• -Lenalidomid-Teva 2.5 mg: 2,5 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.
• +Lenalidomid-Teva 2,5 mg: 2,5 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.
• -Lenalidomid-Teva 7.5 mg: 7,5 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.
• +Lenalidomid-Teva 7,5 mg: 7,5 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.
• -Lenalidomid-Teva 2.5 mg: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172) und Indigocarmin (E132).
• +Lenalidomid-Teva 2,5 mg: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172) und Indigocarmin (E132).
• -Lenalidomid-Teva 7.5 mg: Gelatine, Titandioxid (E171) und Eisenoxid gelb (E172).
• +Lenalidomid-Teva 7,5 mg: Gelatine, Titandioxid (E171) und Eisenoxid gelb (E172).
• -Lenalidomid-Teva 2.5 mg und 5 mg enthalten maximal 0,012 mg Natrium.
• -Lenalidomid-Teva 7.5 mg enthalten maximal 0,018 mg Natrium.
• +Lenalidomid-Teva 2,5 mg und 5 mg enthalten maximal 0,012 mg Natrium.
• +Lenalidomid-Teva 7,5 mg enthalten maximal 0,018 mg Natrium.
• +Lenalidomid-Teva ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie infolge von myelodysplastischem Syndrom mit niedrigem oder intermediärem Risiko 1 in Verbindung mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien.
• +Lenalidomid-Teva ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach vorangegangener Therapie, welche Bortezomib und Chemotherapie/Rituximab umfasste.
• +
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich kontinuierlich (an den Tagen 1-28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen) und wird bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt. Nach drei 28-Tage-Zyklen kontinuierlicher Erhaltungstherapie mit Revlimid kann die Dosis bei Verträglichkeit auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden.
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich kontinuierlich (an den Tagen 1-28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen) und wird bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt. Nach drei 28-Tage-Zyklen kontinuierlicher Erhaltungstherapie mit Lenalidomid-Teva kann die Dosis bei Verträglichkeit auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden.
• +Myelodysplastisches Syndrom
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Lässt sich 16 Wochen nach Beginn der Lenalidomid-Teva-Therapie nicht zumindest ein geringfügiges Ansprechen d.h. mindestens eine 50%ige Verbesserung nachweisen, wird ein Absetzen der Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit empfohlen.
• +Rezidiviertes oder refraktäres Mantelzell-Lymphom
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt täglich 25 mg Lenalidomid-Teva oral an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Die Behandlung sollte bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden.
• +
• -Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie
• -Für die Indikation MM nach mindestens einer Vortherapie bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25 × 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0.5 × 109/l sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden.
• +Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie, myelodysplastisches Syndrom und Mantelzell-Lymphom
• +Für die Indikationen MM nach mindestens einer Vortherapie oder MDS, bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25 × 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5 × 109/l sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden.
• +Für die Indikation MCL, bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <50 × 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5 × 109/l oder mit Abfall auf <1 × 109/l während mindestens 7 Tagen oder mit Abfall auf <1 × 109/l mit einer damit verbundenen Temperatur von ≥38,5 °C, sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden.
• +Bei MDS ist die erste Dosisreduktion 5 mg täglich, bei erneutem Auftreten wird eine zweite Dosisreduktion von 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 2 Tage empfohlen. Eine dritte Dosisreduktion auf 5 mg zweimal wöchentlich wird empfohlen beim Wiederauftreten der Toxizität.
• +Bei MCL-Patienten, welche über mehr als 3 Monate unter einer tieferen Dosis von Lenalidomid-Teva kein Ansprechen gezeigt haben, ist der Wechsel auf eine andere Therapie in Erwägung zu ziehen.
• +
• -Für die Behandlung von MM-Patienten mit Anfangsdosis 25 mg und für MM-Patienten mit Anfangsdosis 10 mg werden zu Beginn und im Verlauf der Therapie bei mässiggradiger (30 ≤ ClCr <50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) oder Niereninsuffizienz im Endstadium folgende Dosisanpassungen empfohlen:
• +Für die Behandlung von MM-Patienten mit Anfangsdosis 25 mg und für MM-Patienten bzw. MDS-Patienten mit Anfangsdosis 10 mg werden zu Beginn und im Verlauf der Therapie bei mässiggradiger (30 ≤ ClCr <50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) oder Niereninsuffizienz im Endstadium folgende Dosisanpassungen empfohlen:
• +Bei der Behandlung von MCL–Patienten wird ein Einfluss der Nierenfunktion auf den Plasmaspiegel der aktiven Substanz Lenalidomid analog zum beobachteten Effekt in MM- und MDS-Patienten erwartet. Eine entsprechende Dosisreduktion sollte in MCL-Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Man beachte, dass bei MCL-Patienten mit Creatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min die Anfangsdosis 10 mg nicht überschritten werden darf.
• +Bei Patienten, die Lenalidomid-Teva wegen MDS mit Deletion 5q-Anomalie einnehmen, sollte in den ersten 8 Wochen der Therapie einmal wöchentlich eine Kontrolle des vollständigen Blutbildes erfolgen und danach einmal monatlich.
• +Bei Patienten, die Lenalidomid-Teva wegen MCL einnehmen, sollte die Beurteilung des vollständigen Blutbildes im ersten Zyklus (28 Tage) einmal wöchentlich, während der Zyklen 2-4 alle 2 Wochen und anschliessend einmal monatlich erfolgen.
• +
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder anderen Chemotherapien (z.B. Melphalan und Prednison) mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko von VTE ist unter Lenalidomid-Monotherapie und bei der Erhaltungstherapie im multiplen Myelom nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) geringer.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder anderen Chemotherapien (z.B. Melphalan und Prednison) mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko von VTE ist bei der Erhaltungstherapie im multiplen Myelom nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) sowie bei MDS-, und MCL-Patienten unter Lenalidomid-Monotherapie geringer.
• -Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine Tumor-Flare-Reaktion (TFR) wird empfohlen. Ein Tumor-Flare kann ein Fortschreiten der Erkrankung (Progress, PD) vortäuschen.
• +Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine Tumor-Flare-Reaktion (TFR) wird empfohlen. Ein Tumor-Flare kann ein Fortschreiten der Erkrankung (Progress, PD) vortäuschen. In der Zulassungsstudie MCL-001 kam es bei etwa 10% der Patienten zu einer TFR; alle Fälle wurden als Schweregrad 1 oder 2 eingestuft und als behandlungsbedingt beurteilt.
• +Die meisten der Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Bei Patienten mit TFR Grad 1 und 2 kann die Behandlung mit Lenalidomid im Ermessen des Arztes ohne Unterbruch oder Modifikation fortgesetzt werden. Zur Behandlung der TFR-Symptome wurden in der klinischen Studie MCL-001 Patienten mit TFR Grad 1 und 2 mit Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika therapiert. Die Entscheidung betreffend therapeutischer Massnahmen sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Lenalidomid auszusetzen, bis sich die TFR auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat. Die Patienten können zur Behandlung der Symptome entsprechend den für TFR Grad 1 und 2 gegebenen Hinweisen therapiert werden.
• +Vorzeitiger Tod bei MCL-Patienten
• +In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalb von 20 Wochen) beobachtet. Patienten mit hoher Tumorlast bei Behandlungsbeginn haben ein erhöhtes Risiko eines vorzeitigen Todes, im Lenalidomid-Arm waren es 20% (16/81) und im Kontrollarm 7% (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die entsprechenden Zahlen bei 40% (32/81) und 21% (6/28).
• -Die Nebenwirkungen, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Myelodysplastisches Syndrom
• +In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie erhielten 69 Patienten einmal täglich 10 mg Lenalidomid und 67 Patienten Placebo.
• +Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), Grad 3-4 Neutropenie, febrile Neutropenie und Grad 3-4 Thrombozytopenie.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Gruppe waren Neutropenie (76,8%; Grad 3-4: 75,4%), Thrombozytopenie (49,3%; Grad 3-4: 40,6%), Diarrhoe (37,7%), Pruritus (27,5%), Übelkeit (20,3%), Fatigue (18,8%), Obstipation (17,4%), Muskelspasmen (17,4%), Fieber (15,9%), Nasopharyngitis (14,5%), Bronchitis (14,5%) und Kopfschmerzen (14,5%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
• +Mantelzell-Lymphom
• +In der MCL-Zulassungsstudie erhielten insgesamt 134 Patienten mindestens eine Dosis Lenalidomid. Infektionen waren die häufigste Art schwerwiegender unerwünschter Ereignisse.
• +Bei den schwerwiegenden Infektionen wurde am häufigsten über Pneumonie berichtet.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Pneumonie (14,2%; Grad 3-4: 9%), Infektionen der oberen Atemwege (12,7%), Neutropenie (48,5%; Grad 3-4: 43,3%), Thrombozytopenie (35,8%, Grad 3-4: 27,6%), Anämie (30,6%; Grad 3-4: 11,2%), Leukopenie (14,9%; Grad 3-4: 6,7%), Verminderter Appetit (14,2%), Hypokaliämie (12,7%; Grad 3-4: 2,2%), Gewichtsabnahme (12,7%), Husten (28,4%), Dyspnoe (17,9%; Grad 3-4: 6%), Diarrhoe (31,3%; Grad 3-4: 6%), Übelkeit (29,9%), Obstipation (15,7%), Erbrechen (11,9%), Hautausschlag (22,4%; Grad 3-4: 1,5%), Pruritus (17,2%), Rückenschmerzen (13,4%; Grad 3-4: 1,5%), Muskelspasmen (12,7%), Fatigue (33,6%; Grad 3-4: 6,7%), Fieber (23,1%; Grad 3-4: 2,2%), periphere Ödeme (15,7%) und Asthenie (14,2%; Grad 3-4: 3%).
• +Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischem Syndrom und Mantelzell-Lymphom beobachtet wurden, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Häufig: Sturz, Schüttelfrost, nichtkardiale Brustschmerzen, Prellung, Malaise.
• +Häufig: Sturz, Schüttelfrost, nicht-kardiale Brustschmerzen, Prellung, Malaise.
• +Klinische Erfahrungen beim myelodysplastischen Syndrom
• +In einer multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Studie (MDS-003 in Deutschland und den USA) wurden 120 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien mit Lenalidomid 10 mg behandelt. Die Therapiedauer lag im Median bei 52,5 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) betrug 62,8%. Der Anstieg des Hämoglobinwerts lag im Median bei 5,9 g/dl. Die mediane Ansprechdauer betrug 97 Wochen. Ein deutliches zytogenetisches Ansprechen wurde bei 34,6% der Patienten und ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen bei 38,5% der Patienten beobachtet.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, dreiarmigen Phase-III-Studie (MDS-004 in Europa und Israel) wurden 138 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien randomisiert mit Lenalidomid 10 mg, Lenalidomid 5 mg oder Placebo behandelt. Die Dauer der Doppelblindphase betrug 16-52 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>182 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 56,1%. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten in der 5 mg- und Placebogruppe betrugen 41,3% bzw. 5,9%. Die mediane Ansprechdauer lag in der 10 mg-Gruppe bei 106 Wochen; in der 5 mg- und Placebogruppe liess sie sich hingegen nicht ermitteln. Ein deutliches bzw. ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 24,0% bzw. 17,1% (10 mg); 10,9% bzw. 6,5% (5 mg); und 0% bzw. 0% (Placebo) der Patienten beobachtet.
• +Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 61,0%, mit einem medianen Anstieg des Hämoglobinwerts um 6,3 g/dl. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten und Hämoglobinanstiege in der 5 mg- und Placebogruppe betrugen 50,0% bzw. 7,8% und 5,1 g/dl bzw. 2,3 g/dl.
• +Klinische Erfahrungen beim Mantelzell-Lymphom
• +Bei MCL-001 handelte es sich um eine multizentrische unkontrollierte Phase-2-Studie zur Lenalidomid-Monotherapie mit dem Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom zu beurteilen, bei denen es nach der Behandlung mit Bortezomib oder einem Bortezomib-haltigen Schema zu einem Rezidiv gekommen war resp. die gegen diese Behandlung refraktär waren. Nur Patienten mit nachgewiesener Translokation oder Zyklin-Überexpression sowie Patienten welche für eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen wurden in die Studie eingeschlossen. Lenalidomid wurde an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zum Progress oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder Widerruf der Einwilligung verabreicht.
• +Voraussetzung für die Studienteilnahme war, dass die Patienten bereits mit einem Anthracyclin oder Mitoxantron, Cyclophosphamid, Rituximab und Bortezomib allein oder in Kombination vorbehandelt waren.
• +Eingeschlossen wurden Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) ≥1'500 Zellen/mm3, einer Thrombozytenzahl ≥60'000 Zellen/mm3, SGOT/AST bzw. SGPT/ALT im Serum <3,0× ULN (obere Normgrenze) ausser bei dokumentierten Anhaltspunkten für einen Leberbefall durch das Lymphom, Gesamtbilirubin im Serum <1,5 × ULN ausser bei Gilbert-Syndrom oder dokumentiertem Leberbefall durch das Lymphom sowie eine (nach der Cockcroft-Gault-Formel) rechnerisch ermittelte Kreatinin-Clearance >30 ml/min.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie MCL-001 waren die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR). Ein Überblick über die Ergebnisse zur Wirksamkeit für das ITT (Intent to Treat)-Kollektiv entsprechend der Befundung durch das IRC (Independent Review Committee) findet sich in nachstehender Tabelle. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 2,2 Monate (1,7 bis 13,1 Monate). Das mediane Gesamtüberleben war 19,0 Monate (95% Cl 12,5; 22,9 Monate). Das progressionsfreie Überleben bei der gesamten Studienpopulation lag bei 3,95 Monaten.
• +Auswertung der Ansprechrate (N = 134) N (%) 95% Cl
• +Gesamtansprechrate (IWRC) (CR+CRu+PR) 37 (28) (20,2; 36,0)
• +Komplette Remission (CR+CRu) 10 (7) (3,6; 13,3)
• +CR 2 (1)
• +CRu 8 (6)
• +Partielle Remission (PR) 27 (20)
• +Stabile Erkrankung (SD) 39 (29)
• +
• +Dauer der Remissionen (Monate) Median 95% CI
• +Dauer des Gesamtansprechens (CR + CRu + PR) N = 37 16,6 (7,7; 26,7)
• +
• +In der Studie MCL-002 wurde in der ITT-Population insgesamt ein sichtbarer Anstieg der Todesfälle innerhalb von 20 Wochen im Lenalidomid-Arm 13% (22/170) gegenüber dem Kontrollarm 7% (6/84) beobachtet. Bei Patienten mit hoher Tumorlast lagen die entsprechenden Zahlen bei 20% (16/81) und 7% (2/28).
• +Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass die orale Absorptionsrate von Lenalidomid bei MCL-Patienten mit der bei Patienten mit MM oder MDS beobachteten vergleichbar ist.
• +
• -Interne Versionsnummer: 3.3
• +Interne Versionsnummer: 4.1