• +Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)
• +Ultomiris wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit NMOSD, die positiv für Anti-Aquaporin-4 (AQP4)-Antikörper sind.
• -Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, Nierenerkrankungen oder neuromuskulären Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.
• +Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, Nierenerkrankungen, neuromuskulären oder neuroinflammatorischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollte sichergestellt sein, dass keine aktive Meningokokkeninfektion/-sepsis vorliegt und gemäss den offiziellen Impfempfehlungen ein ausreichender Impfschutz gegen Meningokokken besteht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Erwachsene Patienten mit PNH, aHUS oder gMG
• +Erwachsene Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD
• -Tabelle 1: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema für Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg.
• +Tabelle 1: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema für Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg.
• -Bei aHUS sollte die Behandlung mit Ravulizumab zur Beseitigung der Manifestationen der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) über mindestens 6 Monate durchgeführt werden. Danach muss die Behandlungsdauer für jeden Patienten individuell festgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen nach Feststellung durch den behandelnden Arzt (oder gemäss der klinischen Indikation) ein höheres Risiko für ein TMA-Rezidiv besteht, kann eine Langzeitbehandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit gMG wurde die Behandlung mit Ravulizumab nur im Rahmen der chronischen Anwendung untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei aHUS sollte die Behandlung mit Ravulizumab zur Beseitigung der Manifestationen der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) über mindestens 6 Monate durchgeführt werden. Danach muss die Behandlungsdauer für jeden Patienten individuell festgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen nach Feststellung durch den behandelnden Arzt (oder gemäß der klinischen Indikation) ein höheres Risiko für ein TMA-Rezidiv besteht, kann eine Langzeitbehandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit gMG oder NMOSD wurde die Behandlung mit Ravulizumab nur im Rahmen der chronischen Anwendung untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit PNH, aHUS oder gMG im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind. Es liegen jedoch nur begrenzte Erfahrungen zu Ravulizumab bei älteren Patienten mit PNH oder aHUS in klinischen Studien vor.
• +Bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind. Es liegen jedoch nur begrenzte Erfahrungen zu Ravulizumab bei älteren Patienten mit PNH, aHUS oder NMOSD vor.
• -Tabelle 3: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema von Ravulizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 40 kg mit PNH oder aHUS
• +Tabelle 3: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema von Ravulizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 40 kg mit PNH oder aHUS
• -≥ 20 bis < 30 900 2100 Alle 8 Wochen
• -≥ 30 bis < 40 1200 2700 Alle 8 Wochen
• +≥ 20 bis < 30 900 2.100 Alle 8 Wochen
• +≥ 30 bis < 40 1200 2.700 Alle 8 Wochen
• -*Die erste Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.
• -Die Daten zur Unterstützung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 10 kg sind begrenzt. Die aktuell vorliegenden Daten sind in Abschnitt »Unerwünschte Wirkungen» beschrieben, aber es können keine Dosierungsempfehlungen für Patienten mit einem Körpergewicht unter 10 kg gegeben werden.
• +*Die Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.
• +Die Daten zur Unterstützung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 10 kg sind begrenzt. Die aktuell vorliegenden Daten sind in Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben, aber es können keine Dosierungsempfehlungen für Patienten mit einem Körpergewicht unter 10 kg gegeben werden.
• -Ravulizumab wurde bei Kindern und Jugendlichen mit gMG nicht untersucht.
• +Ravulizumab wurde bei Kindern und Jugendlichen mit gMG oder NMOSD nicht untersucht.
• -Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in 3 mlund 11 ml-Durchstechflaschen (100 mg/ml) angeboten und muss auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml verdünnt werden. Nach der Verdünnung wird Ultomiris als intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 10 bis 75 Minuten (0,17 bis 1,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben (siehe nachstehende Tabellen 4 und 5 unten).
• -Tabelle 4: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Körpergewicht (kg)a Initialdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden) Erhaltungsdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• +Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in 3 ml- und 11 ml-Durchstechflaschen (100 mg/ml) angeboten und muss auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml verdünnt werden. Nach der Verdünnung wird Ultomiris als intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 10 bis 75 Minuten (0,17 bis 1,3 Stunden), abhängig vom Körpergewicht, gegeben (siehe nachstehende Tabellen 4 und 5 unten).
• +Tabelle 4: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Körpergewicht (kg)a Initialdosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden) Erhaltungs-dosis (mg) Mindestdauer der Infusion Minuten (Stunden)
• -b Nur bei der Indikation PNH und aHUS.
• -Tabelle 5: Infusionsrate für Ergänzungsdosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +b Nur bei der Indikation PNH und aHUS
• +Tabelle 5: Infusionsrate für Ergänzungsdosen von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1.100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -≥ 40 bis < 60 2400 114 (1,9) 3000 140 (2,4)
• +≥ 40 bis < 60 2400 114 (1,9) 3000 140 (2,3)
• -b Zur Wahl der Ravulizumab-Ergänzungsdosis siehe Tabelle 2
• +b Siehe Tabelle 2 zur Auswahl der Ergänzungsdosis von Ravulizumab
• +- Patienten mit hereditären Komplementdefekten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Verabreichung von Ravulizumab kann zu Infusionsreaktionen sowie zu allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) führen. In klinischen Prüfungen kam es häufig (1 %) zu Infusionsreaktionen. Diese Reaktionen waren leicht bis mittelschwer und vorübergehend, einschliesslich Schmerzen im unteren Rückenbereich, Abfall des Blutdrucks, Blutdruckanstieg, Gliederbeschwerden, Arzneimittelüberempfindlichkeit (allergische Reaktion), Dysgeusie (Geschmacksstörung) und Benommenheit. Bei Fällen von Infusionsreaktionen und Anzeichen einer kardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung sollte die Ravulizumab-Infusion unterbrochen und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• +Die Verabreichung von Ravulizumab kann zu Infusionsreaktionen sowie zu allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) führen. In klinischen Prüfungen kam es häufig (1,6 %) zu Infusionsreaktionen. Diese Reaktionen waren leicht bis mittelschwer und vorübergehend, (einschliesslich Schmerzen im unteren Rückenbereich, Bauchschmerzen, Muskelkrämpfe, Abfall des Blutdrucks, Blutdruckanstieg, Muskelstarre, Gliederbeschwerden, Arzneimittelüberempfindlichkeit (allergische Reaktion), Dysgeusie (Geschmacksstörung) und Benommenheit. Bei Fällen von Infusionsreaktionen und Anzeichen einer kardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung sollte die Ravulizumab-Infusion unterbrochen und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -(ii) eines der folgenden Symptome einer TMA: Veränderung des mentalen Zustandes oder Krampfanfälle oder andere extrarenale Manifestationen einer TMA, einschliesslich kardiovaskulärer Anomalien, Perikarditis, gastrointestinale Symptome/Diarrhoe oder Thrombose.
• +(ii) eines der folgenden Symptome einer TMA: Veränderung des mentalen Zustandes oder Krampfanfälle oder andere extrarenale Manifestationen einer TMA, einschließlich kardiovaskulärer Anomalien, Perikarditis, gastrointestinale Symptome/Diarrhoe oder Thrombose.
• +Behandlungsabbruch bei NMOSD
• +Die Anwendung von Ravulizumab zur Behandlung von NMOSD wurde nur im Rahmen einer dauerhaften Anwendung untersucht und die Wirkung des Absetzens von Ravulizumab wurde nicht beschrieben. Patienten, bei denen die Ultomiris-Behandlung abgesetzt wird, sollten sorgfältig auf Anzeichen eines möglichen NMOSD-Schubs überwacht werden.
• +Aufgrund der potenziellen Hemmwirkung von Ravulizumab auf die komplementabhängige Zytotoxizität von Rituximab kann Ravulizumab die erwarteten pharmakodynamischen Wirkungen von Rituximab mindern.
• +Eine chronische Behandlung mit intravenösem humanem Immunglobulin (IVIg) kann den Recycling-Mechanismus des endosomalen neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn) von monoklonalen Antikörpern, wie Ravulizumab, beeinträchtigen und dadurch die Ravulizumab-Konzentrationen im Serum verringern.
• +
• -Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA-Datenbank und Häufigkeit gemäss MedDRA-Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA-Datenbank und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 8: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung
• -Systemorganklassen gemäss MedDRA-Datenbank Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe, Übelkeit Erbrechen, abdomineller Schmerz, Dyspepsie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Pyrexie, grippeähnliche Erkrankung, Abgeschlagenheit Schüttelfrost
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktiona
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis Meningokokken-infektionb, Gonokokken-infektionc
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktion
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen
• +Tabelle 8: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung
• +MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis Harnwegsinfektion Meningokokkeninfektion c, Gonokokkeninfektion d
• +Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion a, Überempfindlichkeit b
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikariaa, Pruritus, Ausschlag
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe, Erbrechen, Abdomineller Schmerz, Übelkeit Dyspepsie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria, Pruritus, Ausschlag
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Pyrexie, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Asthenie, Fatigue
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktion
• +
• -a Schätzungen auf der Grundlage von Erfahrungen nach der Markteinführung
• -b Meningokokkeninfektion umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PT) [Bevorzugte Begriffe]: Meningokokkeninfektion und Meningokokken-Sepsis
• -c Gonokokkeninfektion umfasst disseminierte Gonokokkeninfektion
• +a Schätzungen auf der Grundlage von Erfahrungen nach der Markteinführungb Überempfindlichkeit ist ein Gruppenbegriff von Preferred Terms (PT) [Bevorzugte Begriffe]: Arzneimittel-Überempfindlichkeit mit entsprechender Kausalität und Preferred Term Überempfindlichkeitc Meningokokkeninfektion umfasst Preferred Terms (PT) [Bevorzugte Begriffe]: Meningokokkeninfektion, Meningokokken-Sepsis und Meningokokken-Enzephalitisd Gonokokkeninfektion umfasst disseminierte Gonokokkeninfektion
• -Die Impfung verringert das Risiko von Meningokokkeninfektionen, schliesst es jedoch nicht vollständig aus. In klinischen Studien entwickelten 3 von 261 erwachsenen PNH-Patienten während der Behandlung mit Ravulizumab schwere Meningokokkeninfektionen/-Sepsen; alle drei waren geimpft. Alle drei Patienten erholten sich während der weiteren Behandlung mit Ravulizumab. In der klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen mit PNH traten unter den 13 mit Ravulizumab behandelten Patienten keine Meningokokken-Infektionen auf. In klinischen Studien bei aHUS traten unter den 89 Patienten, die eine Behandlung mit Ravulizumab erhielten, keine Meningokokken-Infektionen auf. In der Studie bei gMG traten unter den 86 Patienten, die eine Behandlung mit Ravulizumab erhielten, während des randomisierten kontrollierten Zeitraums keine Meningokokkeninfektionen auf. Beachten Sie den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bzgl. Informationen zur Vorbeugung und zur Behandlung bei Verdacht auf Meningokokkeninfektion. Meningokokkeninfektionen zeigten sich bei mit Ravulizumab-behandelten Patienten als Meningokokken-Sepsis. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-Septikämie sowie über eine unverzügliche ärztliche Behandlung informiert werden.
• +Die Impfung verringert zwar das Risiko von Meningokokkeninfektionen, schliesst es jedoch nicht vollständig aus. In klinischen Studien entwickelten < 1% der Patienten während der Behandlung mit Ravulizumab schwere Meningokokkeninfektionen. Alle waren erwachsene und geimpfte Patienten mit PNH oder NMOSD. Beachten Sie den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bzgl. Informationen zur Vorbeugung und zur Behandlung bei Verdacht auf Meningokokkeninfektion. Meningokokkeninfektionen zeigten sich bei mit Ravulizumab-behandelten Patienten als Meningokokken-Sepsis und -Enzephalitis. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokken-Septikämie sowie über die Notwendigkeit einer unverzüglichen ärztlichen Behandlung informiert werden.
• -Die Behandlung mit jedem therapeutischen Protein kann eine Immunreaktion induzieren. In Studien mit erwachsenen PNH-Patienten (N = 261), in einer Studie an Kindern und Jugendlichen mit PNH (N = 13), in Studien bei aHUS (N = 89) und in der Studie bei gMG (N=86) wurde im Zusammenhang mit Ravulizumab nur über zwei Fälle (0,45 %) mit Bildung von therapiebedingten Anti-Drug-Antikörpern berichtet (1 erwachsener PNH-Patienten und 1 erwachsener aHUS-Patient). Diese Anti-Drug-Antikörper waren transient und niedrig-titrig und korrelierten nicht mit dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
• +Die Behandlung mit jedem therapeutischen Protein kann eine Immunreaktion induzieren. In Studien mit erwachsenen PNH-Patienten (N = 261), in einer Studie an Kindern und Jugendlichen mit PNH (N = 13), in Studien bei aHUS (N = 89), in einer Studie bei gMG (N=86) und in einer Studie bei NMOSD (N = 58) wurde im Zusammenhang mit Ravulizumab nur über zwei Fälle (0,40 %) mit Bildung von therapiebedingten Anti-Drug-Antikörpern berichtet (1 erwachsener PNH-Patient und 1 erwachsener aHUS-Patient). Diese Anti-Drug-Antikörper waren transient und niedrig-titrig und korrelierten nicht mit dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
• +Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)
• +Ravulizumab wurde nicht an Kindern und Jugendlichen mit NMOSD untersucht.
• +
• -Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten als auch bei mit Eculizumab vorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten. Eine sofortige und vollständige Hemmung von freiem C5 im Serum wurde auch bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS und bei erwachsenen Patienten mit gMG am Ende der ersten Infusion und während des 26wöchigen Behandlungszeitraums beobachtet.
• -Umfang und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit PNH, aHUS und gMG waren bei Ravulizumab expositionsabhängig. Konzentrationen von freiem C5 von weniger als 0,5 µg/ml korrelierten mit einer maximalen intravasalen Hämolysekontrolle und einer vollständigen Hemmung des terminalen Komplements. Bei gMG führt die Aktivierung des terminalen Komplements zu MAC-Ablagerungen an den neuromuskulären Verbindungsstellen und zu einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung.
• +Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH als auch bei mit Eculizumab vorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten. Eine sofortige und vollständige Hemmung von freiem C5 im Serum wurde auch bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS, bei erwachsenen Patienten mit gMG und bei erwachsenen Patienten mit NMOSD am Ende der ersten Infusion und während des 26wöchigen Behandlungszeitraums beobachtet.
• +Umfang und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD waren bei Ravulizumab expositionsabhängig. Konzentrationen von freiem C5 von weniger als 0,5 µg/ml korrelierten mit einer maximalen intravasalen Hämolysekontrolle und einer vollständigen Hemmung des terminalen Komplements. Bei gMG führt die Aktivierung des terminalen Komplements zu MAC-Ablagerungen an den neuromuskulären Verbindungsstellen und zu einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung. Bei NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie die Schädigung der umgebenden Gliazellen und Neuronen zur Folge hat.
• -Tabelle 9: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten
• +Tabelle 9: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten
• -Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD) Median Min.; Max. 37,9 (14,90) 34,0 15; 81 39,6 (16,65) 36,5 13; 82
• -Alter (in Jahren) bei der ersten Infusion in der Studie Mittelwert (SD) Median Min.; Max. 44,8 (15,16) 43,0 18; 83 46,2 (16,24) 45,0 18; 86
• +Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert (SD) Median Min.; Max. 37,9 (14,90) 34,0 15; 81 39,6 (16,65) 36,5 13; 82
• +Alter (in Jahren) bei der ersten Infusion in der Studie Mittelwert (SD) Median Min.; Max. 44,8 (15,16) 43,0 18; 83 46,2 (16,24) 45,0 18; 86
• -Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)
• +Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)
• -Tabelle 10: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten
• +Tabelle 10: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten
• -Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)
• +Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)
• -Atypisches hämolytischurämischen Syndrom (aHUS)
• +Atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS)
• -Tabelle 11: Ausgangsmerkmale in der Studie an Erwachsenen
• +Tabelle 11: Ausgangsmerkmale in der Studie an Erwachsenen
• -Ethnie a Asiatisch Weisshäutig Sonstige n (%) 15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4)
• +Ethnie a Asiatisch Weißhäutig Sonstige n (%) 15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4)
• -Tabelle 12: Analyse des vollständigen Ansprechens der TMA und der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-311)
• +Tabelle 12: Analyse des vollständigen Ansprechens der TMA und der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-311)
• -a Die 95 %-KI für den Anteil basierten auf der asymptotischen Gaussschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
• +a Die 95 %-KI für den Anteil basierten auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
• -Tabelle 13: Sekundäres Wirksamkeitsergebnis für Studie ALXN1210aHUS-311
• +Tabelle 13: Sekundäres Wirksamkeitsergebnis für Studie ALXN1210aHUS-311
• -Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung bei dem Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 5 gilt als schlechteste Kategorie, während Stadium 1 die beste Kategorie ist. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn. *Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. aSchliesst Patienten mit CKD- Stadium 1 zu Studienbeginn aus, weil bei ihnen keine Besserung möglich ist. bSchliesst Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• +Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung bei dem Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 5 gilt als schlechteste Kategorie, während Stadium 1 die beste Kategorie ist. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn. *Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. aSchließt Patienten mit CKD- Stadium 1 zu Studienbeginn aus, weil bei ihnen keine Besserung möglich ist. bSchließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• -Tabelle 15: Analyse des primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte
• +Tabelle 15: Analyse des primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte
• -Tabelle 16: Klinische Verschlechterung und Notfalltherapie
• +Tabelle 16: Klinische Verschlechterung und Notfalltherapie
• -Abbildung 3: Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores (A) und des QMG-Gesamtscores (B) gegenüber Baseline im randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraum bis einschliesslich Woche 60 (Mittelwert und 95 %-KI)
• +Abbildung 3: Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores (A) und des QMG-Gesamtscores (B) gegenüber Baseline im randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraum bis einschliesslich Woche 60 (Mittelwert und 95 %-KI)
• +Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)
• +Studie an erwachsenen Patienten mit NMOSD
• +Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei erwachsenen NMOSD-Patienten mit positiven Anti-AQP4-Antikörpern wurde in einer globalen offenen Studie ALXN1210-NMO-307 untersucht.
• +In Studie ALXN1210-NMO-307 wurden 58 erwachsene NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQP4-Antikörper, mindestens 1 Schub in den letzten 12 Monaten vor dem Screeningszeitraum sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 eingeschlossen. Eine vorherige Behandlung mit immunsuppressiven Therapien (IST) war für die Aufnahme in die Studie nicht erforderlich und 51,7 % der Patienten erhielten eine Monotherapie mit Ravulizumab. Patienten, die eine etablierte IST (d. h. Kortikosteroide, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Tacrolimus) erhielten, durften mit der Anforderung einer gleichbleibenden Dosierung bis zum Erreichen von Woche 106 der Studie, die Therapie in Kombination mit Ravulizumab fortsetzen. Darüber hinaus war eine Soforttherapie zur Rückfallbehandlung (einschliesslich hochdosierter Kortikosteroide, PE/PP und IVIg) erlaubt, falls ein Patient während der Studie einen Schub zeigte.
• +Eingeschlossene Patienten waren im Median 47.4 (18-74) Jahre alt und vorwiegend weiblich (90%). Das mediane Alter bei der ersten klinischen Manifestation der NMOSD war 42.5 Jahre, zwischen 16 bis 73 Jahre.
• +Table 17: Krankheitsanamnese und Ausgangscharakteristika in Studie ALXN1210-NMO-307
• +Variable Statistik ALXN1210-NMO-307 Ravulizumab (N = 58)
• +Zeitraum von der ersten klinischen Manifestation der NMOSD bis zur Anwendung der ersten Dosis des Studienmedikaments (Jahre) Mittelwert (SD) 5,2 (6,38)
• +Median 2,0
• +Min., Max. 0,19; 24,49
• +Anamnestische annualisierte Schubrate (ARR) innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening Mittelwert (SD) 1,87 (1,59)
• +Median 1,44
• +Min., Max. 0,5; 6,9
• +HAI-Ausgangsscore Mittelwert (SD) 1,2 (1,42)
• +Median 1,0
• +Min., Max. 0; 7
• +EDSS-Ausgangsscore Mittelwert (SD) 3,30 (1,58)
• +Median 3,25
• +Min., Max. 0,0; 7,0
• +Jegliche frühere Anwendung von Rituximab n (%) 21 (36,2)
• +Anzahl der Patienten, die bei Studienbeginn ausschliesslich stabile Kortikosteroide erhielten n (%) 12 (20,7)
• +Anzahl der Patienten, die bei Studienbeginn keine IST erhalten n (%) 30 (51,7)
• +
• +Abkürzungen: ARR = annualized relapse rate; EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; IST = immunsuppressive Therapie; Max. = maximum; Min. = minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; SD = Standardabweichung (standard deviation).
• +Der primäre Endpunkt der Studie ALXN1210-NMO-307 war die Zeit bis zum ersten in der Studie aufgetretenen Schub, der von einem unabhängigen Entscheidungsgremium bestätigt wurde. Bei den mit Ravulizumab behandelten Patienten wurde während des primären Behandlungszeitraums kein festgestellter Schub in der Studie beobachtet. Alle mit Ravulizumab behandelten Patienten waren während der medianen Nachbeobachtungszeit von 90,93 Wochen schubfrei. Die mit Ravulizumab behandelten Patienten zeigten konsistentes schubfreies Ergebnis hinsichtlich des primären Endpunkts mit oder ohne begleitender IST-Behandlung.
• +Ravulizumab wurde nicht für die Akutbehandlung von Schüben bei NMOSD-Patienten untersucht.
• +
• -Gemäss den Zwischenergebnissen schlossen insgesamt 13 pädiatrische PNH-Patienten die Behandlung mit Ravulizumab während des primären Auswertungszeitraums (26 Wochen) von Studie ALXN1210-PNH-304 ab. Fünf der 13 Patienten waren noch nie mit einem Komplementinhibitor behandelt worden und 8 Patienten erhielten vor Studieneintritt eine Behandlung mit Eculizumab.
• -Die meisten Patienten waren bei der ersten Infusion zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter: 14,4 Jahre), während 2 Patienten unter 12 Jahren (11 Jahre und 9 Jahre alt) waren. Acht der 13 Patienten waren weiblich. Das Durchschnittsgewicht zu Studienbeginn (Baseline) betrug 56 kg, Bereich: 37 bis 72 kg. Tabelle 17 zeigt die Krankheitsvorgeschichte und die Merkmale der in Studie ALXN1210-PNH-304 aufgenommenen pädiatrischen Patienten bei Baseline.
• -Tabelle 17: Krankheitsvorgeschichte und Merkmale bei Baseline (vollständiges Analyseset)
• +Gemäß den Zwischenergebnissen schlossen insgesamt 13 pädiatrische PNH-Patienten die Behandlung mit Ravulizumab während des primären Auswertungszeitraums (26 Wochen) von Studie ALXN1210-PNH-304 ab. Fünf der 13 Patienten waren noch nie mit einem Komplementinhibitor behandelt worden und 8 Patienten erhielten vor Studieneintritt eine Behandlung mit Eculizumab.
• +Die meisten Patienten waren bei der ersten Infusion zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter: 14,4 Jahre), während 2 Patienten unter 12 Jahren (11 Jahre und 9 Jahre alt) waren. Acht der 13 Patienten waren weiblich. Das Durchschnittsgewicht zu Studienbeginn (Baseline) betrug 56 kg, Bereich: 37 bis 72 kg. Tabelle 18 zeigt die Krankheitsvorgeschichte und die Merkmale der in Studie ALXN1210-PNH-304 aufgenommenen pädiatrischen Patienten bei Baseline.
• +Tabelle 18: Krankheitsvorgeschichte und Merkmale bei Baseline (vollständiges Analyseset)
• -Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongrösse (%) (N = 4) (N = 6)
• +Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongröße (%) (N = 4) (N = 6)
• -Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongrösse (%)
• +Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongröße (%)
• -Das auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsschema von Ravulizumab bewirkte eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung des terminalen Komplementsystems während des gesamten 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, unabhängig davon, ob sie mit Eculizumab vorbehandelt worden waren oder nicht. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung wurden sofort nach der ersten Dosis therapeutische Steady-State-Serumkonzentrationen von Ravulizumab erreicht und über den gesamten 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung in beiden Kohorten aufrechterhalten. In der Studie traten keine Durchbruchhämolyse-Ereignisse auf und bei keinem Patienten lagen die Konzentrationen von freiem C5-Protein nach der Baseline über 0,5 µg/ml. Die mittlere prozentuale Veränderung des LDH-Wertes gegenüber Baseline betrug -47,91 % an Tag 183 in der Kohorte ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und blieb in der Kohorte mit Eculizumab-Vorbehandlung während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung stabil. Sechzig Prozent (3/5) der Patienten ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und 75 % (6/8) der Patienten mit Eculizumab-Vorbehandlung erreichten bis Woche 26 eine Hämoglobinstabilisierung. Eine Transfusionsvermeidung wurde von 84,6 % (11/13) der Patienten während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilungszeitraums erreicht.
• -Diese Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 18 unten zusammengestellt.
• -Tabelle 18: Zwischenergebnisse für die Wirksamkeit in der klinischen Studie an pädiatrischen Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304) - 26-wöchiger Zeitraum für die Erstbeurteilung
• +Das auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsschema von Ravulizumab bewirkte eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung des terminalen Komplementsystems während des gesamten 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, unabhängig davon, ob sie mit Eculizumab vorbehandelt worden waren oder nicht. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung wurden sofort nach der ersten Dosis therapeutische Steady-State-Serumkonzentrationen von Ravulizumab erreicht und über den gesamten 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung in beiden Kohorten aufrechterhalten. In der Studie traten keine Durchbruchhämolyse-Ereignisse auf und bei keinem Patienten lagen die Konzentrationen von freiem C5-Protein nach der Baseline über 0,5 µg/ml. Die mittlere prozentuale Veränderung des LDH-Wertes gegenüber Baseline betrug -47,91 % an Tag 183 in der Kohorte ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und blieb in der Kohorte mit Eculizumab-Vorbehandlung während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung stabil. Sechzig Prozent (3/5) der Patienten ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und 75 % (6/8) der Patienten mit Eculizumab-Vorbehandlung erreichten bis Woche 26 eine Hämoglobinstabilisierung. Eine Transfusionsvermeidung wurde von 84,6 % (11/13) der Patienten während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilungszeitraums erreicht.
• +Diese Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 19 unten zusammengestellt.
• +Tabelle 19: Zwischenergebnisse für die Wirksamkeit in der klinischen Studie an pädiatrischen Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304) - 26-wöchiger Zeitraum für die Erstbeurteilung
• -Atypisches hämolytischurämischen Syndrom (aHUS)
• +Atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS)
• -Tabelle 19 zeigt die Ausgangsmerkmale von pädiatrischen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-312 aufgenommen wurden.
• -Tabelle 19: Demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale in Studie ALXN1210aHUS-312
• +Tabelle 20 zeigt die Ausgangsmerkmale von pädiatrischen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-312 aufgenommen wurden.
• +Tabelle 20: Demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale in Studie ALXN1210aHUS-312
• -Ethniea Ureinwohner Nordamerikas (Indianer) oder Alaskas Asiatisch Schwarz oder Afroamerikaner Weisshäutig Unbekannt n (%) 1 (5,6) 5 (27,8) 3 (16,7) 9 (50,0) 1 (5,6) 0 (0,0) 4 (40,0) 1 (10,0) 5 (50,0) 0 (0,0)
• +Ethniea Ureinwohner Nordamerikas (Indianer) oder Alaskas Asiatisch Schwarz oder Afroamerikaner Weißhäutig Unbekannt n (%) 1 (5,6) 5 (27,8) 3 (16,7) 9 (50,0) 1 (5,6) 0 (0,0) 4 (40,0) 1 (10,0) 5 (50,0) 0 (0,0)
• -Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 14 der 18 nicht vorbehandelten Patienten (77,8 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung festgestellt, wie es in Tabelle 20 gezeigt ist.
• -Tabelle 20: Vollständiges Ansprechen der TMA und Analyse der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-312)
• +Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 14 der 18 nicht vorbehandelten Patienten (77,8 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung festgestellt, wie es in Tabelle 21 gezeigt ist.
• +Tabelle 21: Vollständiges Ansprechen der TMA und Analyse der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-312)
• -a Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) für den Anteil basieren auf der asymptotischen Gaussschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
• +a Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) für den Anteil basieren auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
• -Das vollständige Ansprechen der TMA während des Zeitraums für die Erstbeurteilung wurde in einer medianen Zeitdauer von 30 Tagen (15 bis 97 Tage) erzielt. Bei allen Patienten mit vollständigem Ansprechen der TMA blieb das Ansprechen während des gesamten Zeitraums für die Erstbeurteilung erhalten, wobei kontinuierliche Verbesserungen der Nierenfunktion beobachtet wurden. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung war rasch ein Anstieg der mittleren Thrombozytenzahl mit einer Zunahme von 60,50 × 109/l zu Studienbeginn auf 296,67 × 109/l an Tag 8 zu beobachten, die bei allen anschliessenden Besuchsterminen im Zeitraum für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 296 × 109/l lag.
• +Das vollständige Ansprechen der TMA während des Zeitraums für die Erstbeurteilung wurde in einer medianen Zeitdauer von 30 Tagen (15 bis 97 Tage) erzielt. Bei allen Patienten mit vollständigem Ansprechen der TMA blieb das Ansprechen während des gesamten Zeitraums für die Erstbeurteilung erhalten, wobei kontinuierliche Verbesserungen der Nierenfunktion beobachtet wurden. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung war rasch ein Anstieg der mittleren Thrombozytenzahl mit einer Zunahme von 60,50 × 109/l zu Studienbeginn auf 296,67 × 109/l an Tag 8 zu beobachten, die bei allen anschließenden Besuchsterminen im Zeitraum für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 296 × 109/l lag.
• -Alle 6 Patienten, die bei Eintritt in die Studie dialysepflichtig waren, konnten die Dialysebehandlung absetzen. Bei fünf dieser Patienten war dies bereits spätestens an Tag 43 möglich. Kein Patient begann während der Studie eine Dialysebehandlung. Der grösste Teil der Patientenpopulation (15/17) zeigte eine Besserung der CKD um 1 oder mehrere Stadien bis Tag 183; 14 Patienten zeigten eine Besserung um 2 oder mehr Stadien. Tabelle 21 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse für Studie ALXN1210aHUS-312 zusammen.
• -Tabelle 21: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse von Studie ALXN1210aHUS-312
• +Alle 6 Patienten, die bei Eintritt in die Studie dialysepflichtig waren, konnten die Dialysebehandlung absetzen. Bei fünf dieser Patienten war dies bereits spätestens an Tag 43 möglich. Kein Patient begann während der Studie eine Dialysebehandlung. Der größte Teil der Patientenpopulation (15/17) zeigte eine Besserung der CKD um 1 oder mehrere Stadien bis Tag 183; 14 Patienten zeigten eine Besserung um 2 oder mehr Stadien. Tabelle 22 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse für Studie ALXN1210aHUS-312 zusammen.
• +Tabelle 22: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse von Studie ALXN1210aHUS-312
• -a Verbesserung schliesst Patienten mit Stadium 1 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Besserung möglich ist; bVerschlechterung schliesst Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• +a Verbesserung schließt Patienten mit Stadium 1 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Besserung möglich ist; bVerschlechterung schließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
• -Das mittlere (Standardabweichung [SD]) zentrale Volumen und Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten mit PNH und aHUS sowie bei erwachsenen Patienten mit gMG ist in Tabelle 22 gezeigt.
• +Das mittlere (Standardabweichung [SD]) zentrale Volumen und Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH und aHUS sowie bei erwachsenen Patienten mit gMG und NMOSD ist in Tabelle 23 dargestellt.
• -Die Mittelwerte (SD) für die terminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit PNH, erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS und erwachsenen Patienten mit gMG sind in Tabelle 22 zusammengestellt.
• -Tabelle 22: Parameter für das geschätzte zentrale Volumen sowie für die Verteilung, Biotransformation und Elimination nach Behandlung mit Ravulizumab
• - Erwachsene und pädiatrische Patienten mit PNH Erwachsene und pädiatrische Patienten mit aHUS Erwachsene Patienten mit gMG
• -Geschätztes zentrales Volumen (Liter) Mittelwert (SD) Erwachsene: 3,44 (0,65) Kinder und Jugendliche: 2,87 (0,60) Erwachsene: 3,25 (0,61) Kinder und Jugendliche: 1,14 (0,51) 3,42 (0,756)
• -Verteilungsvolumen im Steady State (Liter) Mittelwert (SD) 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16)
• -Terminale Eliminations-Halbwertszeit (Tage) Mittelwert (SD) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36)
• -Clearance (Liter/Tag) Mittelwert (SD) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02)
• +Die Mittelwerte (SD) für die terminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH oder aHUS und erwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD sind in Tabelle 23 dargestellt.
• +Tabelle 23: Parameter für das geschätzte zentrale Volumen sowie für die Verteilung, Biotransformation und Elimination nach Behandlung mit Ravulizumab
• + Erwachsene und pädiatrische Patienten mit PNH Erwachsene und pädiatrische Patienten mit aHUS Erwachsene Patienten mit gMG Erwachsene Patienten mit NMOSD
• +Geschätztes zentrales Volumen (Liter) Mittelwert (SD) Erwachsene: 3,44 (0,65) Kinder und Jugendliche: 2,87 (0,60) Erwachsene: 3,25 (0,61) Kinder und Jugendliche: 1,14 (0,51) 3,42 (0,756) 2,91 (0,571)
• +Verteilungsvolumen im Steady State (Liter) Mittelwert (SD) 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16) 4,77 (0,819)
• +Terminale Eliminations-Halbwertszeit (Tage) Mittelwert (SD) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36) 64,3 (11,0)
• +Clearance (Liter/Tag) Mittelwert (SD) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02) 0,05 (0,016)
• -Abkürzungen: aHUS = atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom; gMG = generalisierte Myasthenie gravis; PNH = paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie; SD = Standardabweichung.
• +Abkürzungen: aHUS = atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom; gMG = generalisierte Myasthenie gravis; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; PNH = paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie; SD = Standardabweichung.
• -Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariable bei Patienten mit PNH, aHUS und gMG, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit bei schwereren Patienten führt. Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 angegeben.
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH, aHUS oder gMG jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.
• -Die Pharmakokinetik von Ravulizumab wurde bei aHUS-Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsbeeinträchtigungen, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, untersucht. In diesen Subpopulationen von Patienten, darunter auch Patienten mit Proteinurie, wurden keine Unterschiede in Bezug auf die pharmakokinetischen Parameter festgestellt.
• +Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariable bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit bei schwereren Patienten führt. Die körpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 angegeben.
• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumab festgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.
• +Die Pharmakokinetik von Ravulizumab wurde bei aHUS-Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsbeeinträchtigungen, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, untersucht. In diesen Subpopulationen von Patienten, darunter auch Patienten mit Proteinurie, wurden keine Unterschiede in Bezug auf die pharmakokinetischen Parameter festgestellt.
• -Tabelle 23: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml
• +Tabelle 24: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml
• -≥ 40 bis < 60 2400 24 24 48
• -≥ 60 bis < 100 2700 27 27 54
• -≥ 100 3000 30 30 60
• +≥ 40 bis < 60 2.400 24 24 48
• +≥ 60 bis < 100 2.700 27 27 54
• +≥ 100 3.000 30 30 60
• -Tabelle 24: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml
• +Tabelle 25: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml
• -≥ 40 bis < 60 3000 30 30 60
• -≥ 60 bis < 100 3300 33 33 66
• -≥ 100 3600 36 36 72
• +≥ 40 bis < 60 3.000 30 30 60
• +≥ 60 bis < 100 3.300 33 33 66
• +≥ 100 3.600 36 36 72
• -Tabelle 25: Referenztabelle für die Ergänzungsdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Tabelle 26: Referenztabelle für die Ergänzungsdosis von Ultomiris 300 mg/3 ml und 1.100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Tabelle 26: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml
• +Tabelle 27: Referenztabelle zur Verabreichung der Initialdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml
• -≥ 40 bis < 60 2400 240 240 480
• -≥ 60 bis < 100 2700 270 270 540
• -≥ 100 3000 300 300 600
• +≥ 40 bis < 60 2.400 240 240 480
• +≥ 60 bis < 100 2.700 270 270 540
• +≥ 100 3.000 300 300 600
• -Tabelle 27: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml
• +Tabelle 28: Referenztabelle zur Verabreichung der Erhaltungsdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml
• -≥ 40 bis < 60 3000 300 300 600
• -≥ 60 bis < 100 3300 330 330 660
• -≥ 100 3600 360 360 720
• +≥ 40 bis < 60 3.000 300 300 600
• +≥ 60 bis < 100 3.300 330 330 660
• +≥ 100 3.600 360 360 720
• -Tabelle 28: Referenztabelle für die Ergänzungsdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Tabelle 29: Referenztabelle für die Ergänzungsdosis von Ultomiris 300 mg/30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Dezember 2022
• +April 2023