• +Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom.
• +Lenalidomid-Teva in Kombination mit Rituximab (Anti-CD20-Antikörper) ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphom (Grad 1-3A) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom
• +·Initiale Therapie: Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason
• +Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1,0 x 109/l und/oder die Thrombozytenzahl <50 x 109/l ist.
• +Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid-Teva beträgt 25 mg oral einmal täglich entweder
• +a.an den Tagen 1-14 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus oder
• +b.an den Tagen 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus.
• +Bortezomib soll als subkutane Injektion (1,3 mg/m2 Körperoberfläche) zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11 jedes 21-Tage- oder 28-Tage-Zyklus gegeben werden.
• +Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt
• +a.20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 oder
• +b.40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 und 9 bis 12 jedes Zyklus.
• +Es werden bis zu acht 21-Tages- oder sechs 28-Tages-Zyklen (24-wöchige initiale Therapie) empfohlen.
• +Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason
• +Bis zu 8 Zyklen Tag (des 21-tätigen Zyklus)
• +1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15-21
• +Lenalidomid-Teva (25 mg) ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
• +Bortezomib (1.3 mg/m2) ● ● ● ●
• +Dexamethason (20 mg) ● ● ● ● ● ● ● ●
• +
• +oder
• +Bis zu 6 Zyklen Tag (des 28-tägigen Zyklus)
• + 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22-28
• +Lenalidomid-Teva (25 mg) ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
• +Bortezomib (1.3 mg/m2) ● ● ● ●
• +Dexamethason (40 mg) ● ● ● ● ● ● ● ●
• +
• +·Fortsetzung der Behandlung bei Patienten, die keine Stammzelltransplantation erhalten: Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung
• +Weiterbehandlung mit 25 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tages-Zyklen in Kombination mit Dexamethason. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tages-Zyklen. Die Behandlung kann bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt werden.
• +·Fortsetzung der Behandlung: Autologe Stammzelltransplantation
• +Bei Patienten, deren Behandlung mit einer autologen Stammzelltransplantation fortgesetzt wird, sollte innerhalb der ersten 4 Zyklen der initialen Therapie eine Mobilisierung der hämatopoietischen Stammzellen erfolgen.
• -Nach autologer Stammzelltransplantation ist die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid-Teva nach angemessener hämatologischer Erholung einzuleiten. Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,0 × 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <75 × 109/l ist.
• +Nach autologer Stammzelltransplantation ist die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid-Teva nach angemessener hämatologischer Erholung einzuleiten. Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,0 x 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <75 x 109/l ist.
• -Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,0 × 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <50 × 109/l ist.
• +Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,0 x 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <50 x 109/l ist.
• -Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,5 × 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <75 × 109/l ist.
• +Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,5 x 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <75 x 109/l ist.
• +Follikuläres Lymphom (FL) in Kombination mit Rituximab (R2 Regime)
• +Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1 x 109/l beträgt und/oder die Thrombozytenzahl <50 x 109/l, sofern dies nicht die Folge einer Infiltration des Knochenmarks durch das Lymphom ist.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Lenalidomid-Teva beträgt 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen für bis zu 12 Behandlungszyklen. Die empfohlene Anfangsdosis von Rituximab beträgt 375 mg/m² intravenös (i.v.) einmal wöchentlich in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus für Zyklen 2 bis einschliesslich 5.
• -Die Dosierung von Lenalidomid-Teva oder anderen Arzneimitteln, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet werden (Dexamethason, Melphalan, Prednison) ist auf der Grundlage von klinischen Befunden und Laborwerten anzupassen.
• +Die Dosierung von Lenalidomid-Teva oder anderen Arzneimitteln, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet werden (Dexamethason, Melphalan, Prednison, Bortezomib, Rituximab) ist auf der Grundlage von klinischen Befunden und Laborwerten anzupassen.
• +Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom
• +Schritte zur Dosisreduktion
• + Lenalidomid
• +Initialdosis 25 mg
• +Dosisstufe -1 20 mg
• +Dosisstufe -2 15 mg
• +Dosisstufe -3 10 mg
• +Dosisstufe -4 5 mg
• +Dosisstufe -5 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 h
• +
• +Thrombozytopenie
• +Veränderung Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise
• +Abfall auf <30 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und wöchentliche Überwachung des vollständigen Blutbildes
• +Wiederanstieg auf ≥50 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1
• +Bei jedem weiteren Abfall unter <30 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥50 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe. Nicht unter 2,5 mg einmal täglich dosieren.
• +
• +Neutropenie
• +Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweise a
• +Erster Abfall auf <0,5 x 109/l oder febrile Neutropenie (Fieber ≥38°C; <1 x 109/l) Wiederanstieg auf ≥1 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und wöchentliche Überwachung des vollständigen Blutbildes Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1
• +Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5 x 109/l oder febrile Neutropenie Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥1 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe. Nicht unter 2,5 mg einmal täglich dosieren.
• +
• +a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.
• +
• -Abfahll auf <0,5× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und wöchentliche Überwachung des vollständigen Blutbildes
• +Abfall auf <0,5× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und wöchentliche Überwachung des vollständigen Blutbildes
• +Follikuläres Lymphom (FL)
• +Schritte zur Dosisreduktion
• + Lenalidomid
• +Initialdosis a 20 mg einmal täglich an den Tagen 1-21 alle 28 Tage
• +Dosisstufe -1 15 mg einmal täglich an den Tagen 1-21 alle 28 Tage
• +Dosisstufe -2 10 mg einmal täglich an den Tagen 1-21 alle 28 Tage
• +Dosisstufe -3 5 mg einmal täglich an den Tagen 1-21 alle 28 Tage
• +Dosisstufe -4b 2.5 mg einmal täglich an den Tagen 1-21 alle 28 Tage oder 5 mg alle 48 Stunden
• +
• +a Für Initialdosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen siehe Abschnitt unten.
• +b Nur für angepasste Initialdosis bei Patienten mit mässiggradiger Niereninsuffizienz.
• +Thrombozytopenie
• +Veränderung Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise
• +Erster Abfall auf <50 x 109/l Lenalidomid-Behandlung unterbrechen und vollständiges Blutbild wöchentlich bestimmen
• +Wiederanstieg auf ≥50 x 109/l Wiederaufnahme von Lenalidomid auf Dosisstufe -1 Tag 1-21 des 28-tägigen Zyklus.)
• +Bei jedem weiteren Abfall <50 x 109/l Lenalidomid-Behandlung unterbrechen und vollständiges Blutbild wöchentlich kontrollieren.
• +Wiederanstieg auf ≥50 x 109/l Wiederaufnahme von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosistufe -2 oder -3 einmal täglich). Nicht niedriger als Dosisstufe -3 dosieren. Wenn die Initialdosis 10 mga war, nicht niedriger als Dosisstufe -4 dosieren.
• +
• +a siehe Abschnitt «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»
• +Neutropenie
• +Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweisea
• +Erster Abfall auf <1,0 x 109/l für mindestens 7 Tage ODER Abfall auf <1,0 x 109/l in Verbindung mit Fieber ≥38,5 °C) ODER Abfall auf <0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolle des vollständigen Blutbildes mindestens alle 7 Tage
• +Wiederanstieg auf ≥1,0 x 109/l Wiederaufnahme von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1)
• +Bei jedem weiteren Abfall auf unter 1,0 x 109/l für mindestens 7 Tage oder einem Abfall auf <1,0 x 109/l verbunden mit Fieber (Körpertemperatur ≥38,5 °C) oder Abfall auf <0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Erstellen eines vollständigen Blutbildes mindestens alle 7 Tage
• +Wiederanstieg auf ≥0,5 x 109/l Wiederaufnahme von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosistufe -2 oder -3). Nicht niedriger als Dosisstufe -3 dosieren. Wenn die Initialdosis 10 mgb war, nicht niedriger als Dosisstufe -4 dosieren.
• +
• +ª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.
• +b siehe Abschnitt «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»
• +
• -Für die Behandlung von MM-Patienten mit Anfangsdosis 25 mg und für MM-Patienten bzw. MDS-Patienten mit Anfangsdosis 10 mg werden zu Beginn und im Verlauf der Therapie bei mässiggradiger (30 ≤ ClCr <50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) oder Niereninsuffizienz im Endstadium folgende Dosisanpassungen empfohlen:
• +Für die Behandlung von MM-Patienten mit Anfangsdosis 25 mg, für Patienten mit follikulärem Lymphom mit Anfangsdosis 20 mg und für MM-Patienten bzw. MDS-Patienten mit Anfangsdosis 10 mg werden zu Beginn und im Verlauf der Therapie bei mässiggradiger (30 ≤ ClCr <50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) oder Niereninsuffizienz im Endstadium folgende Dosisanpassungen empfohlen:
• -Initiale Dosis 25 mg Initiale Dosis 10 mg
• -Normale Nierenfunktion/Milde Niereninsuffizienz (ClCr ≥50 ml/min) 25 mg täglich 10 mg täglich
• -Mässige Niereninsuffizienz (30 ≤ ClCr<50 ml/min) 10 mga täglich 5 mg täglich
• -Schwere Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min, keine Dialyse nötig) 7,5 mg täglich oder 15 mgb alle 48 Stunden 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 Stunden
• -Niereninsuffizienz im Endstadium (ClCr <30 ml/min, Dialyse nötig) 5 mg täglich; An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen 2,5 mg täglich oder 5 mg dreimal wöchentlich; An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen
• +Initiale Dosis 25 mg Initiale Dosis 20 mg Initiale Dosis 10 mg
• +Normale Nierenfunktion/Milde Niereninsuffizienz (ClCr ≥50 ml/min) 25 mg täglich 20 mg täglich 10 mg täglich
• +Mässige Niereninsuffizienz (30 ≤ ClCr<50 ml/min) 10 mga täglich 10 mgc täglich 5 mg täglich
• +Schwere Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min, keine Dialyse nötig) 7,5 mg täglich oder 15 mgb alle 48 Stunden Keine Daten verfügbar 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 Stunden
• +Niereninsuffizienz im Endstadium (ClCr <30 ml/min, Dialyse nötig) 5 mg täglich; An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen Keine Daten verfügbar 2,5 mg täglich oder 5 mg dreimal wöchentlich; An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen
• -Bei der Behandlung von MCL–Patienten wird ein Einfluss der Nierenfunktion auf den Plasmaspiegel der aktiven Substanz Lenalidomid analog zum beobachteten Effekt in MM- und MDS-Patienten erwartet. Eine entsprechende Dosisreduktion sollte in MCL-Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Man beachte, dass bei MCL-Patienten mit Creatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min die Anfangsdosis 10 mg nicht überschritten werden darf.
• +c Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg täglich gesteigert werden, falls der Patient das Medikament verträgt.
• +Bei der Behandlung von MCL–Patienten wird ein Einfluss der Nierenfunktion auf den Plasmaspiegel der aktiven Substanz Lenalidomid analog zum beobachteten Effekt in MM-, MDS- und FL-Patienten erwartet. Eine entsprechende Dosisreduktion sollte in MCL-Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Man beachte, dass bei MCL-Patienten mit Creatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min die Anfangsdosis 10 mg nicht überschritten werden darf.
• +Bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die transplantierbar sind und die Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason einnehmen, sollte die Beurteilung eines vollständigen Blutbildes während des ersten Behandlungszyklus alle 7 Tage (einmal wöchentlich) erfolgen und danach vor Beginn jedes anschliessenden Zyklus. Bei Fortsetzung der Behandlung mit Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason sind monatliche Kontrollen (alle 4 Wochen) erforderlich.
• +Bei Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom, die mit Lenalidomid-Teva und Rituximab behandelt wurden, soll die Überwachung in den ersten 3 Wochen von Zyklus 1 (28 Tage) wöchentlich erfolgen, dann 14-tägig während Zyklus 2 bis einschliesslich 4 und danach zu Beginn jedes anschliessenden Zyklus.
• +
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder anderen Chemotherapien (z.B. Melphalan und Prednison) mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko von VTE ist bei der Erhaltungstherapie im multiplen Myelom nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) sowie bei MDS-, und MCL-Patienten unter Lenalidomid-Monotherapie geringer.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder anderen Chemotherapien (z.B. Melphalan und Prednison) mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko von VTE ist bei der Erhaltungstherapie im multiplen Myelom nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) sowie bei MDS-, MCL-Patienten unter Lenalidomid-Monotherapie und FL-Patienten unter R2-Therapie geringer.
• +Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten, betrug die Häufigkeit von hämatologischen SPMs 0,0% bis 0,8% und die Häufigkeit von soliden SPMs 0,4% bis 4,5%.
• +Bei FL- Patienten, die mit einer Kombination aus Lenalidomid und Rituximab behandelt wurden, betrug die Häufigkeit von hämatologischen SPMs 0,7% und die Häufigkeit von soliden SPMs 1,4%.
• -Die meisten der Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Bei Patienten mit TFR Grad 1 und 2 kann die Behandlung mit Lenalidomid im Ermessen des Arztes ohne Unterbruch oder Modifikation fortgesetzt werden. Zur Behandlung der TFR-Symptome wurden in der klinischen Studie MCL-001 Patienten mit TFR Grad 1 und 2 mit Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika therapiert. Die Entscheidung betreffend therapeutischer Massnahmen sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Lenalidomid auszusetzen, bis sich die TFR auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat. Die Patienten können zur Behandlung der Symptome entsprechend den für TFR Grad 1 und 2 gegebenen Hinweisen therapiert werden.
• +Die TFR-Rate in der Studie NHL-007 lag bei 13,0%, wovon ein Ereignis einem Grad 3 Ereignis entsprach. In der Studie NHL-008 lag die Rate bei 4,0% mit einem schwerwiegenden Ereignis unter den übrigen Grad 1-2 Ereignissen. Die meisten der Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Bei Patienten mit TFR Grad 1 und 2 kann die Behandlung mit Lenalidomid im Ermessen des Arztes ohne Unterbruch oder Modifikation fortgesetzt werden. Zur Behandlung der TFR-Symptome wurden in den klinischen Studien MCL-001, NHL-007 und NHL-008 Patienten mit TFR Grad 1 und 2 mit Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika therapiert. Die Entscheidung betreffend therapeutischer Massnahmen sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Lenalidomid auszusetzen, bis sich die TFR auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat. Die Patienten können zur Behandlung der Symptome entsprechend den für TFR Grad 1 und 2 gegebenen Hinweisen therapiert werden.
• -Da Lenalidomid aktiv tubulär sezerniert wird, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die aktiv tubulär sezerniert werden, möglich.
• -Erfahrungen mit erhöhten Harnsäurewerten sind gering.
• +Da Lenalidomid aktiv tubulär sezerniert wird, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die aktiv tubulär sezerniert werden, möglich. Erfahrungen mit erhöhten Harnsäurewerten sind gering.
• +Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die transplantierbar sind und Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten
• +In den Studien PETHEMA GEM2012 (gepoolte Arm A und B (RVd), n=458) und IFM 2009 (Arm A (RVd), n=356) wurde folgende schwerwiegende unerwünschte Wirkung unter Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason am häufigsten (≥5%) beobachtet:
• +·Pneumonie (5,9%) in PETHEMA GEM2012.
• +In der PETHEMA GEM2012 Studie waren die unter Lenalidomid in Kombination mit subkutanem Bortezomib und Dexamethason am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen periphere Neuropathie (35,2%), Neutropenie (31,9%) und Thrombozytopenie (25,3%).
• +In der IFM 2009 Studie waren die unter Lenalidomid in Kombination mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen periphere Neuropathie (54,8%) und Lymphopenie (52,2%).
• +Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden
• +In der Studie SWOG S0777 (Arm B (RVd), n=262) waren die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason häufiger (≥5%) als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason beobachtet wurden:
• +·Hypotonie (6,5%), Lungeninfektion (5,7%), Dehydratation (5,0%).
• +Unerwünschte Wirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason häufiger beobachtet wurden als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason waren Fatigue (73,7%), periphere Neuropathie (71,8%), Thrombozytopenie (57,6%), Obstipation (56,1%) und Hypokalzämie (50,0%).
• +
• -Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischem Syndrom und Mantelzell-Lymphom beobachtet wurden, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Follikuläres Lymphom (FL)
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom basiert auf Daten von 146 Patienten aus der Studie NHL-007 und 177 Patienten aus der Studie NHL-008.
• +Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren: febrile Neutropenie (2,7%), Lungenembolie (2,7%) und Pneumonie (2,7%).
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Rituximab Gruppe waren Neutropenie (58,2%), Diarrhoe (30,8%), Leukopenie (28,8%), Obstipation (21,9%), Husten (21,9%) und Müdigkeit (21,9%).
• +Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischem Syndrom, Mantelzell-Lymphom und follikulärem Lymphom beobachtet wurden, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Sehr häufig: Hypokalzämie (50,0%), verminderter Appetit (34,4%), Hyponatriämie (30,5%), Hypokaliämie (29,0%), Dehydration (16,4%), Gewichtsabnahme (13,5%), Hyperglykämie (11,7%),Hypoglykämie (10,7%).
• +Sehr häufig: Hypokalzämie (50,0%), verminderter Appetit (34,4%), Hyponatriämie (30,5%), Hypokaliämie (29,0%), Dehydration (16,4%), Gewichtsabnahme (13,5%), Hyperglykämie (11,7%), Hypoglykämie (10,7%).
• +Die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab erhöht beim follikulären Lymphom die NK-vermittelte, die antikörperabhängige und zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), die Bildung von Immunsynapsen und die direkte Apoptose, was zu einer erhöhten Antitumoraktivität der Kombination im Vergleich zu Monotherapien führt.
• +Klinische Erfahrung mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die transplantierbar sind
• +Die Wirksamkeit (gemäss Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group, IMWG) und Sicherheit von Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (RVd) wurde in zwei multizentrischen klinischen Studien der Phase 3 bewertet: PETHEMA GEM2012 und IFM 2009.
• +PETHEMA GEM2012
• +Bei der PETHEMA GEM2012 Studie handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, offene Multizenterstudie der Phase 3, in der 2 vor Transplantation verabreichte Konditionierungsregime (Busulfan-Melphalan und MEL200) bei Patienten, die RVd als initiale Therapie erhalten hatten, miteinander verglichen wurden. RVd wurde in sechs 4-wöchigen Zyklen (24 Wochen) gegeben. Die Patienten erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21, subkutanes Bortezomib 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1-4, 9-12 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Im Anschluss an die initiale Therapie erhielten die Patienten entweder ein Konditionierungsregime mit Busulfan-Melphalan oder mit MEL200 (1:1 Randomisierung) und eine ASZT. Ausserdem erhielten die Patienten zwei zusätzliche Behandlungszyklen (8 Wochen) mit RVd im Anschluss an die ASZT. In die Studie wurden insgesamt 458 Patienten aufgenommen.
• +In der PETHEMA GEM2012 Studie betrug am Ende der initialen Therapie mit RVd die ≥ VGPR-Rate 67%, die CR-Rate 33% und 47% (217/458) der Studienteilnehmer waren MRD-negativ. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 64% (196/305) MRD-negativ (10-4 Sensitivität). Die ≥ VGPR-Rate nach der Transplantation betrug 75%, die CR-Rate 44% und 59% (287/458) der Studienteilnehmer waren MRD-negativ. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 79% (271/344) MRD-negativ (10-4 Sensitivität).
• +IFM 2009
• +Die IFM 2009 Studie war eine randomisierte, kontrollierte, offene Multizenterstudie der Phase 3 zum Vergleich von RVd mit und ohne ASZT als initiale Therapie bei transplantierbaren Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom. Die Patienten erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-14, intravenöses Bortezomib 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 20 mg/Tag oral an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der sich wiederholenden 21-Tages-Zyklen. RVd wurde als acht 3-wöchige Zyklen (24 Wochen) ohne unmittelbare ASZT (Arm A) oder als drei 3-wöchige Zyklen (9 Wochen) vor der ASZT (Arm B) gegeben. Die Patienten in Arm B erhielten ausserdem zwei zusätzliche 3-wöchige Zyklen von RVd nach der ASZT. In die Studie wurden insgesamt 700 Patienten aufgenommen.
• +In der IFM 2009 Studie lag die ≥ VGPR-Rate am Ende der initialen Therapie bei 68% und die CR-Rate bei 31%. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 57% (136/237) MRD-negativ (10-4 Sensitivität).
• +Klinische Erfahrung mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind
• +Die SWOG S0777 Studie bewertete die zusätzliche Anwendung von Bortezomib zu einer Basisbehandlung mit Lenalidomid und Dexamethason als initiale Therapie, gefolgt von einer Weiterbehandlung mit Rd bis zur Progression der Erkrankung bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom, denen keine Stammzelltransplantation unmittelbar bevorstand.
• +Die Patienten im Behandlungsarm mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-14, intravenöses Bortezomib 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 20 mg/Tag oral an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der sich wiederholenden 21-Tage-Zyklen für bis zu acht 21 Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten im Behandlungsarm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 und Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu sechs 21 Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten in beiden Behandlungsarmen nahmen kontinuierlich das Rd-Schema ein: Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 und Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Es war vorgesehen, die Behandlung bis zur Progression der Erkrankung fortzusetzen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Es wurden insgesamt 523 Patienten in die Studie aufgenommen, davon wurden 263 auf RVd randomisiert und 260 auf Rd. Die demographischen Daten und die krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale der Patienten waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgewogen.
• +Die Ergebnisse für das PFS (IRAC-Prüfung, EMA-Zensurregeln), mit Datenstichtag 01. Dezember 2016 und einem medianen Verlaufsbeobachtungszeitraum der überlebenden Studienteilnehmer von 60,6 Monaten, zeigten eine 24%ige Reduktion des Risikos für eine Progression der Erkrankung oder Tod zugunsten von RVd (HR = 0,76; 95% KI 0,62; 0,94). Das mediane Gesamt-PFS betrug 41,7 Monate (95% KI 33,1; 51,5) im RVd-Arm versus 29,7 Monate (95% KI 24,2; 37,8) im Rd-Arm.
• +Bei den Teilnehmern im RVd-Arm wurde eine 28%ige Reduktion des Risikos für Tod im Vergleich zum Rd-Arm beobachtet (HR = 0,72; 95% KI = 0,56 bis 0,94). Das mediane OS lag bei insgesamt 89,1 Monaten (95% KI 76,1; nicht beurteilbar) im RVd-Arm, verglichen mit 67,2 Monaten (95% KI 58,4; 90,8) im Rd-Arm. Ebenso war die ≥ VGPR-Rate im RVd-Arm (58%) höher als im Rd-Arm (32%).
• +Klinische Erfahrungen beim follikulären Lymphom
• +NHL-007
• +Bei der Studie CC-5013-NHL-007 (AUGMENT) handelt es sich um eine Phase 3, multizentrische, doppelblinde, randomisierte Studie. Untersucht wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab (R2) versus Rituximab plus Placebo bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem indolentem Lymphom.
• +Insgesamt 358 Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit FL von Grad 1, 2 oder 3A (N = 295) oder histologisch gesichertem Marginalzellen-Lymphom (MZL) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Die Patienten waren zuvor mit mindestens einer systemischen Chemotherapie, Immuntherapie oder Immun-Chemotherapie behandelt worden. Die Patienten mussten mindestens 2 vorherige Dosen Rituximab erhalten haben und durften nicht Rituximab-refraktär sein.
• +Lenalidomid wurde in einer oralen Dosis von 20 mg einmal täglich an den ersten 21 Tagen der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen gegeben und zwar über 12 Zyklen oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität. Die Dosis Rituximab betrug 375 mg/m2 einmal wöchentlich in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes 28-tätigen Zyklus ab Zyklus 2 bis einschliesslich Zyklus 5.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Das mediane progessionsfreie Überleben (PFS) war im R2-Arm bei Patienten mit FL signifikant länger (39,4 Monate; 95% KI 25,1; NE) als im Kontrollarm (13,8 Monate; 95% KI: 11,2; 16,0); das Rezidivrisiko wurde um 60% reduziert (HR 0,40; 95% KI: 0,29; 0,55). Das Ergebnis des primären Endpunkts war klinisch und statistisch signifikant.
• +Darüber hinaus zeigen FL-Patienten im R2-Arm eine höhere Gesamtansprechrate (ORR) (ORR 80,3%; 95% CI: 72,9; 86,4) im Vergleich zur Rituximab-Monotherapie (ORR 55,4; 95% CI: 47,0; 63,6). Die mediane Ansprechzeit betrug 36,6 Monate im R2-Arm und 15,5 Monate im Kontrollarm. Die Mortalität, gemessen als Gesamtüberlebensrate (OS) nach 2 Jahren, wurde im R2-Arm um 55% (HR 0,45; 95% CI:0,22; 0,92) reduziert, das heisst nach 2 Jahren lebten 94,8% der Patienten im R2 Arm verglichen mit 85,8% bei Patienten unter Rituximab-Monotherapie.
• +NHL-008
• +Die Studie NHL-008 ist eine offene und randomisierte Phase 3 Studie in Patienten (N = 232) mit rezidiviertem oder refraktärem FL (Grad 1-3B), MZL oder MCL. Im Unterschied zu Studie NHL-007 schloss Studie NHL-008 Patienten ein, die gegenüber Rituximab refraktär waren das heisst entweder nicht auf die Behandlung ansprachen, oder innerhalb von 6 Monaten nach der Rituximab-Behandlung ein Rezidiv zeigten, oder die sowohl gegenüber Rituximab als auch gegenüber der Chemotherapie refraktär waren.
• +Nach einer initialen gemeinsamen Behandlungsphase mit Rituximab + Lenalidomid (R2) über 12 Zyklen wurden die Patienten für die anschliessende Erhaltungstherapie randomisiert, um entweder die Kombinationstherapie R2 (oder nach Zyklus 18 optional Lenalidomid-Monotherapie) oder Rituximab-Monotherapie zu erhalten.
• +Während der Induktionsbehandlung wurde Lenalidomid in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen-Zyklen gegeben und zwar für bis zu 12 Zyklen oder bis eine nicht akzeptable Toxizität auftrat oder die Einwilligung zur Teilnahme an der Studie zurückgezogen wurde. Die Dosis Rituximab betrug 375 mg/m2 pro Woche in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes zweiten 28-tägigen Zyklus (Zyklen 3, 5, 7, 9 und 11) für bis zu 12 Behandlungszyklen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Induktionsphase der Studie war die Gesamtansprechrate (ORR) unter Verwendung der modifizierten Response-Kriterien der International Working Group (IWGRC) von 1999. Die vorliegenden Ergebnisse basieren auf der Interimsanalyse aus der initialen R2-Behandlungsphase.
• +Nach der Induktionsphase von 12 Zyklen betrug der ORR aller Studienteilnehmer mit FL (n=148) 70,3%; Rituximab-refraktäre-Patienten (N = 60) hatten einen ORR von 58,3%, während Rituximab-nicht-refraktäre Patienten (N = 88) einen ORR von 79,3% hatten.
• -Interne Versionsnummer: 4.1
• +Interne Versionsnummer: 5.0