• -Überempfindlichkeit
• -Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria und Schwellungen wurden mit Fremanezumab gelegentlich berichtet. Die meisten Reaktionen traten innerhalb von Stunden bis zu einem Monat nach der Verabreichung auf und waren leicht bis mittelschwer, manche führten jedoch zu einem Absetzen oder erforderten eine Kortikosteroidbehandlung. Bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion ist das Absetzen der Gabe von AJOVY in Erwägung zu ziehen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
• -
• +Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Anaphylaktische Reaktionen sind mit Fremanezumab selten berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Reaktionen sind innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung aufgetreten, allerdings waren einige Reaktionen verzögert. Patienten sollten über die Symptome in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen gewarnt werden. Falls eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, soll eine geeignete Therapie eingeleitet und die Behandlung mit Fremanezumab nicht fortgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Natrium
• +
• -Die am häufigsten beobachteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schmerzen (24 % vs. 22 % unter Placebo), Verhärtung (17 % vs. 13 % unter Placebo) und Erythem (16 % vs. 12 % unter Placebo). Alle lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorübergehend und überwiegend schwach bis mässig ausgeprägt. Schmerzen, Verhärtung und Erythem wurden meist unmittelbar nach der Injektion beobachtet, während Juckreiz (2 %) und Ausschlag innerhalb eines medianen Zeitraums von 24 bzw. 48 Stunden auftraten. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle klangen zumeist innerhalb weniger Stunden oder Tage ab. Die Reaktionen an der Injektionsstelle erforderten kein Absetzen des Arzneimittels.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• +Die am häufigsten beobachteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schmerzen (24% vs. 22% unter Placebo), Verhärtung (17% vs. 13% unter Placebo) und Erythem (16 % vs. 12 % unter Placebo). Alle lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorübergehend und überwiegend schwach bis mässig ausgeprägt. Schmerzen, Verhärtung und Erythem wurden meist unmittelbar nach der Injektion beobachtet, während Juckreiz (2%) und Ausschlag innerhalb eines medianen Zeitraums von 24 bzw. 48 Stunden auftraten. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle klangen zumeist innerhalb weniger Stunden oder Tage ab. Die Reaktionen an der Injektionsstelle erforderten kein Absetzen des Arzneimittels.
• +Auflistung der in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichteten
• +Nebenwirkungen
• +Selten: Anaphylaktische Reaktion (nach Markteinführung berichtet).
• +
• -Sehr häufig: Schmerzen (24 %), Verhärtungen (17 %), Erythem (16 %).
• +Sehr häufig: Schmerzen (24%), Verhärtungen (17%), Erythem (16%).
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Anaphylaktische Reaktionen sind selten berichtet worden. Diese Reaktionen traten meistens innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung auf; einige Reaktionen waren jedoch verzögert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -In placebokontrollierten Studien entwickelten 0,4 % der mit Fremanezumab behandelten Patienten (6 von 1701) Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die Antikörperantworten wiesen einen niedrigen Titer auf. Einer dieser 6 Patienten entwickelte neutralisierende Antikörper. Nach 12-monatiger Behandlung mit Fremanezumab wurden ADA bei 2.3 % der Patienten (43 von 1888) nachgewiesen, wobei 0.95 % der Patienten neutralisierende Antikörper entwickelten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fremanezumab wurden von der ADA-Entwicklung nicht beeinträchtigt.
• +In placebokontrollierten Studien entwickelten 0,4% der mit Fremanezumab behandelten Patienten (6 von 1701) Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die Antikörperantworten wiesen einen niedrigen Titer auf. Einer dieser 6 Patienten entwickelte neutralisierende Antikörper. Nach 12-monatiger Behandlung mit Fremanezumab wurden ADA bei 2.3% der Patienten (43 von 1888) nachgewiesen, wobei 0.95% der Patienten neutralisierende Antikörper entwickelten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fremanezumab wurden von der ADA-Entwicklung nicht beeinträchtigt.
• -ATC-Code
• -N02CD03
• +ATC-Code N02CD03
• -Die Wirksamkeit von Fremanezumab wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase III an erwachsenen Patienten mit episodischer (Studie 1) und chronischer (Studie 2) Migräne untersucht. Die rekrutierten Patienten wiesen eine mindestens 12monatige Vorgeschichte von Migräne (mit und ohne Aura) gemäss den Diagnosekriterien der International Classification of Headache Disorders (ICHD-III) auf. Ältere Patienten (>70 Jahre), Patienten, die an mehr als 4 Tagen pro Monat Opioide oder Barbiturate anwendeten, sowie Patienten mit Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Insult oder thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte waren ausgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit von Fremanezumab wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase III an erwachsenen Patienten mit episodischer (Studie 1) und chronischer (Studie 2) Migräne untersucht. Die rekrutierten Patienten wiesen eine mindestens 12monatige Vorgeschichte von Migräne (mit und ohne Aura) gemäss den Diagnosekriterien der International Classification of Headache Disorders (ICHD-III) auf. Ältere Patienten (> 70 Jahre), Patienten, die an mehr als 4 Tagen pro Monat Opioide oder Barbiturate anwendeten, sowie Patienten mit Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Insult oder thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte waren ausgeschlossen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Migränetagen während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Wichtigste sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50 %igen Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert (Responderrate von 50 %) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Migränetagen während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Wichtigste sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert (Responderrate von 50 %) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert.
• -Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -2,2 (-2,68, -1,71) -3,4 (-3,94, -2,96) -3,7 (-4,15, -3,18)
• -TD (95 %-KI)b - -1,2 (-1,74, -0,69) -1,4 (-1,96, -0,90)
• +Mittlere Veränderunga (95%-KI) -2,2 (-2,68, -1,71) -3,4 (-3,94, -2,96) -3,7 (-4,15, -3,18)
• +TD (95%-KI)b - -1,2 (-1,74, -0,69) -1,4 (-1,96, -0,90)
• -Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -1,5 (-1,88, -1,06) -3,0 (-3,39, -2,55) -2,9 (-3,34, -2,51)
• -TD (95 %-KI)b - -1,5 (-1,95, -1,02) -1,5 (-1,92, -0,99)
• +Mittlere Veränderunga (95%-KI) -1,5 (-1,88, -1,06) -3,0 (-3,39, -2,55) -2,9 (-3,34, -2,51)
• +TD (95%-KI)b - -1,5 (-1,95, -1,02) -1,5 (-1,92, -0,99)
• -50 %-Responder Rate MMD
• +50%-Responder Rate MMD
• -Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -1,6 (-2,04, -1,20) -2,9 (-3,34, -2,48) -3,0 (-3,41, -2,56)
• -TD (95 %-KI)b - -1,3 (-1,73, -0,78) -1,3 (-1,81, 0,86)
• +Mittlere Veränderunga (95%-KI) -1,6 (-2,04, -1,20) -2,9 (-3,34, -2,48) -3,0 (-3,41, -2,56)
• +TD (95%-KI)b - -1,3 (-1,73, -0,78) -1,3 (-1,81, 0,86)
• -Bei Patienten mit einer weiteren Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,8 Tage (95 %-KI: -2,95, -0,55) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,0 Tage (95 %-KI: -3,21, -0,86).
• -Bei Patienten, die zuvor Topiramat eingenommen hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,3 Tage (95 %-KI: -3,64, -1,00) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,4 Tage (95 %-KI: -3,61, -1,13).
• +Bei Patienten mit einer weiteren Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,8 Tage (95%-KI: -2,95, -0,55) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,21, -0,86).
• +Bei Patienten, die zuvor Topiramat eingenommen hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,3 Tage (95%-KI: -3,64, -1,00) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,4 Tage (95%-KI: -3,61, -1,13).
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad im 12-wöchigen Behandlungszeitraum gegenüber dem Ausgangswert. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50 %igen Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad (Responderrate von 50 %) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Behandlungsschema mit Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Dieser Effekt trat bereits im ersten Behandlungsmonat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 2).
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad im 12-wöchigen Behandlungszeitraum gegenüber dem Ausgangswert. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad (Responderrate von 50 %) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Behandlungsschema mit Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Dieser Effekt trat bereits im ersten Behandlungsmonat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 2).
• -Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -2,5 (-3,06, -1,85) -4,3 (-4,87, -3,66) -4,6 (-5,16, -3,97)
• -TD (95 %-KI)b - -1,8 (-2,45, -1,13) -2,1 (-2,77, -1,46)
• +Mittlere Veränderunga (95%-KI) -2,5 (-3,06, -1,85) -4,3 (-4,87, -3,66) -4,6 (-5,16, -3,97)
• +TD (95%-KI)b - -1,8 (-2,45, -1,13) -2,1 (-2,77, -1,46)
• -Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -3,2 (-3,86, -2,47) -4,9 (-5,59, -4,20) -5,0 (-5,70, -4,33)
• -TD (95 %-KI)b - -1,7 (-2,44, -0,92) -1,9 (-2,61, -1,09)
• +Mittlere Veränderunga (95%-KI) -3,2 (-3,86, -2,47) -4,9 (-5,59, -4,20) -5,0 (-5,70, -4,33)
• +TD (95%-KI)b - -1,7 (-2,44, -0,92) -1,9 (-2,61, -1,09)
• -50 %-Responder Rate MHD
• +50%-Responder Rate MHD
• -Mittlere Veränderunga (95 %-KI) -1,9 (-2,48, -1,28) -3,7 (-4,25, -3,06) -4,2 (-4,79, -3,61)
• -TD (95 %-KI)b - -1,7 (-2,40, -1,09) -2,3 (-2,95, -1,64)
• +Mittlere Veränderunga (95%-KI) -1,9 (-2,48, -1,28) -3,7 (-4,25, -3,06) -4,2 (-4,79, -3,61)
• +TD (95%-KI)b - -1,7 (-2,40, -1,09) -2,3 (-2,95, -1,64)
• -Bei Patienten mit genau einer Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95 %-KI: -2,66, 0,03) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95 %-KI: -3,27, -0,67).
• -Bei Patienten, die zuvor Topiramat angewendet hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,7 Tage (95 %-KI: -3,88, -1,51) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,9 Tage (95 %-KI: -4,10, -1,78). Bei Patienten, die zuvor mit Onabotulinumtoxin A behandelt wurden, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95 %-KI: -3,01, -0,37) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95 %-KI: -3,84, -0,22).
• -Etwa 52 % der Patienten in der Studie zeigten eine übermässige Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen. Der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo betrug bei diesen Patienten -2,2 Tage (95 %-KI: -3,14, -1,22) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,7 Tage (95 %-KI: -3,71, -1,78).
• +Bei Patienten mit genau einer Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -2,66, 0,03) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,27, -0,67).
• +Bei Patienten, die zuvor Topiramat angewendet hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,88, -1,51) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,9 Tage (95%-KI: -4,10, -1,78). Bei Patienten, die zuvor mit Onabotulinumtoxin A behandelt wurden, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -3,01, -0,37) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,84, -0,22).
• +Etwa 52 % der Patienten in der Studie zeigten eine übermässige Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen. Der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo betrug bei diesen Patienten -2,2 Tage (95%-KI: -3,14, -1,22) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,71, -1,78).
• -Nach subkutaner Einmalgabe von 225 mg und 675 mg Fremanezumab betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen der Maximalkonzentrationen (tmax) bei gesunden Probanden 5 bis 7 Tage. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fremanezumab nach subkutaner Verabreichung von 225 mg und 900 mg an gesunde Probanden betrug 55 % (±SD von 23 %) bis 66 % (±SD von 26 %). Auf der Grundlage der Populationspharmakokinetik wurde eine Dosisproportionalität zwischen 225 mg und 675 mg festgestellt. Der Steady-State wurde bei den Behandlungsschemata mit monatlicher Verabreichung von 225 mg und vierteljährlicher Gabe von 675 mg nach ungefähr 168 Tagen (ca. 6 Monaten) erreicht. Das mediane Akkumulationsverhältnis bei einmal monatlicher und einmal vierteljährlicher Verabreichung beträgt ungefähr 2,4 bzw. 1,2.
• +Nach subkutaner Einmalgabe von 225 mg und 675 mg Fremanezumab betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen der Maximalkonzentrationen (tmax) bei gesunden Probanden 5 bis 7 Tage. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fremanezumab nach subkutaner Verabreichung von 225 mg und 900 mg an gesunde Probanden betrug 55% (±SD von 23%) bis 66 % (±SD von 26%). Auf der Grundlage der Populationspharmakokinetik wurde eine Dosisproportionalität zwischen 225 mg und 675 mg festgestellt. Der Steady-State wurde bei den Behandlungsschemata mit monatlicher Verabreichung von 225 mg und vierteljährlicher Gabe von 675 mg nach ungefähr 168 Tagen (ca. 6 Monaten) erreicht. Das mediane Akkumulationsverhältnis bei einmal monatlicher und einmal vierteljährlicher Verabreichung beträgt ungefähr 2,4 bzw. 1,2.
• -Juli 2021.
• -Interne Versionsnummer: 5.1
• +März 2022.
• +Interne Versionsnummer: 6.2