• -Wirkstoffe: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), Lamivudin
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, Mannitol, Povidon K29/32, Natriumstearylfumarat
• -Filmüberzug: Hypromellose (E464), Macrogol, Titandioxid (E171)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium) und 300 mg Lamivudin.
• -
• +Wirkstoffe
• +Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), Lamivudin.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, Mannitol, Povidon K29/32, Natriumstearylfumarat.
• +Filmüberzug: Hypromellose (E464), Macrogol, Titandioxid (E171).
• +
• +
• -Dovato ist eine Fixkombinationstablette und sollte nicht an Patienten verschrieben werden, bei denen Dosisanpassungen erforderlich sind, zum Beispiel Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min.
• +Dovato ist eine Fixkombinationstablette und sollte nicht an Patienten verschrieben werden, bei denen Dosisanpassungen erforderlich sind, zum Beispiel Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 30 ml/min.
• -Während für Dolutegravir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die Dosis von Lamivudin aufgrund der verminderten Clearance reduziert werden. Daher wird Dovato bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht empfohlen (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
• +Während für Dolutegravir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die Dosis von Lamivudin aufgrund der verminderten Clearance reduziert werden. Daher wird Dovato bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min ist die Lamivudin-Exposition signifikant erhöht (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
• -Dovato ist kontraindiziert in der Kombination mit Dofetilid oder Pilsicainid.
• +Dovato darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind, wie z.B. Dofetilid, Pilsicainid oder Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin); (siehe Interaktionen).
• +Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Dovato mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei <1% der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.
• +Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäss Lamivudin Fachinformation indiziert. Da diese mit Dovato nicht erreicht werden kann, sollte Dovato abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.
• -Dovato sollte nicht bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Therapie mit Dovato ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Dovato einnehmen, sollte empfohlen werden, während der gesamten Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung zu betreiben. Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Dovato eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht (siehe Schwangerschaft).
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Dovato sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen und bei denen während der Einnahme von Dovato eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollten die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Dovato gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Behandlung mit der Patientin besprochen werden (siehe Schwangerschaft).
• -Die empfohlene Dosis Dolutegravir beträgt 50 mg zweimal täglich bei Koadministration mit Rifampicin, Carbamazepin, Etravirin (ohne geboostete Proteaseinhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir, (siehe Interaktionen).
• +Die empfohlene Dosis Dolutegravir beträgt 50 mg zweimal täglich bei Koadministration mit Rifampicin, Carbamazepin, Etravirin (ohne geboostete Proteaseinhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir (siehe Interaktionen).
• -In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo erhöht Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen mit OCT2- oder MATE1-abhängiger Elimination (Dofetilid, Pilsicainid oder Metformin) (siehe Tabelle 1).
• +In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo erhöht Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen mit OCT2- oder MATE1-abhängiger Elimination (z.B. Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] oder Metformin) (siehe Tabelle 1).
• +Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin) Fampridin ↑ Die Koadministration von Dolutegravir hat das Potenzial, Krampfanfälle zu verursachen durch eine erhöhte Fampridin-Plasma-Konzentration via Hemmung des OCT2-Transporters; die Koadministration ist nicht untersucht worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Dovato und Fampridin ist kontraindiziert.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Dovato sollte nicht bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn einer Behandlung mit Dovato ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Dovato einnehmen, sollten während der gesamten Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung betreiben. Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Dovato eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Dovato sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte der Wechsel zu einer geeigneten alternativen Behandlungsoption in Betracht gezogen werden und die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Dovato gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Behandlung mit der Patientin besprochen werden. Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Dovato eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollen die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Dovato gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Therapie mit der Patientin besprochen werden. Zu den in Betracht zu ziehenden Faktoren sollten die Durchführbarkeit des Wechsels, die Verträglichkeit, die Fähigkeit, die Virusunterdrückung aufrechtzuerhalten, das tatsächliche Gestationsalter, das Risiko der Übertragung auf den Säugling und die verfügbaren Daten über das potenzielle Risiko von Neuralrohrdefekten und anderen Schwangerschaftsausgängen für Dolutegravir und alternative antiretrovirale Arzneimittel gehören.
• -In einer vorläufigen Analyse einer laufenden Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurden bis Mai 2018 4 Fälle von Neuralrohrdefekten bei 426 Säuglingen (Inzidenz 0.9%), deren Mütter zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhalten haben, berichtet. Keines der Neugeborenen von 2824 Frauen in der gleichen Studie, die während der Schwangerschaft mit einer Dolutegravir-Behandlung begonnen hatten, wies einen Neuralrohrdefekt auf. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir wurde nicht nachgewiesen. Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (zum Zeitpunkt des Verschlusses der Neuralrohre) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• +In einer Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurde eine numerisch höhere Rate von Neuralrohrdefekten bei Exposition mit Dolutegravir im Vergleich zu Nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Behandlungen zum Zeitpunkt der Konzeption festgestellt, jedoch war der Unterschied statistisch nicht signifikant. 7 Fälle von Neuralrohrdefekten bei 3'591 Geburten (Inzidenz 0.19%; 95%-CI: 0.09%; 0.40%) bei Müttern, die zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhielten, wurden berichtet. Bei 19'361 Geburten von Müttern mit Nicht-Dolutegravir-haltiger Behandlung ab dem Zeitpunkt Konzeption wurde dieser Defekt in 21 Fällen (0.11%; 95%-CI: 0.07%; 0.17%) beobachtet (Prävalenzunterschied 0.09%; 95% KI -0.03%; 0.30%). Bei Müttern ohne HIV Infektion trat der Defekt bei 87 von 119'630 Geburten (0.07%) auf.
• +In derselben Studie wurde bei Frauen, die eine Dolutegravir-Therapie während der Schwangerschaft starteten, kein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte festgestellt. Bei 2 von 4'448 Geburten (0.04%) von Müttern, die während der Schwangerschaft eine Dolutegravir-haltige Therapie starteten, lag ein Neuralrohrdefekt beim Neugeborenen vor. Bei Müttern, die während der Schwangerschaft eine Nicht-Dolutegravir-haltige Therapie starteten, trat dieser Defekt in 5 von 6'748 Geburten (0.07%) auf.
• +Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir ist nicht nachgewiesen. Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da die meisten Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (ungefähr 6 Wochen nach der letzten Menstruation) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• +Aus Analysen anderer Datenquellen wie dem Antiretroviralen Schwangerschaftsregister (APR) , klinischen Studien und Post-Marketing-Daten liegen bislang keine ausreichenden Datenmengen vor, um Aussagen zum Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir zu treffen.
• +In mehr als 1'000 Ergebnissen zur Exposition von Schwangeren im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel war kein erhöhtes Risiko unerwünschter Geburtsergebnisse festzustellen.
• +
• -1 Laktatazidose (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)2 Akutes Leberversagen wurde unter einem Dolutegravir-haltigen Regime berichtet. Die Rolle von Dolutegravir in diesen Fällen ist nicht geklärt.
• +1 Laktatazidose (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
• +2 Akutes Leberversagen wurde unter einem Dolutegravir-haltigen Regime berichtet. Die Rolle von Dolutegravir in diesen Fällen ist nicht geklärt.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• +Pharmakodynamik
• -Rekombinante klinische Isolate: Die Wirksamkeit von Dolutegravir wurde für 705 Raltegravir-resistente rekombinante Isolate aus der klinischen Praxis gemessen; 93,9% (662/705) der Isolate wiesen einen Dolutegravir-Fold-Change von ≤10 auf und 1,8% von >25 auf. Y143- und N155-Mutanten zeigten mittlere FCs von 1,2 bzw. 1,5, während bei Q148+1-Mutanten und Q148+(≥2)-Mutanten die durchschnittlichen FCs 4,8 bzw. 6.0 betrugen.
• -Dovato sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis erforderlich ist.
• -Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind.
• -Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Dolutegravir nicht untersucht.
• +Dovato sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis erforderlich ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollten daher die separaten Präparate mit den einzelnen Wirkstoffen verwendet werden.
• +Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Dolutegravir nicht untersucht.
• -Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen bei Expositionen, die etwa dem 20- bis 17-Fachen der klinischen Plasmaspiegel entsprachen.
• +Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen bei Expositionen, die etwa dem 17- bis 20-Fachen der klinischen Plasmaspiegel entsprachen.
• -Lagerungshinweis
• +Besondere Lagerungshinweise
• -April 2020.
• +Juni 2021