• -Wirkstoff: Treprostinil (als Treprostinil-Natrium).
• -Hilfsstoffe: Natriumcitrat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsäure, Natriumhydroxid, Metacresol, Wasser für Injektionszwecke.
• +Wirkstoffe
• +Treprostinil (als Treprostinil-Natrium).
• +Hilfsstoffe
• +Natriumcitrat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsäure, Natriumhydroxid, Metacresol, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionslösung zur subkutanen oder intravenösen Verabreichung:
• -Durchstechflaschen mit 1 mg Treprostinil/ml; 2.5 mg Treprostinil/ml; 5 mg Treprostinil/ml; 10 mg Treprostinil/ml
• -Treprostinil OrPha wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion verabreicht. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.
• +Die Behandlung mit Treprostinil OrPha wird im Spital unter ärztlicher Überwachung begonnen. Treprostinil OrPha wird als subkutane oder intravenöse Dauerinfusion appliziert. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.
• +Therapieeinleitung
• +
• -Dosisanpassungen
• +Dosisanpassung/Titration
• +Übliche Dosierung
• -Berechnung der notwendigen Menge Treprostinil OrPha, die mit ausreichend Verdünnungsmittel (steriles Wasser ad inject. oder 0.9% NaCl-Lösung für Infusionen) verdünnt werden muss:
• +Berechnung der notwendigen Menge Treprostinil OrPha, die mit ausreichend Verdünnungsmittel (steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% NaCl-Lösung für Infusionen) verdünnt werden muss:
• -Die berechnete Menge Treprostinil OrPha wird in das Reservoir gegeben und mit genügend sterilem Wasser oder 0.9% NaCl-Lösung verdünnt.
• -Anwendung
• -Die Behandlung mit Treprostinil OrPha wird im Spital unter ärztlicher Überwachung begonnen. Treprostinil OrPha wird als subkutane oder intravenöse Dauerinfusion appliziert.
• +Die berechnete Menge Treprostinil OrPha wird in das Reservoir gegeben und mit genügend sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% NaCl-Lösung verdünnt.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderater Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Milde bis moderate Leberfunktionsstörungen reduzieren die Plasma Clearance von Treprostinil um bis zu 80% verglichen mit gesunden Probanden. Deshalb sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Treprostinil OrPha nur mit Vorsicht angewendet und der Patient engmaschig bezüglich Nebenwirkungen aufgrund erhöhtem Treprostinil OrPha überwacht werden (vgl. Pharmakokinetik).
• +Die initiale Treprostinil OrPha-Dosis sollte auf 0.625 ng/kg/min reduziert werden und die Dosiserhöhung sollte vorsichtig vorgenommen werden.
• +In Patienten mit schwerer Leberstörung liegen keine Erfahrungen vor.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurden keine Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da Treprostinil und seine Metaboliten primär über die Harnwege ausgeschieden werden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig behandelt werden. Bei diesen Patienten sollte die Dosiserhöhung noch vorsichtiger vorgenommen werden (vgl. Pharmakokinetik).
• +Anwendung bei Patienten mit Übergewicht
• +Patienten mit Übergewicht (BMI >30 kg/m²) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil.
• +Ältere Patienten
• +Es liegen keine ausreichenden Daten für ältere Patienten (≥65 Jahre) vor. Bei älteren Patienten sollte die Dosierung aufgrund der erhöhten Häufigkeit einer eingeschränkten hepatischen, renalen oder kardialen Funktion sowie von Begleiterkrankungen oder –medikation mit Vorsicht gewählt werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es liegen zu wenige Daten über Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren vor, um zu entscheiden, ob die Erwachsenen-Dosierung bei dieser Patientengruppe angewendet werden kann.
• +Art der Anwendung
• +Treprostinil OrPha wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion verabreicht. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Anwendung bei Leberfunktionsstörungen
• -Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderater Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Milde bis moderate Leberfunktionsstörungen reduzieren die Plasma Clearance von Treprostinil um bis zu 80% verglichen mit gesunden Probanden. Deshalb sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Treprostinil OrPha nur mit Vorsicht angewendet und der Patient engmaschig bezüglich Nebenwirkungen aufgrund erhöhtem Treprostinil OrPha überwacht werden (vgl. Pharmakokinetik).
• -Die initiale Treprostinil OrPha-Dosis sollte auf 0.625 ng/kg/min reduziert werden und die Dosiserhöhung sollte vorsichtig vorgenommen werden.
• -In Patienten mit schwerer Leberstörung liegen keine Erfahrungen vor.
• -Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da Treprostinil und seine Metaboliten primär über die Harnwege ausgeschieden werden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig behandelt werden. Bei diesen Patienten sollte die Dosiserhöhung noch vorsichtiger vorgenommen werden (vgl. Pharmakokinetik).
• -Anwendung bei Übergewicht
• -Patienten mit Übergewicht (BMI >30 kg/m²) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil (vgl. Pharmakokinetik).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine ausreichenden Daten für ältere Patienten (≥65 Jahre) vor. Bei älteren Patienten sollte die Dosierung aufgrund der erhöhten Häufigkeit einer eingeschränkten hepatischen, renalen oder kardialen Funktion sowie von Begleiterkrankungen oder –medikation mit Vorsicht gewählt werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen zu wenige Daten über Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren vor, um zu entscheiden, ob die Erwachsenen-Dosierung bei dieser Patientengruppe angewendet werden kann.
• -Wie mit jedem stark wirksamen Vasodilatator kann ein plötzlicher Therapieabbruch oder ein starke Reduktion der Dosierung eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bewirken, und sollte deshalb vermieden werden.
• +Wie mit jedem stark wirksamen Vasodilatator kann ein plötzlicher Therapieabbruch oder eine starke Reduktion der Dosierung eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bewirken, und sollte deshalb vermieden werden.
• -Treprostinil OrPha enthält max. 39,1 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche, entsprechend 1.96% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Treprostinil OrPha enthält max. 39,1 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche, entsprechend 1.96% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Das muss bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät in Betracht gezogen werden.
• +In klinischen Studien wurde Treprostinil OrPha gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet: Antikoagulanzien, Diuretika, Herzglykoside, Calciumantagonisten, Analgetika, Antipyretika, nicht-steroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und andere.
• -In klinischen Studien wurde Treprostinil OrPha gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet: Antikoagulanzien, Diuretika, Herzglykoside, Calciumantagonisten, Analgetika, Antipyretika, nicht-steroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und andere.
• -
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In-vivo-Daten
• +Acetaminophen: Interaktionsstudien wurden mit Acetaminophen (4 g/Tag) bei gesunden Probanden durchgeführt. Acetaminophen zeigte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Treprostinil. Aufgrund von in-vitro-Untersuchungen mit Lebermikrosomen sind auch keine Interaktionen mit Phenprocoumon zu erwarten.
• +Furosemid: Bei Patienten, die Furosemid erhielten, war die Plasma-Clearance reduziert. Möglicherweise besteht eine Interaktion zwischen Treprostinil und Furosemid, da beide Substanzen während der Metabolisierung an der Carboxylat-Gruppe glukuronisiert werden.
• +Bosentan: In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Bosentan (250 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Bosentan zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Bosentan verändert werden.
• +Sildenafil: In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Sildenafil (60 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Sildenafil zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Sildenafil verändert werden.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +
• -Interaktionsstudien wurden mit Acetaminophen (4 g/Tag) bei gesunden Probanden durchgeführt. Acetaminophen zeigte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Treprostinil. Aufgrund von in-vitro-Untersuchungen mit Lebermikrosomen sind auch keine Interaktionen mit Phenprocoumon zu erwarten.
• -Bei Patienten, die Furosemid erhielten, war die Plasma-Clearance reduziert. Möglicherweise besteht eine Interaktion zwischen Treprostinil und Furosemid, da beide Substanzen während der Metabolisierung an der Carboxylat-Gruppe glukuronisiert werden.
• -Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminduktoren/-inhibitoren
• -Gemfibrozil: Pharmakokinetische Studien am Menschen mit oralem Treprostinil Diolamin zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung des Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminhibitors Gemfibrozil die Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber Treprostinil verdoppelt. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch CYP2C8-Inhibitoren verändert werden. Wird ein CYP2C8-Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Trimethoprim und Deferasirox) im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.
• +Enzyminduktoren
• -Bosentan
• -In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Bosentan (250 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Bosentan zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Bosentan verändert werden.
• -Sildenafil
• -In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Sildenafil (60 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Sildenafil zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Sildenafil verändert werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -In Kaninchen fand man in den Föten unter maternaler Toxizität (bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min) eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Sonst wurden keine adversen Effekte in reproduktionstoxikologischen Studien festgestellt.
• -
• +Enzyminhibitoren
• +Gemfibrozil: Pharmakokinetische Studien am Menschen mit oralem Treprostinil Diolamin zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung des Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminhibitors Gemfibrozil die Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber Treprostinil verdoppelt. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch CYP2C8-Inhibitoren verändert werden. Wird ein CYP2C8-Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Trimethoprim und Deferasirox) im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +In Kaninchen fand man in den Föten unter maternaler Toxizität (bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min) eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Sonst wurden keine adversen Effekte in reproduktionstoxikologischen Studien festgestellt (siehe Präklinische Daten).
• +Stillzeit
• +
• -Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: „Sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1000), „selten“ (<1/1000, ≥1/10‘000), „sehr selten“ (<1/10‘000).
• +Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
• +„sehr häufig“ (≥1/10)
• +„häufig“ (<1/10, ≥1/100)
• +„gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1000)
• +„selten“ (<1/1000, ≥1/10‘000)
• +„sehr selten“ (<1/10‘000)
• +„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Nicht bekannt: Thrombozytopenie.
• +Nicht bekannt: Thrombozytopenie.
• -Häufig: Schwindel.
• +Häufig: Schwindel.
• -Häufig: Hypotonie, Blutungsereignis§.
• -Nicht bekannt: Thrombophlebitis*.
• +Häufig: Hypotonie, Blutungsereignis§.
• +Nicht bekannt: Thrombophlebitis*.
• -Häufig: Pruritus.
• -Nicht bekannt: Generalisierte makuläre oder papuläre Ausschläge
• +Häufig: Pruritus.
• +Nicht bekannt: Generalisierte makuläre oder papuläre Ausschläge
• -Häufig: Myalgie, Arthralgie, Gliederschmerzen.
• -Nicht bekannt: Knochenschmerzen.
• +Häufig: Myalgie, Arthralgie, Gliederschmerzen.
• +Nicht bekannt: Knochenschmerzen.
• -Häufig: Ödeme.
• +Häufig: Ödeme.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: B01AC21
• +ATC-Code
• +B01AC21
• -Kinetik in besonderen klinischen Situationen
• -Kinder und Jugendliche: Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, weshalb die Anwendung nicht empfohlen wird.
• -Ältere Patienten: Bei älteren Patienten wurde eine geringe Reduktion der Steady-State-Clearance (ca. 3%) festgestellt, welche jedoch kaum eine Dosisanpassung rechtfertigt.
• -Leberfunktionsstörungen: Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderate Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Die Plasma-Clearance war bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung um bis zu 80% reduziert verglichen mit gesunden Probanden (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Nierenfunktionsstörungen: Es liegen keine speziellen Studien vor. Eine multivariante Analyse zeigte, dass die Plasma-Clearance von Treprostinil mit dem Serum-Kreatinin assoziiert ist.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderate Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Die Plasma-Clearance war bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung um bis zu 80% reduziert verglichen mit gesunden Probanden (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es liegen keine speziellen Studien vor. Eine multivariante Analyse zeigte, dass die Plasma-Clearance von Treprostinil mit dem Serum-Kreatinin assoziiert ist.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten wurde eine geringe Reduktion der Steady-State-Clearance (ca. 3%) festgestellt, welche jedoch kaum eine Dosisanpassung rechtfertigt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, weshalb die Anwendung nicht empfohlen wird.
• +Anwendung bei Patienten mit Übergewicht
• +Patienten mit Übergewicht (BMI >30 kg/m²) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil.
• +
• -Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um die karzinogene Wirkung zu bewerten. Aus den Mutagenitätstests in vitro und in vivo ging weder eine mutagene noch eine klastogene Wirkung von Treprostinil hervor. In Ratten wurden bei Dosen bis zu 900 ng/kg/min und in Kaninchen bis 50 ng/kg/min keine reproduktionstoxikologischen Effekte beobachtet. In Kaninchen fand man bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min und unter maternaler Toxizität eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Die männliche und die weibliche Reproduktionsfähigkeit war in Ratten bei Dosen bis 450 ng/kg/min nicht beeinflusst.
• -In Studien an Ratten und Kaninchen, die über 26 Wochen durchgeführt worden waren, erwies sich Treprostinil in der Dosierung von 450 ng/kg/Min. bzw. 200 ng/kg/Min. als nicht toxisch.
• -
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +In Studien an Ratten und Kaninchen, die über 26 Wochen durchgeführt worden waren, erwies sich Treprostinil in der Dosierung von 450 ng/kg/min bzw. 200 ng/kg/min als nicht toxisch.
• +Mutagenität
• +Aus den Mutagenitätstests in vitro und in vivo ging weder eine mutagene noch eine klastogene Wirkung von Treprostinil hervor.
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um die karzinogene Wirkung zu bewerten.
• +Reproduktionstoxizität
• +In Ratten wurden bei Dosen bis zu 900 ng/kg/min und in Kaninchen bis 50 ng/kg/min keine reproduktionstoxikologischen Effekte beobachtet. In Kaninchen fand man bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min und unter maternaler Toxizität eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Die männliche und die weibliche Reproduktionsfähigkeit war in Ratten bei Dosen bis 450 ng/kg/min nicht beeinflusst.
• -Treprostinil OrPha darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Kompatibilitäten
• -Wasser für Injektionszwecke und 0.9% wässrige NaCl-Lösung.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit Wasser für Injektionszwecke oder mit 0.9% wässriger NaCl-Lösung (siehe Hinweise für die Handhabung).
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Ungeöffnete Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Die Kompatibilität ist in einem Konzentrationsbereich von 0.004 mg/ml bis 0.13 mg/ml belegt.
• +Für die intravenöse Verabreichung muss Treprostinil OrPha mit Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% wässriger NaCl-Lösung verdünnt werden. Die Kompatibilität ist in einem Konzentrationsbereich von 0.004 mg/ml bis 0.13 mg/ml belegt.
• -Januar 2019
• +Juni 2020