeigte eine hohe intrinsische Permeabilität. Allerdings könnte eine Induktion oder Inhibition von mehreren der beteiligten Enzyme zu einer relevanten Reduktion oder Erhöhung der Plasmakonzentration von Osilodrostat führen. Es wird empfohlen das klinische Ansprechen zu überprüfen und gegebenenfalls die Dosis anzupassen, wenn Komedikationen (insbesondere starke CYP450-Inhibitoren oder starke unspezifische Enzyminduktoren, wie Rifampicin oder Phenobarbital) während der Behandlung mit Osilodrostat eingeführt oder abgesetzt werden.
• +Osilodrostat wird durch mehrere Enzyme einschliesslich CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 und UDP Glucuronosyltransferasen metabolisiert, allerdings wurden nicht alle beteiligten Enzyme identifiziert. Wahrscheinlich trägt kein einzelnes Enzym mehr als 25% zur Gesamt-Clearance bei. Osilodrostat zeigte eine hohe intrinsische Permeabilität. Allerdings könnte eine Induktion oder Inhibition von mehreren der beteiligten Enzyme zu einer relevanten Reduktion oder Erhöhung der Plasmakonzentration von Osilodrostat führen. Es wird empfohlen das klinische Ansprechen zu überprüfen und gegebenenfalls die Dosis anzupassen, wenn Komedikationen (insbesondere starke CYP450-Inhibitoren oder starke unspezifische Enzyminduktoren, wie Rifampicin oder Phenobarbital) während der Behandlung mit Osilodrostat eingeführt oder abgesetzt werden.
• -Invitro-Studien
• +In-vitro-Studien
• -Invitro-Daten zu Osilodrostat und seinem Hauptmetaboliten M34.5 deuten auf ein inhibitorisches Potenzial auf OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 und MATE1 hin. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Osilodrostat die Exposition sensitiver Substrate dieser Transporter beeinflussen kann. Invitro-Daten legen nahe, dass weder Osilodrostat noch sein Hauptmetabolit M34.5 die folgenden Enzyme und Transportsysteme in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, Pgp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 und MATE2-K.
• +Invitro-Daten zu Osilodrostat und seinem Hauptmetaboliten M34.5 deuten auf ein inhibitorisches Potenzial auf OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 und MATE1 hin. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Osilodrostat die Exposition sensitiver Substrate dieser Transporter beeinflussen kann. Invitro-Daten legen nahe, dass weder Osilodrostat noch sein Hauptmetabolit M34.5 die folgenden Enzyme und Transportsysteme in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 und MATE2-K.
• -In einer Studie an gesunden Probanden (n=20), denen eine Einzeldosis Osilodrostat (50 mg) und ein Arzneimittelcocktail verabreicht wurden, erwies sich Osilodrostat als schwacher Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4/5, schwacher bis moderater Inhibitor von CYP2C19 und moderater Inhibitor von CYP1A2 ist. Osilodrostat sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn es zusammen mit CYP1A2- und CYP2C19-Substraten mit geringer therapeutischer Breite wie Theophyllin, Tizanidin und S-Mephenytoin verabreicht wird.
• +In einer Studie an gesunden Probanden (n=20), denen eine Einzeldosis Osilodrostat (50 mg) und ein Arzneimittelcocktail verabreicht wurden, erwies sich Osilodrostat als schwacher Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4/5, schwacher bis moderater Inhibitor von CYP2C19 und moderater Inhibitor von CYP1A2. Osilodrostat sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn es zusammen mit CYP1A2- und CYP2C19-Substraten mit geringer therapeutischer Breite wie Theophyllin, Tizanidin und S-Mephenytoin verabreicht wird.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten von schwangeren Frauen. In Studien zur Reproduktionstoxikologie an Kaninchen und Ratten führte die orale Verabreichung von Osilodrostat während der Organogenese zu Embryotoxizität, Foetotoxizität und Teratogenität bei für das Muttertier toxischen Expositionen, die (basierend auf der AUC) 9- bzw. 86-mal höher waren als jene unter der für den Menschen empfohlenen maximalen Dosis von 30 mg zweimal täglich (siehe „Präklinische Daten“).
• -Da das potentielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, sollte Isturisa während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• +Es gibt keine hinreichenden Daten von schwangeren Frauen. In Studien zur Reproduktionstoxikologie an Kaninchen und Ratten führte die orale Verabreichung von Osilodrostat während der Organogenese zu Embryotoxizität, Foetotoxizität und Teratogenität bei für das Muttertier toxischen Expositionen, die (basierend auf der AUC) 9- bzw. 86-mal höher waren als jene unter der für den Menschen empfohlenen maximalen Dosis von 30 mg zweimal täglich (siehe «Präklinische Daten»).
• +Da das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, sollte Isturisa während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• -Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen auf ein mögliches Risiko für den sich entwickelnden Foeten hingewiesen werden. Sexuell aktive Frauen müssen während der Anwendung von Isturisa sowie nach Beendigung der Behandlung bis zum Ende des jeweiligen Menstruationszyklus (mindestens jedoch für eine Woche) eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode (d.h. eine Methode, die zu einer Schwangerschaftsrate von <1 % führt) anwenden.
• +Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen auf ein mögliches Risiko für den sich entwickelnden Foeten hingewiesen werden. Sexuell aktive Frauen müssen während der Anwendung von Isturisa sowie nach Beendigung der Behandlung bis zum Ende des jeweiligen Menstruationszyklus (mindestens jedoch für eine Woche) eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode (d.h. eine Methode, die zu einer Schwangerschaftsrate von <1% führt) anwenden.
• -Es liegen keine Daten über eine mögliche Beeinflussung der Fertilität durch Osilodrostat beim Menschen vor. In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung an Ratten lag der NOAEL beim 8- bis 73-Fachen der humantherapeutischen Exposition (AUC) werden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten über eine mögliche Beeinflussung der Fertilität durch Osilodrostat beim Menschen vor. In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung an Ratten lag der NOAEL beim 8- bis 73-Fachen der humantherapeutischen Exposition (AUC) (siehe «Präklinische Daten»).
• -In den klinischen Studien erhielten mehr als 1000 Patienten oder gesunde Probanden mindestens eine Dosis Osilodrostat, davon 173 Patienten mit endogenem Hypercortisolismus. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der pivotalen Phase III-Studie unter Osilodrostat berichtet wurden, waren NNR-Insuffizienz (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Müdigkeit, gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen und Ödeme.
• +In den klinischen Studien erhielten mehr als 1000 Patienten oder gesunde Probanden mindestens eine Dosis Osilodrostat, davon 173 Patienten mit endogenem Hypercortisolismus. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der pivotalen Phase III-Studie unter Osilodrostat berichtet wurden, waren NNR-Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Müdigkeit, gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen und Ödeme.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, welche in der pivotalen Studie (n=137) berichtet wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, welche in der pivotalen Studie (n=137) berichtet wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Arthralgien (41%), Myalgien (23%)
• +
• -Sehr häufig: Testosteronanstieg (11%; siehe auch "Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen")
• +Sehr häufig: Testosteronanstieg (11%; siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Eigenschaften / Wirkungen
• +Eigenschaften/Wirkungen
• -Eine QT-Studie an 86 männlichen und weiblichen gesunden Probanden ergab eine maximale Verlängerung des mittleren Placebo-korrigierten QTcF-Intervalls um 1,73 ms (90 % CI: 0,15; 3,31) bei einer Dosis von 10 mg sowie um 25,38 ms (90 % CI: 23,53; 27,22) bei einer supratherapeutischen Dosis von 150 mg (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Aus den Daten einer populationskinetischen Analyse wurde die QTcF-Verlängerung unter der höchsten empfohlenen Dosis von 30mg auf durchschnittlich 5.3ms (90% CI: 4.1; 6.4) geschätzt.
• +Eine QT-Studie an 86 männlichen und weiblichen gesunden Probanden ergab eine maximale Verlängerung des mittleren Placebo-korrigierten QTcF-Intervalls um 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) bei einer Dosis von 10 mg sowie um 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) bei einer supratherapeutischen Dosis von 150 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aus den Daten einer populationskinetischen Analyse wurde die QTcF-Verlängerung unter der höchsten empfohlenen Dosis von 30 mg auf durchschnittlich 5.3 ms (90% CI: 4.1; 6.4) geschätzt.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat wurden in einer prospektiven, placebokontrollierten Phase III-Studie an 137 erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing untersucht. Die Studie begann mit einer 26-wöchigen einarmigen, offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat. Danach wurden Patienten, die die Randomisierungskriterien erfüllten, in einer 8-wöchigen doppelblinden Withdrawal-Phase im Verhältnis 1:1 zu Osilodrostat oder Placebo randomisiert. Dem schloss sich eine weitere 14-wöchige offene Behandlungsphase mit Osilodrostat an. Patienten, die für die Randomisierung nicht in Frage kamen, konnten unverblindet weiter mit Osilodrostat behandelt werden. Eingeschlossen wurden Patienten mit bestätigter hypophysärer Ursache des Hypercortisolismus und einem mittleren freien Cortisol im Urin (mUFC, basierend auf dem Mittelwert aus drei 24-Stunden-Sammelurin-Proben) von mindestens dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normwerts (ULN=138 nmol/24h).
• -Das mittlere Alter der Patienten lag bei 41,2 Jahren, 77 % waren Frauen. Bei 96 % der Patienten war der Morbus Cushing bereits vorbehandelt; bei 88 % war ein chirurgischer Eingriff, bei 75 % eine medikamentöse Behandlung erfolgt. Relevante Komorbiditäten waren Hypertonie (68 %), Adipositas (30 %), Diabetes mellitus (22 %) und Osteoporose (28 %). Das mediane mUFC bei Baseline betrug 476,4 nmol/24h (entsprechend 3,5 x ULN).
• -Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 2 mg zweimal täglich (BID) Osilodrostat, die während der ersten 12 Wochen schrittweise erhöht werden konnte bis auf maximal 30 mg BID. Randomisiert werden für die Withdrawal-Phase konnten alle Patienten, die in Woche 24 ein mUFC ≤ ULN aufwiesen und die während Woche 13-24 keine weitere Dosiserhöhung benötigt hatten. 71 Patienten wurden randomisiert (Osilodrostat n=36; Placebo n=35). Dabei wurde stratifiziert nach der in Woche 24 applizierten Dosis (≤ 5 mg BID vs. > 5 mg BID) sowie einer Radiotherapie der Hypophyse in der Anamnese.
• -Primärendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen auf die Behandlung („complete response“) am Ende der 8-wöchigen doppelblinden Studienphase. Ein vollständiges Ansprechen setzte ein mUFC ≤ ULN in Woche 34 voraus, und während der doppelblinden Phase durfte die Dosis nicht über die in Woche 26 benötigte Dosis hinaus gesteigert worden sein. Patienten, welche die Studie während der doppelblinden Phase abgebrochen hatten, wurden als Non-Responder klassifiziert.
• -Haupt-Sekundärendpunkt war die Ansprechrate in Woche 24. Das vollständige Ansprechen war hier definiert als mUFC ≤ ULN, wobei die Osilodrostat-Dosis nach Woche 12 nicht mehr weiter erhöht worden sein durfte. Patienten, für die in Woche 24 kein mUFC-Wert vorlag, galten als Non-Responder.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat wurden in einer prospektiven, placebokontrollierten Phase-III-Studie an 137 erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing untersucht. Die Studie begann mit einer 26-wöchigen einarmigen, offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat. Danach wurden Patienten, die die Randomisierungskriterien erfüllten, in einer 8-wöchigen doppelblinden Withdrawal-Phase im Verhältnis 1:1 zu Osilodrostat oder Placebo randomisiert. Dem schloss sich eine weitere 14-wöchige offene Behandlungsphase mit Osilodrostat an. Patienten, die für die Randomisierung nicht in Frage kamen, konnten unverblindet weiter mit Osilodrostat behandelt werden. Eingeschlossen wurden Patienten mit bestätigter hypophysärer Ursache des Hypercortisolismus und einem mittleren freien Cortisol im Urin (mUFC, basierend auf dem Mittelwert aus drei 24-Stunden-Sammelurin-Proben) von mindestens dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normwerts (ULN=138 nmol/24h).
• +Das mittlere Alter der Patienten lag bei 41,2 Jahren, 77% waren Frauen. Bei 96% der Patienten war der Morbus Cushing bereits vorbehandelt; bei 88% war ein chirurgischer Eingriff, bei 75% eine medikamentöse Behandlung erfolgt. Relevante Komorbiditäten waren Hypertonie (68%), Adipositas (30%), Diabetes mellitus (22%) und Osteoporose (28%). Das mediane mUFC bei Baseline betrug 476,4 nmol/24h (entsprechend 3,5 x ULN).
• +Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 2 mg zweimal täglich (BID) Osilodrostat, die während der ersten 12 Wochen schrittweise erhöht werden konnte bis auf maximal 30 mg BID. Randomisiert werden für die Withdrawal-Phase konnten alle Patienten, die in Woche 24 ein mUFC ≤ ULN aufwiesen und die während Woche 13-24 keine weitere Dosiserhöhung benötigt hatten. 71 Patienten wurden randomisiert (Osilodrostat n=36; Placebo n=35). Dabei wurde stratifiziert nach der in Woche 24 applizierten Dosis (≤5 mg BID vs. >5 mg BID) sowie einer Radiotherapie der Hypophyse in der Anamnese.
• +Primärendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen auf die Behandlung („complete response“) am Ende der 8-wöchigen doppelblinden Studienphase. Ein vollständiges Ansprechen setzte ein mUFC≤ULN in Woche 34 voraus, und während der doppelblinden Phase durfte die Dosis nicht über die in Woche 26 benötigte Dosis hinaus gesteigert worden sein. Patienten, welche die Studie während der doppelblinden Phase abgebrochen hatten, wurden als Non-Responder klassifiziert.
• +Haupt-Sekundärendpunkt war die Ansprechrate in Woche 24. Das vollständige Ansprechen war hier definiert als mUFC≤ULN, wobei die Osilodrostat-Dosis nach Woche 12 nicht mehr weiter erhöht worden sein durfte. Patienten, für die in Woche 24 kein mUFC-Wert vorlag, galten als Non-Responder.
• -Für den Haupt-Sekundärendpunkt wurde als Wirksamkeitskriterium eine „complete response“ von ≥30% verlangt. Dieses Kriterium war erfüllt, die Ansprechrate lag bei 53 % (95 % CI 44%; 61%).
• +Für den Haupt-Sekundärendpunkt wurde als Wirksamkeitskriterium eine „complete response“ von ≥30% verlangt. Dieses Kriterium war erfüllt, die Ansprechrate lag bei 53% (95% CI 44%; 61%).
• -Die Wirksamkeit von Osilodrostat wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie an 9 erwachsenen japanischen Patienten mit anderen Ursachen eines Cushing-Syndroms (NNR-Adenom, ACTH-unabhängige makronoduläre Nebennierenhyperplasie oder ektopisches ACTH-Syndrom) untersucht. In Woche 12 wurde bei 6/9 Patienten ein vollständiges Ansprechen (mUFC ≤ ULN) sowie bei 1/9 Patienten ein partielles Ansprechen (Abnahme des mUFC um ≥50 %) beobachtet. In dieser Studie lag die durchschnittliche benötigte Dosis bei 2.6 mg pro Tag.
• +Die Wirksamkeit von Osilodrostat wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie an 9 erwachsenen japanischen Patienten mit anderen Ursachen eines Cushing-Syndroms (NNR-Adenom, ACTH-unabhängige makronoduläre Nebennierenhyperplasie oder ektopisches ACTH-Syndrom) untersucht. In Woche 12 wurde bei 6/9 Patienten ein vollständiges Ansprechen (mUFC≤ULN) sowie bei 1/9 Patienten ein partielles Ansprechen (Abnahme des mUFC um ≥50%) beobachtet. In dieser Studie lag die durchschnittliche benötigte Dosis bei 2.6 mg pro Tag.
• -Verabreichung einer oralen 30-mg-Einzeldosis Isturisa Filmtabletten mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der AUC um 11 % bzw. der Cmax um 21 %. Die mediane Tmax verlängerte sich von 1 auf 2,5 Stunden. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• +Verabreichung einer oralen 30-mg-Einzeldosis Isturisa Filmtabletten mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der AUC um 11% bzw. der Cmax um 21%. Die mediane Tmax verlängerte sich von 1 auf 2,5 Stunden. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Das mediane scheinbare Verteilungsvolumen von Osilodrostat beträgt ca. 100 l. Die Proteinbindung ist gering (36,4 %). Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis von Osilodrostat beträgt 0,85.
• +Das mediane scheinbare Verteilungsvolumen von Osilodrostat beträgt ca. 100 l. Die Proteinbindung ist gering (36,4%). Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis von Osilodrostat beträgt 0,85.
• -Mehrere CYP-Enzyme und UDP-Glucuronosyltransferasen tragen zum Osilodrostat-Stoffwechsel bei, wobei keines dieser Enzyme alleine mehr als 25 % zur Gesamt-Clearance beiträgt. Die wichtigsten an der Metabolisierung von Osilodrostat beteiligten CYP-Enzyme sind CYP3A4, 2B6 und 2D6. Der Gesamtbeitrag von CYP lag bei 26%, der Gesamtbeitrag von UGT bei 19%, und die nicht CYP- und nicht UGT-vermittelte Metabolisierung trug zu ~50% zur Gesamt-Clearance bei. Es wird nicht erwartet, dass die Metaboliten zur pharmakologischen Wirkung von Osilodrostat beitragen.
• +Mehrere CYP-Enzyme und UDP-Glucuronosyltransferasen tragen zum Osilodrostat-Stoffwechsel bei, wobei keines dieser Enzyme alleine mehr als 25% zur Gesamt-Clearance beiträgt. Die wichtigsten an der Metabolisierung von Osilodrostat beteiligten CYP-Enzyme sind CYP3A4, 2B6 und 2D6. Der Gesamtbeitrag von CYP lag bei 26%, der Gesamtbeitrag von UGT bei 19%, und die nicht CYP- und nicht UGT-vermittelte Metabolisierung trug zu ~50% zur Gesamt-Clearance bei. Es wird nicht erwartet, dass die Metaboliten zur pharmakologischen Wirkung von Osilodrostat beitragen.
• -In einer ADME-Studie wurde der Grossteil der Radioaktivitätsdosis (Mittelwert: 90,6 % der verabreichten Dosis) im Urin und nur 1,58 % der Dosis im Stuhl ausgeschieden . Der Grossteil der Radioaktivität im Urin (80%) wurde in Form von 13 Metaboliten ausgeschieden. Die drei Hauptmetaboliten im Urin waren M16.5, M22 (ein M34.5-Glucuronid) und M24.9 mit 17%, 13% bzw. 11% der Dosis. Die Bildung des Hauptmetaboliten im Urin, M16.5 (direktes N-Glucuronid), wurde durch UGT1A4, 2B7 und 2B10 katalysiert. Weniger als 1% der Dosis wurde als M34.5 (dioxygeniertes Osilodrostat) über den Urin ausgeschieden, während 13% der Dosis als M22 identifiziert wurden. Die Bildung von M34.5 erfolgte nicht CYP-vermittelt. Der geringe Prozentsatz der im Urin als unverändertes Osilodrostat ausgeschiedenen Dosis (5,2 %) deutet darauf hin, dass der Stoffwechsel der wichtigste Clearance-Pfad beim Menschen ist.
• +In einer ADME-Studie wurde der Grossteil der Radioaktivitätsdosis (Mittelwert: 90,6% der verabreichten Dosis) im Urin und nur 1,58% der Dosis im Stuhl ausgeschieden. Der Grossteil der Radioaktivität im Urin (80%) wurde in Form von 13 Metaboliten ausgeschieden. Die drei Hauptmetaboliten im Urin waren M16.5, M22 (ein M34.5-Glucuronid) und M24.9 mit 17%, 13% bzw. 11% der Dosis. Die Bildung des Hauptmetaboliten im Urin, M16.5 (direktes N-Glucuronid), wurde durch UGT1A4, 2B7 und 2B10 katalysiert. Weniger als 1% der Dosis wurde als M34.5 (dioxygeniertes Osilodrostat) über den Urin ausgeschieden, während 13% der Dosis als M22 identifiziert wurden. Die Bildung von M34.5 erfolgte nicht CYP-vermittelt. Der geringe Prozentsatz der im Urin als unverändertes Osilodrostat ausgeschiedenen Dosis (5,2%) deutet darauf hin, dass der Stoffwechsel der wichtigste Clearance-Pfad beim Menschen ist.
• -Die Exposition (AUCinf und Cmax) nimmt innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs von 2 bis 30 mg leicht überproportional zu.
• +Die Exposition (AUCinf und Cmax) nimmt innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs von 2-30 mg leicht überproportional zu.
• -Die AUCinf für Osilodrostat war bei Probanden mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion auf das 1,44-Fache bzw. das 2,66-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe „Dosierung / Anwendung“). Die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Osilodrostat bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion war mit jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar.
• +Die AUCinf für Osilodrostat war bei Probanden mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion auf das 1,44-Fache bzw. das 2,66-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Osilodrostat bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion war mit jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar.
• -Die Osilodrostat-Exposition war bei Probanden mit normaler und stark eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei terminaler Niereninsuffizienz (ESRD)] vergleichbar. Daher wurde keine Studie an Patienten mit leichter oder moderater Niereninsuffizienz durchgeführt (siehe auch „Dosierung / Anwendung“).
• +Die Osilodrostat-Exposition war bei Probanden mit normaler und stark eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) vergleichbar. Daher wurde keine Studie an Patienten mit leichter oder moderater Niereninsuffizienz durchgeführt (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Die relative Bioverfügbarkeit war bei asiatischen Patienten ~20 % höher, gleichzeitig war im Vergleich zu anderen Ethnien auch die Cmax erhöht und die Tmax verlängert.
• +Die relative Bioverfügbarkeit war bei asiatischen Patienten ~20% höher, gleichzeitig war im Vergleich zu anderen Ethnien auch die Cmax erhöht und die Tmax verlängert.
• -Hepatozelluläre Hypertrophie (reversibel) und zytoplasmatische Vakuolisierung (teilweise reversibel) wurden in der Leber von Ratten und Mäusen beobachtet. In Ratten (jedoch nicht in Mäusen oder Hunden) wurden Schilddrüsenhypertrophie/-hyperplasie oder eine Zunahme des Organgewichts beobachtet. Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane waren: follikuläre Degeneration oder prominente Gelbkörper im Eierstock mit Zyklusanomalien (reversibel), Atrophie in der Gebärmutter (reversibel) und erhöhtes Eierstockgewicht und vermindertes Gebärmuttergewicht (nicht reversibel) bei Mäusen. Beim Rüden wurden erniedrigte Prostatagewichte (irreversibel) beobachtet. In der Nebennierenrinde wurden Hypertrophie und Vakuolisierung in der Zona fasciculata bei Ratten sowie Atrophie (reversibel) und Vakuolisierung (irreversibel) der Zona glomerulosa bei Hunden beobachtet. Nebennierenveränderungen bei Mäusen waren auf Gewichtszunahmen bei weiblichen Tieren beschränkt. Basierend auf den Langzeitstudien betrug der NOAEL 2 mg/kg/Tag bei Ratten (basierend auf einer 26-wöchigen Studie) und 10 mg/kg/Tag bei Hunden (basierend auf einer 39-wöchigen Studie), was dem 4- bzw. 15-fachen der erwarteten AUC bei Menschen bei einer Dosis von zweimal täglich 30 mg entspricht.
• +Hepatozelluläre Hypertrophie (reversibel) und zytoplasmatische Vakuolisierung (teilweise reversibel) wurden in der Leber von Ratten und Mäusen beobachtet. In Ratten (jedoch nicht in Mäusen oder Hunden) wurden Schilddrüsenhypertrophie/-hyperplasie oder eine Zunahme des Organgewichts beobachtet. Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane waren: follikuläre Degeneration oder prominente Gelbkörper im Eierstock mit Zyklusanomalien (reversibel), Atrophie der Gebärmutter (reversibel) und erhöhtes Eierstockgewicht und vermindertes Gebärmuttergewicht (nicht reversibel) bei Mäusen. Beim Rüden wurden erniedrigte Prostatagewichte (irreversibel) beobachtet. In der Nebennierenrinde wurden Hypertrophie und Vakuolisierung in der Zona fasciculata bei Ratten sowie Atrophie (reversibel) und Vakuolisierung (irreversibel) der Zona glomerulosa bei Hunden beobachtet. Nebennierenveränderungen bei Mäusen waren auf Gewichtszunahmen bei weiblichen Tieren beschränkt. Basierend auf den Langzeitstudien betrug der NOAEL 2 mg/kg/Tag bei Ratten (basierend auf einer 26-wöchigen Studie) und 10 mg/kg/Tag bei Hunden (basierend auf einer 39-wöchigen Studie), was dem 4- bzw. 15-Fachen der erwarteten AUC bei Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von zweimal täglich 30 mg entspricht.
• -Karzinogenitätsstudien wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulärem Adenom/Karzinom trat bei Ratten und Mäusen in niedrigeren Dosen bei männlichen als bei weiblichen Tieren auf (≥ 10 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten gegenüber 30 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten und ≥ 3 mg/kg/ Tag nur bei männlichen Mäusen). Neoplastische Veränderungen der Schilddrüse (follikuläres Adenom und Karzinom) wurden bei männlichen Ratten beobachtet, aber nicht bei weiblichen Ratten und männlichen oder weiblichen Mäusen. Die Ergebnisse sind wahrscheinlich nagetierspezifisch und werden als für den Menschen nicht relevant betrachtet.
• +Karzinogenitätsstudien wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulärem Adenom/Karzinom trat bei Ratten und Mäusen in niedrigeren Dosen bei männlichen als bei weiblichen Tieren auf (≥10 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten gegenüber 30 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten und ≥3 mg/kg/Tag nur bei männlichen Mäusen). Neoplastische Veränderungen der Schilddrüse (follikuläres Adenom und Karzinom) wurden bei männlichen Ratten beobachtet, aber nicht bei weiblichen Ratten und männlichen oder weiblichen Mäusen. Die Ergebnisse sind wahrscheinlich nagetierspezifisch und werden als für den Menschen nicht relevant betrachtet.
• -Bei Ratten trat bei Dosierungen von ≥ 5 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie erhöhte Fruchtwassermenge auf. Eine erhöhte Zahl abgestorbener Embryonen und Foeten, eine verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten, ein vermindertes Gewicht der Foeten, äussere Missbildungen sowie viszerale und skelettale Variationen der Foeten traten bei Dosierungen von 50 mg/kg/Tag auf. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für maternale und embryofoetale Toxizität wurde als 0,5 bzw. 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,5 und 9-fach diejenige war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• -Bei Kaninchen traten bei Dosierungen von 10 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie embryofoetale Toxizität (erhöhte Resorption und verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten) auf. Der NOAEL für maternale und embryofoetale Toxizität wurde als 3 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,6-fach diejenige war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• -In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden Dystokien und verzögerte Geburten bei weiblichen Ratten bei 20 mg/kg/Tag beobachtet. Nach dem Absetzen vom Muttertier zeigten die männlichen Jungtiere bei 5 mg/kg/Tag ein leicht reduziertes Körpergewicht und eine geringgradig verminderte Nahrungsaufnahme. Ansonsten wurden bei den Nachkommen keine Effekte auf die Verhaltens-, Entwicklungs- oder Fortpflanzungsparameter der Tiere festgestellt. Der NOAEL für die Muttertiere und den Nachwuchs wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 10-fach diejenige war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• +Bei Ratten trat bei Dosierungen von ≥5 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie erhöhte Fruchtwassermenge auf. Eine erhöhte Zahl abgestorbener Embryonen und Foeten, eine verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten, ein vermindertes Gewicht der Foeten, äussere Missbildungen sowie viszerale und skelettale Variationen der Foeten traten bei Dosierungen von 50 mg/kg/Tag auf. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 0,5 bzw. 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,5 und 9-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• +Bei Kaninchen traten bei Dosierungen von 10 mg/kg/Tag maternale Toxizität sowie embryo-foetale Toxizität (erhöhte Resorption und verminderte Anzahl lebensfähiger Foeten) auf. Der NOAEL für maternale und embryo-foetale Toxizität wurde als 3 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 0,6-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• +In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden Dystokien und verzögerte Geburten bei weiblichen Ratten bei 20 mg/kg/Tag beobachtet. Nach dem Absetzen vom Muttertier zeigten die männlichen Jungtiere bei 5 mg/kg/Tag ein leicht reduziertes Körpergewicht und eine geringgradig verminderte Nahrungsaufnahme. Ansonsten wurden bei den Nachkommen keine Effekte auf die Verhaltens-, Entwicklungs- oder Fortpflanzungsparameter der Tiere festgestellt. Der NOAEL für die Muttertiere und den Nachwuchs wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (basierend auf AUC) 10-fach jene war, die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 30 mg zweimal täglich erwartet wird.
• -Bei Tieren zeigte eine Studie zur Fruchtbarkeit und frühen embryonalen Entwicklung an Ratten Östrogenzyklusanomalien, eine Verlängerung der Zeit bis zur Paarung, verminderte Paarungs- und Fruchtbarkeitsindizes, eine verminderte Trächtigkeitsrate und eine verminderte Anzahl von Gelbkörpern, Implantationen und lebensfähigen Embryonen bei den wenigen Weibchen, die sich bei 50 mg/kg/Tag erfolgreich paarten. Der NOAEL für die Fortpflanzungsleistung bei Weibchen wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (AUC) das 8-fache der maximalen humatherapeutischen Exposition betrug. Die Fertilität und Fortpflanzungsleistung männlicher Ratten wurde bei Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag (dem 73-fachen der maximalen humatherapeutischen Exposition basierend auf AUC) nicht beeinträchtigt.
• +Bei Tieren zeigte eine Studie zur Fruchtbarkeit und frühen embryonalen Entwicklung an Ratten Östrogenzyklusanomalien, eine Verlängerung der Zeit bis zur Paarung, verminderte Paarungs- und Fruchtbarkeitsindizes, eine verminderte Trächtigkeitsrate und eine verminderte Anzahl von Gelbkörpern, Implantationen und lebensfähigen Embryonen bei den wenigen Weibchen, die sich bei 50 mg/kg/Tag erfolgreich paarten. Der NOAEL für die Fortpflanzungsleistung bei Weibchen wurde als 5 mg/kg/Tag festgelegt, wobei die systemische Exposition (AUC) das 8-Fache der maximalen humantherapeutischen Exposition betrug. Die Fertilität und Fortpflanzungsleistung männlicher Ratten wurde bei Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag (dem 73-Fachen der maximalen humantherapeutischen Exposition basierend auf AUC) nicht beeinträchtigt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -April 2023
• +September 2023