• -Durchstechflasche Ogivri 150 mg/440 mg:
• -L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, Sorbitolum (E420) 115,2 mg (Ogivri 150 mg) resp. 337,9 mg (Ogivri 440 mg), Macrogolum 3350, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum.
• +Durchstechflasche Ogivri 150 mg/440 mg
• +L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, sorbitolum (E420) 115,2 mg (Ogivri 150 mg) resp. 337,9 mg (Ogivri 440 mg), macrogolum 3350, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum.
• -Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke):
• -Aqua ad iniectabilia, Alcohol benzylicus (E1519) 231 mg (1,1 % V/V).
• +Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke)
• +Aqua ad iniectabilia, Alcohol benzylicus (E1519) 231 mg (1,1% V/V).
• -Die Überexpression von HER2 muss vor Beginn einer Ogivri-Behandlung im Tumorgewebe des Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.
• +Die Überexpression von HER2 muss vor Beginn einer Ogivri-Behandlung im Tumorgewebe des Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-Genamplifikation mittels Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.
• -a.als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die bereits eine oder mehrere Chemotherapien gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben,
• -b.in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben,
• +a.als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die bereits eine oder mehrere Chemotherapien gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben;
• +b.in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben;
• -Ogivri ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium
• -·im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.
• -·im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
• -·in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.
• +Ogivri ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium.
• +·im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie;
• +·im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel;
• +·in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin;
• -Allgemein
• -Verabreichung in Kombination mit einem Aromatasehemmer
• +Kombinationstherapie mit einem Aromatasehemmer
• +Monotherapie und Kombinationstherapie
• +
• -Fortgeschrittenes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs - 3-wöchentliches Therapieschema
• +Fortgeschrittenes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs-3-wöchentliches Therapieschema
• -Mammakarzinom (im Frühstadium oder metastasiert), metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs
• -Dauer der Anwendung
• -Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit Ogivri behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Daten»).
• -Vergessene Dosen
• -Falls der Patient eine Ogivri-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende Ogivri-Erhaltungsdosen sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• -Falls der Patient eine Ogivri-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte erneut eine Initialdosis Ogivri über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende Ogivri-Erhaltungsdosen (wöchentliches Behandlungsschema: 2 mg/kg; drei-wöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• -Dosisanpassung
• -Falls der Patient eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) entwickelt, sollte die Geschwindigkeit der Infusion von Trastuzumab verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Trastuzumab vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Ogivri fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.
• -Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden.
• -Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Trastuzumab ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• +Therapiedauer
• +Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit Ogivri behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»).
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
• +Falls der Patient eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) entwickelt, sollte die Geschwindigkeit der Infusion von Ogivri IV verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Trastuzumab vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Trastuzumab fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.
• +Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder unter 50% absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Trastuzumab ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +
• -In klinischen Studien erhielten ≥65 Jahren Patienten keine reduzierten Dosen von Trastuzumab.
• +In klinischen Studien erhielten Patienten ≥65 Jahren keine reduzierten Dosen von Trastuzumab.
• -Die Anwendung und Sicherheit von Trastuzumab bei Kindern und Jugendlichen<18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• +Die Anwendung und Sicherheit von Trastuzumab bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Falls der Patient eine Ogivri-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende Ogivri-Erhaltungsdosen sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• +Falls der Patient eine Ogivri-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte erneut eine Initialdosis Ogivri über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende Ogivri-Erhaltungsdosen (wöchentliches Behandlungsschema: 2 mg/kg; drei-wöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• +
• -Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Ogivri zu.
• -Die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel für Ogivri 440 mg (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke) enthält 220 mg Benzylalkohol/20 ml als Konservierungsmittel. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Benzylalkohol, wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich Atemproblemen (sogenanntes «Gasping-Syndrom») bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Falls Ogivri Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol verabreicht werden soll, ist das Pulver zur Herstellung eines Infusionskonzentrats ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur eine Dosis Ogivri zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.
• -Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der 150 mg Vials zur Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.
• +Das Lösungsmittel für Ogivri 440 mg (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke) enthält 231 mg Benzylalkohol/20 ml als Konservierungsmittel. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Benzylalkohol, wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich Atemproblemen (sogenanntes «Gasping-Syndrom») bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Das Präparat darf bei Neugeborenen und Kleinkindern nicht angewendet werden. Falls Ogivri Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol verabreicht werden soll, ist das Ogivri-Pulver ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur eine Dosis Ogivri zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.
• +Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der Ogivri 150 mg Vials zur Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.
• -Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Ogivri vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Ogivri dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken.
• +Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Ogivri vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Ogivri dringend erwogen werden, ausser wird der Nutzen im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen
• +es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken.
• -Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In vivo Daten
• +
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Ogivri und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ogivri sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fetus.
• -Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Ogivri behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Ogivri oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Ogivri schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -Ob Trastuzumab bei Verabreichung an schwangere Frauen die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.
• -
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Ogivri und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Das Arzneimittel hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Föten bzw. das Neugeborene.
• +Ogivri sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich d.h. der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fetus.
• +Nach der Markteinführung des Arzneimittels sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Ogivri behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Ogivri oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Ogivri schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit Ogivri nicht gestillt werden.
• +In einer Studie, in der Cynomolgus-Affen von Tag 120 bis 150 der Trächtigkeit Dosen erhielten, die dem 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab i.v. entsprachen, zeigte sich, dass Trastuzumab postpartal in die Milch abgegeben wird. Die Trastuzumab-Exposition in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum gesäugter Jungaffen war nicht mit unerwünschten Auswirkungen auf deren Wachstum oder Entwicklung zwischen der Geburt und dem Lebensalter von 1 Monat verbunden. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit Ogivri nicht gestillt werden.
• -Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• +Ob Trastuzumab bei Verabreichung an schwangere Frauen die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.
• +Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat; aus seiner pharmakologischen Aktivität und den bisher gemeldeten unerwünschten Ereignissen ergibt sich dafür jedoch kein Anhaltspunkt.
• -Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.
• +Ogivri hat geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Ogivri können Schwindel und Schläfrigkeit auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollten angewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeuges zu setzen sowie keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.
• -Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Erysipel, Zellulitis, Harnwegsinfektion, Sepsis, Neutropenische Sepsis.
• +Häufig: Zystitis, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Neutropenische Sepsis.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufigkeit nicht bekannt: Fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufigkeit nicht bekannt: fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.
• -Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), *febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).
• -Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, Anaphylaktischer Schock.
• +Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie, Tumorlysesyndrom.
• -Häufig: Depression, Angst, Denkstörungen.
• +Häufig: Depression, Angst.
• -Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit, Ataxie.
• -Selten: Parese.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.
• +Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere
• +Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.
• -Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), Verstärkter Tränenfluss (21%).
• -Häufig: Trockenes Auge.
• +Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), verstärkter Tränenfluss (21%).
• +Häufig: trockenes Auge.
• -Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), $Herzflattern, $unregelmässiger Herzschlag, $Herzklopfen.
• -Häufig: $Supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie.
• +Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), $Herzflattern, $unregelmässiger Herzschlag.
• +Häufig: $supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, $Herzklopfen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kardiogener Schock, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• -Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%), $Keuchen.
• +Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%).
• -Gelegentlich: Pneumonitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.
• +Gelegentlich: Pneumonitis, $Keuchen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.
• -Häufig: Trockener Mund, Hämorrhoiden.
• +Häufig: trockener Mund, Hämorrhoiden.
• -Affektionen der Leber und Galleblase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufigkeit nicht bekannt: Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Renale Störung.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.
• +Häufig: renale Störung.
• +Häufigkeit nicht bekannt: membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).
• +Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +
• -In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper).. Bei 2 von 30 Trastuzumab-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
• +In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Trastuzumab-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• -Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität reicht beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.
• +Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Ogivri sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Ogivri geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.
• +Ogivri sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Ogivri geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.
• -Die Amplifikation des HER2-Gens ist mittels in situ Hybridisierung z.B. FISH oder SISH fixierter Tumorblöcke nachzuweisen.
• +Die Amplifikation des HER2-Gens ist mittels in-situ Hybridisierung z.B. FISH oder SISH fixierter Tumorblöcke nachzuweisen.
• -Kombinationstherapie mit Trastuzumab und Paclitaxel oder Docetaxel:
• +Kombinationstherapie mit Trastuzumab und Paclitaxel oder Docetaxel
• -Mediane Ansprechzeit (Monate) (95% Konfidenzintervall) 8,3 (7,3−8,8) 4,6 (3,7−7,4) 11,7 (9.3−15,0) 5,7 (4,6−7,6) 9,1 (5,6−10,3)
• +Mediane Ansprechzeit (Monate) (95% Konfidenzintervall) 8,3 (7,3−8,8) 4,6 (3,7−7,4) 11,7 (9,3−15,0) 5,7 (4,6−7,6) 9,1 (5,6−10,3)
• -1 IHC3+ Patienten-Subgruppe
• -2 «Full Analysis»-Population (intent-to-treat)
• -Kombinationsbehandlung mit Trastuzumab und Anastrozol:
• +1 IHC3+ Patienten-Subgruppe.
• +2 «Full Analysis»-Population (intent-to-treat).
• +Kombinationsbehandlung mit Trastuzumab und Anastrozol
• -Die Resultate zur Wirksamkeit in der Studie BO16348 (HERA) sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
• +Die Resultate zur Wirksamkeit in der Studie BO16348 (HERA) sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
• -* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen
• -** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum Trastuzumab-Arm wechselten)
• -*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist, dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung randomisiert wurde
• -In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Trastuzumab versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44. 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms.
• +* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen.
• +** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum Trastuzumab-Arm wechselten).
• +*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist, dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung randomisiert wurde.
• +In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit, die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Trastuzumab versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44. 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms.
• -Zusammenfassung der Wirksamkeitsresultate der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung des krankheitsfreien Überlebens*:
• +Zusammenfassung der Wirksamkeitsresultate der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung des krankheitsfreien Überlebens*
• -* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm
• +* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm.
• -In der BCIRG 006 Studie wurde Trastuzumab entweder in Kombination mit Docetaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie (AC-DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH) verabreicht.Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:
• +In der BCIRG 006 Studie wurde Trastuzumab entweder in Kombination mit Docetaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie (AC-DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH) verabreicht.
• +Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:
• -·intravenös - 75 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 6 Zyklen (Tag 2 des Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus), gefolgt von Carboplatin - bei einer Ziel-AUC von 6 mg/ml/min in Form einer i.v. Infusion über 30-60 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.
• +·intravenös - 75 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 6 Zyklen (Tag 2 des Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus),
• +gefolgt von Carboplatin - bei einer Ziel-AUC von 6 mg/ml/min in Form einer i.v. Infusion über 30-60 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.
• -Die Wirksamkeitsresultate der Studie BCIRG 006 sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:
• +Die Wirksamkeitsresultate der Studie BCIRG 006 sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.
• -AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
• +AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall.
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 195 (18,2%) 145 (13,5%) 0.0003 0,67 (0,54-0,83)
• +·Anzahl Patienten mit Ereignis 195 (18,2%) 145 (13,5%) 0,0003 0,67 (0,54-0,83)
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 144 (13,4%) 103 (9,6%) 0.0008 0,65 (0,50-0,84)
• +·Anzahl Patienten mit Ereignis 144 (13,4%) 103 (9,6%) 0,0008 0,65 (0,50-0,84)
• -AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
• +AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall.
• -Pathologische Komplettremission insgesamt (95% KI) 40% (31,0, 49,6) 20.7% (13,7, 29,2) p=0,0014
• +Pathologische Komplettremission insgesamt (95% KI) 40% (31,0, 49,6) 20,7% (13,7, 29,2) p=0,0014
• -In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Trastuzumab ein Unterschied von 0.3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen (Erst- und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Trastuzumab). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.
• +In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Trastuzumab ein Unterschied von 0,3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen (Erst- und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Trastuzumab). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.
• -Metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs:
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Krebserkrankung.
• +Metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Krebserkrankung.
• -Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Studie BO18255):
• +Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Studie BO18255)
• -FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin
• -H+FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Trastuzumab
• -a Odds-Ratio
• +FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin.
• +H+FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Trastuzumab.
• +a Odds-Ratio.
• -Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Trastuzumab erhalten hatten, herangezogen wurden. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
• +Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Trastuzumab erhalten hatten, herangezogen wurden.
• +Absorption
• +Nicht zutreffend.
• +Distribution
• +Metabolismus
• +Nicht zutreffend.
• +Elimination
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
• -Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.
• -Es wurde kein Einfluss von Faktoren wie Alter der Patienten und Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.
• +Es wurde kein Einfluss von Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.
• +Ältere Patienten
• +Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Das Alter der Patienten hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab.
• +Sicherheitspharmakologie/Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Trastuzumab zu untersuchen.
• -In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Trastuzumab auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit Trastuzumab zeitigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.
• +In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Trastuzumab auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit Trastuzumab zeigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Trastuzumab zu untersuchen.
• +Reproduktionstoxizität
• +Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• -Ogivri darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Ogivri nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Ogivri 150 mg zur Einfachdosierung
• +Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats
• +Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 10 Tagen physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte das rekonstituierte Konzentrat sofort in der Infusionslösung weiterverdünnt werden. Falls nicht, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der fertigen Lösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• +Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.
• +Haltbarkeit der fertig zubereiteten Ogivri 150 mg-Infusionslösung
• +Die fertig zubereitete Ogivri-Infusionslösung (verdünnt mit 0,9%iger Natriumchloridlösung in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polypropylen Beuteln) ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 30 Tage und bei Raumtemperatur (≤30 °C) 24 Stunden physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Ogivri-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen deren Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der Infusionslösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• +Ogivri 440 mg zur Mehrfachdosierung
• +Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats
• +Das Ogivri-Konzentrat, das mit dem der 440-mg-Ogivri-Durchstechflasche beiliegenden bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei 2 °C bis 8 °C 28 Tage lang stabil. Es enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge des rekonstituierten Konzentrats sollte nach 28 Tagen verworfen werden.
• +Für eine Verabreichung von Ogivri an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Abschnitt Ogivri zur Mehrfachdosierung (Benzylakohol)») sollte Ogivri mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis Ogivri entnommen werden sollte. Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.
• +Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.
• +Haltbarkeit der fertig zubereiteten Ogivri 440 mg-Infusionslösung
• +Die fertig zubereitete Ogivri-Infusionslösung (verdünnt in Polyvinylchlorid- oder Polyethylen-Beuteln mit 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden und danach während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C physikalisch und chemisch stabil.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Ogivri-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer soll 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.
• +Hinweise zur Entsorgung
• +Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern.
• +Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Zubereitung zur Anwendung:
• +Zubereitung zur Anwendung
• -Anleitung zur Rekonstitution:
• -1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke auf das in der Durchstechflasche befindliche Ogivri Pulver injizieren.
• +Anleitung zur Rekonstitution
• +1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke auf das in der Durchstechflasche befindliche Ogivri Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
• -Zubereitung zur Anwendung:
• +Zubereitung zur Anwendung
• -Anleitung zur Rekonstitution:
• -1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml des bakteriostatischen Wassers auf das in der Durchstechflasche befindliche Ogivri Pulver injizieren.
• +Anleitung zur Rekonstitution
• +1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml des bakteriostatischen Wassers auf das in der Durchstechflasche befindliche Ogivri Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
• -Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glucoselösung (5%) verwenden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen. Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.
• +Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) mittels einer sterilen Nadel und Spritze entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glucoselösung (5%) verwenden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen.
• +Bei der Zubereitung des Konzentrats sowie der fertigen zubereiteten Infusionslösung ist jeweils darauf zu achten, die Sterilität der Lösungen sicherzustellen.
• +Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.
• -Haltbarkeit von Rekonstitutionslösung und Infusionslösung
• -Allfällige Restmengen von Rekonstitutionslösungen und Infusionslösungen, die nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt wurden, sind zu verwerfen.
• -Ogivri 150 mg zur Einfachdosierung
• -Nach aseptischer Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die Lösung physikalisch und chemisch 48 Stunden bei 2-8 °C stabil (nicht einfrieren). Aus mikrobiologischen Gründen ist die rekonstituierte Lösung mit Ogivri sofort zu verwenden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
• -Ogivri 440 mg zur Mehrfachdosierung
• -Eine Durchstechflasche mit Ogivri, das mit dem mitgelieferten bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C 28 Tage haltbar. Die rekonstituierte Lösung enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge einer rekonstituierten Lösung sollte nach 28 Tagen verworfen werden.
• -Für eine Verabreichung von Ogivri an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Ogivri zur Mehrfachdosierung (Benzylakohol)»] sollte Ogivri mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis Ogivri entnommen werden sollte. Die rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.
• -Rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.
• -Ogivri-Infusionslösung
• -Ogivri 150 mg Infusionslösung:
• -Bei einer Zubereitung unter aseptischen Bedingungen ist die Ogivri 150 mg Infusionslösung in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polypropylen-Beuteln mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C. Da die Ogivri 150 mg-Infusionslösung nicht konserviert ist, ist sie aus mikrobiologischen Gründen umgehend zu verwenden.
• -Ogivri 440 mg Infusionslösung:
• -Ogivri 440 mg Infusionslösung ist in Polyvinylchlorid- oder Polyethylen-Beuteln mit 0.9%iger Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch stabil bei 2°C-8°C während 24 Stunden. Die Ogivri 440 mg-Infusionslösung ist aus mikrobiologischen Gründen umgehend zu verwenden. Bei der Zubereitung unter aseptischen Bedingungen kann sie während 24 Studen bei 2 °C -8 °C aufbewahrt werden.
• -Hinweise zur Entsorgung
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -150 mg Einzeldosierung:
• -1 Durchstechflasche mit Ogivri 150 mg (Trastuzumab) [A]
• -440 mg Mehrfachdosierung:
• -Packung zu 1 Durchstechflasche mit Ogivri 440 mg (Trastuzumab) und 1 Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel [A]
• +150 mg Einzeldosierung
• +1 Durchstechflasche mit Ogivri 150 mg (Trastuzumab) [A].
• +440 mg Mehrfachdosierung
• +Packung zu 1 Durchstechflasche mit Ogivri 440 mg (Trastuzumab) und 1 Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel [A].
• -April 2020.
• -
• +März 2021.
• +Version 103 D
• +