• -Die am häufigsten beobachteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schmerzen (24% vs. 22% unter Placebo), Verhärtung (17% vs. 13% unter Placebo) und Erythem (16% vs. 12% unter Placebo). Alle lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorübergehend und überwiegend schwach bis mässig ausgeprägt. Schmerzen, Verhärtung und Erythem wurden meist unmittelbar nach der Injektion beobachtet, während Juckreiz (2%) und Ausschlag innerhalb eines medianen Zeitraums von 24 bzw. 48 Stunden auftraten. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle klangen zumeist innerhalb weniger Stunden oder Tage ab. Die Reaktionen an der Injektionsstelle erforderten kein Absetzen des Arzneimittels.
• +Die am häufigsten beobachteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schmerzen (24 % vs. 22 % unter Placebo), Verhärtung (17 % vs. 13 % unter Placebo) und Erythem (16 % vs. 12 % unter Placebo). Alle lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorübergehend und überwiegend schwach bis mässig ausgeprägt. Schmerzen, Verhärtung und Erythem wurden meist unmittelbar nach der Injektion beobachtet, während Juckreiz (2 %) und Ausschlag innerhalb eines medianen Zeitraums von 24 bzw. 48 Stunden auftraten. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle klangen zumeist innerhalb weniger Stunden oder Tage ab. Die Reaktionen an der Injektionsstelle erforderten kein Absetzen des Arzneimittels.
• -Sehr häufig: Schmerzen (24%), Verhärtungen (17%), Erythem (16%).
• +Sehr häufig: Schmerzen (24 %), Verhärtungen (17 %), Erythem (16 %).
• -In placebokontrollierten Studien entwickelten 0,4% der mit Fremanezumab behandelten Patienten (6 von 1701) Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die Antikörperantworten wiesen einen niedrigen Titer auf. Einer dieser 6 Patienten entwickelte neutralisierende Antikörper. Nach 12-monatiger Behandlung mit Fremanezumab wurden ADA bei 2.3% der Patienten (43 von 1888) nachgewiesen, wobei 0.95% der Patienten neutralisierende Antikörper entwickelten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fremanezumab wurden von der ADA-Entwicklung nicht beeinträchtigt.
• +In placebokontrollierten Studien entwickelten 0,4 % der mit Fremanezumab behandelten Patienten (6 von 1701) Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die Antikörperantworten wiesen einen niedrigen Titer auf. Einer dieser 6 Patienten entwickelte neutralisierende Antikörper. Nach 12-monatiger Behandlung mit Fremanezumab wurden ADA bei 2.3 % der Patienten (43 von 1888) nachgewiesen, wobei 0.95 % der Patienten neutralisierende Antikörper entwickelten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fremanezumab wurden von der ADA-Entwicklung nicht beeinträchtigt.
• -ATC-Code N02CD03
• +ATC-Code
• +N02CD03
• -Die Wirksamkeit von Fremanezumab bei episodischer Migräne wurde in einer randomisierten, multizentrischen, 12wöchigen placebokontrollierten doppelblinden Studie (Studie 1) untersucht. Erwachsene mit einer Vorgeschichte episodischer Migräne (weniger als 15 Kopfschmerztage pro Monat) wurden in die Studie eingeschlossen. Insgesamt wurden 875 Patienten (742 Frauen, 133 Männer) einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt: 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n = 291), 225 mg Fremanezumab einmal pro Monat (monatlich, n = 290) oder monatliche Verabreichung von Placebo (n = 294) als subkutane Injektion. Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar. Die Patienten hatten ein medianes Alter von 42 Jahren (Altersbereich: 18 bis 70 Jahre), 85% waren weiblich, 80% waren heller Hautfarbe. Die mittlere Migränehäufigkeit zu Studienbeginn betrug ca. 9 Migränetage pro Monat. Die Patienten durften während der Studie Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen anwenden. Eine Untergruppe von Patienten (21%) durfte zudem eine übliche präventive Begleitmedikation anwenden (Betablocker, Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 19% der Patienten in der Vergangenheit Topiramat eingenommen.
• +Die Wirksamkeit von Fremanezumab bei episodischer Migräne wurde in einer randomisierten, multizentrischen, 12wöchigen placebokontrollierten doppelblinden Studie (Studie 1) untersucht. Erwachsene mit einer Vorgeschichte episodischer Migräne (weniger als 15 Kopfschmerztage pro Monat) wurden in die Studie eingeschlossen. Insgesamt wurden 875 Patienten (742 Frauen, 133 Männer) einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt: 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n = 291), 225 mg Fremanezumab einmal pro Monat (monatlich, n = 290) oder monatliche Verabreichung von Placebo (n = 294) als subkutane Injektion. Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar. Die Patienten hatten ein medianes Alter von 42 Jahren (Altersbereich: 18 bis 70 Jahre), 85 % waren weiblich, 80 % waren heller Hautfarbe. Die mittlere Migränehäufigkeit zu Studienbeginn betrug ca. 9 Migränetage pro Monat. Die Patienten durften während der Studie Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen anwenden. Eine Untergruppe von Patienten (21 %) durfte zudem eine übliche präventive Begleitmedikation anwenden (Betablocker, Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 19 % der Patienten in der Vergangenheit Topiramat eingenommen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Migränetagen während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Wichtigste sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert (Responderrate von 50%) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Migränetagen während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Wichtigste sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50 %igen Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert (Responderrate von 50 %) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert.
• -MMD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -2,2 (-2,68, -1,71) -3,4 (-3,94, -2,96) -3,7 (-4,15, -3,18)
• -TD (95%-KI)b - -1,2 (-1,74, -0,69) -1,4 (-1,96, -0,90)
• +MMD
• +Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -2,2 (-2,68, -1,71) -3,4 (-3,94, -2,96) -3,7 (-4,15, -3,18)
• +TD (95 %-KI)b - -1,2 (-1,74, -0,69) -1,4 (-1,96, -0,90)
• -MHD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -1,5 (-1,88, -1,06) -3,0 (-3,39, -2,55) -2,9 (-3,34, -2,51)
• -TD (95%-KI)b - -1,5 (-1,95, -1,02) -1,5 (-1,92, -0,99)
• +MHD
• +Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -1,5 (-1,88, -1,06) -3,0 (-3,39, -2,55) -2,9 (-3,34, -2,51)
• +TD (95 %-KI)b - -1,5 (-1,95, -1,02) -1,5 (-1,92, -0,99)
• -50%-Responder Rate MMD
• -Prozentualer Anteil [%] 27,9% 44,4% 47,7%
• +50 %-Responder Rate MMD
• +Prozentualer Anteil [%] 27,9 % 44,4 % 47,7 %
• -MAHMD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -1,6 (-2,04, -1,20) -2,9 (-3,34, -2,48) -3,0 (-3,41, -2,56)
• -TD (95%-KI)b - -1,3 (-1,73, -0,78) -1,3 (-1,81, 0,86)
• +MAHMD
• +Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -1,6 (-2,04, -1,20) -2,9 (-3,34, -2,48) -3,0 (-3,41, -2,56)
• +TD (95 %-KI)b - -1,3 (-1,73, -0,78) -1,3 (-1,81, 0,86)
• -Bei Patienten mit einer weiteren Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,8 Tage (95%-KI: -2,95, -0,55) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,21, -0,86).
• -Bei Patienten, die zuvor Topiramat eingenommen hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,3 Tage (95%-KI: -3,64, -1,00) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,4 Tage (95%-KI: -3,61, -1,13).
• +Bei Patienten mit einer weiteren Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,8 Tage (95 %-KI: -2,95, -0,55) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,0 Tage (95 %-KI: -3,21, -0,86).
• +Bei Patienten, die zuvor Topiramat eingenommen hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,3 Tage (95 %-KI: -3,64, -1,00) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,4 Tage (95 %-KI: -3,61, -1,13).
• -Fremanezumab wurde bei chronischer Migräne in einer randomisierten, multizentrischen, 12-wöchigen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie (Studie 2) untersucht. Die Studienpopulation umfasste Erwachsene mit einer Vorgeschichte chronischer Migräne (mindestens 15 Kopfschmerztage pro Monat). Insgesamt wurden 1130 Patienten (991 Frauen, 139 Männer) randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt: 675 mg Fremanezumab als Anfangsdosis gefolgt von 225 mg Fremanezumab einmal pro Monat (monatlich, n = 379), 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n = 376) oder monatliche Gabe von Placebo (n = 375) als subkutane Injektion. Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar. Die Patienten wiesen ein medianes Alter von 41 Jahren (Altersbereich: 18 bis 70 Jahre) auf, 88% waren weiblich, 79% waren heller Hautfarbe. Die mittlere Kopfschmerzhäufigkeit zu Studienbeginn betrug ca. 21 Kopfschmerztage pro Monat (von denen 13 Kopfschmerztage mindestens einen mässigen Schweregrad aufwiesen). Die Patienten durften während der Studie Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen anwenden. Eine Untergruppe von Patienten (21%) durfte zudem eine verbreitete präventive Begleitmedikation anwenden (Betablocker, Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 30% der Patienten zuvor Topiramat und 15% Onabotulinumtoxin A angewendet. Insgesamt 1034 Patienten schlossen den 12-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum ab.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad im 12-wöchigen Behandlungszeitraum gegenüber dem Ausgangswert. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad (Responderrate von 50%) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Behandlungsschema mit Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Dieser Effekt trat bereits im ersten Behandlungsmonat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 2).
• +Fremanezumab wurde bei chronischer Migräne in einer randomisierten, multizentrischen, 12-wöchigen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie (Studie 2) untersucht. Die Studienpopulation umfasste Erwachsene mit einer Vorgeschichte chronischer Migräne (mindestens 15 Kopfschmerztage pro Monat). Insgesamt wurden 1130 Patienten (991 Frauen, 139 Männer) randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt: 675 mg Fremanezumab als Anfangsdosis gefolgt von 225 mg Fremanezumab einmal pro Monat (monatlich, n = 379), 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n = 376) oder monatliche Gabe von Placebo (n = 375) als subkutane Injektion. Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar. Die Patienten wiesen ein medianes Alter von 41 Jahren (Altersbereich: 18 bis 70 Jahre) auf, 88 % waren weiblich, 79 % waren heller Hautfarbe. Die mittlere Kopfschmerzhäufigkeit zu Studienbeginn betrug ca. 21 Kopfschmerztage pro Monat (von denen 13 Kopfschmerztage mindestens einen mässigen Schweregrad aufwiesen). Die Patienten durften während der Studie Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen anwenden. Eine Untergruppe von Patienten (21 %) durfte zudem eine verbreitete präventive Begleitmedikation anwenden (Betablocker, Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 30 % der Patienten zuvor Topiramat und 15 % Onabotulinumtoxin A angewendet. Insgesamt 1034 Patienten schlossen den 12-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum ab.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad im 12-wöchigen Behandlungszeitraum gegenüber dem Ausgangswert. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50 %igen Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad (Responderrate von 50 %) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Behandlungsschema mit Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Dieser Effekt trat bereits im ersten Behandlungsmonat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 2).
• -MHD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -2,5 (-3,06, -1,85) -4,3 (-4,87, -3,66) -4,6 (-5,16, -3,97)
• -TD (95%-KI)b - -1,8 (-2,45, -1,13) -2,1 (-2,77, -1,46)
• +MHD
• +Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -2,5 (-3,06, -1,85) -4,3 (-4,87, -3,66) -4,6 (-5,16, -3,97)
• +TD (95 %-KI)b - -1,8 (-2,45, -1,13) -2,1 (-2,77, -1,46)
• -MMD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -3,2 (-3,86, -2,47) -4,9 (-5,59, -4,20) -5,0 (-5,70, -4,33)
• -TD (95%-KI)b - -1,7 (-2,44, -0,92) -1,9 (-2,61, -1,09)
• +MMD
• +Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -3,2 (-3,86, -2,47) -4,9 (-5,59, -4,20) -5,0 (-5,70, -4,33)
• +TD (95 %-KI)b - -1,7 (-2,44, -0,92) -1,9 (-2,61, -1,09)
• -50%-Responder Rate MHD
• -Prozentualer Anteil [%] 18,1% 37,6% 40,8%
• +50 %-Responder Rate MHD
• +Prozentualer Anteil [%] 18,1 % 37,6 % 40,8 %
• -MAHMD
• -Mittlere Veränderunga (95%-KI) -1,9 (-2,48, -1,28) -3,7 (-4,25, -3,06) -4,2 (-4,79, -3,61)
• -TD (95%-KI)b - -1,7 (-2,40, -1,09) -2,3 (-2,95, -1,64)
• +MAHMD
• +Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -1,9 (-2,48, -1,28) -3,7 (-4,25, -3,06) -4,2 (-4,79, -3,61)
• +TD (95 %-KI)b - -1,7 (-2,40, -1,09) -2,3 (-2,95, -1,64)
• -Bei Patienten mit genau einer Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -2,66, 0,03) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,27, -0,67).
• -Bei Patienten, die zuvor Topiramat angewendet hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,88, -1,51) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,9 Tage (95%-KI: -4,10, -1,78). Bei Patienten, die zuvor mit Onabotulinumtoxin A behandelt wurden, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -3,01, -0,37) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,84, -0,22).
• -Etwa 52% der Patienten in der Studie zeigten eine übermässige Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen. Der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo betrug bei diesen Patienten -2,2 Tage (95%-KI: -3,14, -1,22) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,71, -1,78).
• +Bei Patienten mit genau einer Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95 %-KI: -2,66, 0,03) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95 %-KI: -3,27, -0,67).
• +Bei Patienten, die zuvor Topiramat angewendet hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,7 Tage (95 %-KI: -3,88, -1,51) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,9 Tage (95 %-KI: -4,10, -1,78). Bei Patienten, die zuvor mit Onabotulinumtoxin A behandelt wurden, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95 %-KI: -3,01, -0,37) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95 %-KI: -3,84, -0,22).
• +Etwa 52 % der Patienten in der Studie zeigten eine übermässige Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen. Der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo betrug bei diesen Patienten -2,2 Tage (95 %-KI: -3,14, -1,22) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,7 Tage (95 %-KI: -3,71, -1,78).
• -Für alle Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne in der Langzeitstudie (Studie 3), in der die Patienten Fremanezumab 225 mg monatlich bzw. 675 mg vierteljährlich erhielten, konnte die Wirksamkeit über bis zu 12 zusätzliche Monate aufrechterhalten werden. Insgesamt 79% der Patienten schlossen den 12-monatigen Behandlungszeitraum von Studie 3 ab. Die gepoolten Daten der beiden Behandlungsschemata zeigten nach 15 Monaten eine Reduktion der monatlichen Migränetage um 6,6 gegenüber den Ausgangswerten von Studie 1 und Studie 2. Insgesamt 61% der Patienten, die Studie 3 abgeschlossen hatten, erreichten im letzten Studienmonat ein Ansprechen von 50%. Während der 15-monatigen kombinierten Behandlungsphase wurden keine Sicherheitssignale festgestellt.
• +Für alle Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne in der Langzeitstudie (Studie 3), in der die Patienten Fremanezumab 225 mg monatlich bzw. 675 mg vierteljährlich erhielten, konnte die Wirksamkeit über bis zu 12 zusätzliche Monate aufrechterhalten werden. Insgesamt 79 % der Patienten schlossen den 12-monatigen Behandlungszeitraum von Studie 3 ab. Die gepoolten Daten der beiden Behandlungsschemata zeigten nach 15 Monaten eine Reduktion der monatlichen Migränetage um 6,6 gegenüber den Ausgangswerten von Studie 1 und Studie 2. Insgesamt 61 % der Patienten, die Studie 3 abgeschlossen hatten, erreichten im letzten Studienmonat ein Ansprechen von 50 %. Während der 15-monatigen kombinierten Behandlungsphase wurden keine Sicherheitssignale festgestellt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Migränetagen während des 12 wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraums. Wichtigste sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 50%, die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad gegenüber dem Ausgangswert sowie die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung eines Akut-Kopfschmerzmedikaments gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Dosierungsschema von Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse der Studie 4 decken sich demnach mit den Hauptergebnissen der vorhergehenden Wirksamkeitsstudien und zeigen zudem eine Wirksamkeit bei schwer behandelbarer Migräne, einschliesslich einer mittleren Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD, monthly migraine days) von 3,7 (95% KI: 4,38; 3,05) bei vierteljährlicher Anwendung von Fremanezumab und 4,1 (95% KI: 4,73; 3,41) bei monatlicher Anwendung von Fremanezumab gegenüber 0,6 (95% KI: 1,25; 0,07) bei mit Placebo behandelten Patienten. Während des 12 wöchigen Behandlungszeitraums erreichten 34% der vierteljährlich mit Fremanezumab behandelten Patienten und 34% der monatlich mit Fremanezumab behandelten Patienten mindestens eine 50%ige Reduktion der MMD, verglichen mit 9% der mit Placebo behandelten Patienten (p < 0,0001). Dieser Effekt trat bereits im ersten Monat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten. Während des 6 monatigen Behandlungszeitraums wurden keine Sicherheitssignale festgestellt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Migränetagen während des 12 wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraums. Wichtigste sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 50 %, die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad gegenüber dem Ausgangswert sowie die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung eines Akut-Kopfschmerzmedikaments gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Dosierungsschema von Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse der Studie 4 decken sich demnach mit den Hauptergebnissen der vorhergehenden Wirksamkeitsstudien und zeigen zudem eine Wirksamkeit bei schwer behandelbarer Migräne, einschliesslich einer mittleren Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD, monthly migraine days) von 3,7 (95 % KI: 4,38; 3,05) bei vierteljährlicher Anwendung von Fremanezumab und 4,1 (95 % KI: 4,73; 3,41) bei monatlicher Anwendung von Fremanezumab gegenüber 0,6 (95 % KI: 1,25; 0,07) bei mit Placebo behandelten Patienten. Während des 12 wöchigen Behandlungszeitraums erreichten 34 % der vierteljährlich mit Fremanezumab behandelten Patienten und 34 % der monatlich mit Fremanezumab behandelten Patienten mindestens eine 50 %ige Reduktion der MMD, verglichen mit 9 % der mit Placebo behandelten Patienten (p < 0,0001). Dieser Effekt trat bereits im ersten Monat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten. Während des 6 monatigen Behandlungszeitraums wurden keine Sicherheitssignale festgestellt.
• -Nach subkutaner Einmalgabe von 225 mg und 675 mg Fremanezumab betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen der Maximalkonzentrationen (tmax) bei gesunden Probanden 5 bis 7 Tage. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fremanezumab nach subkutaner Verabreichung von 225 mg und 900 mg an gesunde Probanden betrug 55% (±SD von 23%) bis 66% (±SD von 26%). Auf der Grundlage der Populationspharmakokinetik wurde eine Dosisproportionalität zwischen 225 mg und 675 mg festgestellt. Der Steady-State wurde bei den Behandlungsschemata mit monatlicher Verabreichung von 225 mg und vierteljährlicher Gabe von 675 mg nach ungefähr 168 Tagen (ca. 6 Monaten) erreicht. Das mediane Akkumulationsverhältnis bei einmal monatlicher und einmal vierteljährlicher Verabreichung beträgt ungefähr 2,4 bzw. 1,2.
• +Nach subkutaner Einmalgabe von 225 mg und 675 mg Fremanezumab betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen der Maximalkonzentrationen (tmax) bei gesunden Probanden 5 bis 7 Tage. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fremanezumab nach subkutaner Verabreichung von 225 mg und 900 mg an gesunde Probanden betrug 55 % (±SD von 23 %) bis 66 % (±SD von 26 %). Auf der Grundlage der Populationspharmakokinetik wurde eine Dosisproportionalität zwischen 225 mg und 675 mg festgestellt. Der Steady-State wurde bei den Behandlungsschemata mit monatlicher Verabreichung von 225 mg und vierteljährlicher Gabe von 675 mg nach ungefähr 168 Tagen (ca. 6 Monaten) erreicht. Das mediane Akkumulationsverhältnis bei einmal monatlicher und einmal vierteljährlicher Verabreichung beträgt ungefähr 2,4 bzw. 1,2.
• -Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66% (± SD von 26%) für die Patientenpopulation betrug das Verteilungsvolumen für einen typischen Patienten nach subkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab 3,6 l (VK 35,1%).
• +Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66 % (± SD von 26 %) für die Patientenpopulation betrug das Verteilungsvolumen für einen typischen Patienten nach subkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab 3,6 l (VK 35,1 %).
• -Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66% (± SD von 26%) für die Patientenpopulation lag die zentrale Clearance für einen typischen Patienten nach subkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab bei 0,09 l/Tag (VK 23,4%). Die gebildeten kleinen Peptide und Aminosäuren können im Körper zur de-novo-Synthese von Proteinen wiederverwendet oder über die Nieren ausgeschieden werden. Die Halbwertszeit von Fremanezumab, geschätzt anhand der pharmakokinetischen Populationsanalyse, beträgt 30 Tage.
• +Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66 % (± SD von 26 %) für die Patientenpopulation lag die zentrale Clearance für einen typischen Patienten nach subkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab bei 0,09 l/Tag (VK 23,4 %). Die gebildeten kleinen Peptide und Aminosäuren können im Körper zur de-novo-Synthese von Proteinen wiederverwendet oder über die Nieren ausgeschieden werden. Die Halbwertszeit von Fremanezumab, geschätzt anhand der pharmakokinetischen Populationsanalyse, beträgt 30 Tage.
• -AJOVY kann ungekühlt bis zu 24 Stunden vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahrt werden. AJOVY ist zu entsorgen, wenn es nicht innerhalb von 24 Stunden nach der Entnahme aus dem Kühlschrank angewendet wird.
• +AJOVY kann ungekühlt bis zu 7 Tage lang vor Licht geschützt und bei einer Temperatur von bis zu 30°C aufbewahrt werden. AJOVY ist zu entsorgen, wenn es nicht innerhalb von 7 Tagen nach der Entnahme aus dem Kühlschrank angewendet wird. Nach Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht wieder im Kühlschrank lagern.
• -März 2021.
• -Interne Versionsnummer: 4.2
• +Juli 2021.
• +Interne Versionsnummer: 5.1